Fisiologi Jurnal 1 PDF

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.
net/publication/8518428
Wawasan Baru ke dalam Erythropoiesis: Peran Folat, Vitamin B12, danBesi

injauan Gizi Tahunan · Februari 2004
Artikel dalam T
DOI: 10,1146 / annurev.nutr.24.012003.132306 · Sumber: PubMed
CITATIONS
Dibaca 212
12.722
2penulis,termasuk:
Beberapa penulis publikasi ini juga bekerja pada proyek-proyek terkait:
Prem Ponka McGill University
311 pUBLIKASI 12.771 CITATIONS
MELIHAT PROFIL
Sejarah (1985-2005) - Kontrol translasi mRNA / regulasi metabolisme besi Lihat proyek
DMT1 STUDIES Lihat proyek
Semua konten setelah halaman ini diunggah oleh Prem Ponka pada 29 Mei 2014.
Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.
24 Des 2003 16:10 AR AR216-NU24-06.tex AR216-NU24-06.sgm LaTeX2e (2002/01/18) P1: GJB
AR ULASAN DI ADVANCE10.1146 / annurev.nutr.24.012003.132306
E V I E
R W S
(Beberapa koreksi dapat terjadi sebelum publikasi akhir online dan dalam bentuk cetak)
I N
N
A D V A

E Annu. Pdt. Nutr. 2004. 24: 105-31 C
doi: 10,1146 / annurev.nutr.24.012003.132306 Pertama dipublikasikan secara online sebagai Ulasan di muka pada 10 Maret 2004
NEW sayaNSIGHTS KE ERYTHROPOIESIS: Peran folat,

vitamin B12,dan Besi∗1
Mark J. Koury Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran dan Veteran Universitas Vanderbilt, Tennessee Valley
epartemen Fisiologi
Healthcare System, Nashville, Tennessee 37232; email: mark.koury@vanderbilt.edu Prem Ponka D
dan Kedokteran, Institut Lady Davis untuk Penelitian Medis Rumah Sakit Umum Yahudi, Universitas McGill, Montreal, Quebec,
H3T 1E2, Kanada; email: prem.ponka@mcgill.ca
Kata Kunci apoptosis, heme, eritrosit, anemia defisiensi besi,megaloblastik
anemia
■ Abstrak Erythropoiesis adalah proses di mana eritrosit baru diproduksi. Eritrosit baru ini menggantikan eritrosit tertua
(biasanya sekitar satu persen) yang difagositosis dan dihancurkan setiap hari. Folat, vitamin B12,dan zat besi memiliki
peran penting dalam eritropoiesis. Erythroblasts membutuhkan folat dan vitamin B12 untuk
timbangkan prolif- dan timidilat
selama sintesis mereka, diferensiasi. merusak Defisiensi sintesis DNA, folat dan atau menyebabkan vitamin erythroblast
B12 menghambat
apoprotamin
, yang mengakibatkan anemia akibat eritropoiesis yang tidak efektif. Eritroblast membutuhkan sejumlah besar zat besi
untuk sintesis hemoglobin. Sejumlah besar zat besi didaur ulang setiap hari dengan pemecahan hemoglobin dari eritrosit
tua yang hancur. Banyak protein yang teridentifikasi baru-baru ini terlibat dalam penyerapan, penyimpanan, dan ekspor
seluler zat besi non-heme dan dalam penyerapan eritroblast dan pemanfaatan zat besi. Level heme eritroblast mengatur
penyerapan besi dan sintesis globin sedemikian rupa sehingga defisiensi besi menyebabkan anemia dengan tingkat
produksi terbelakang dengan eritrosit yang lebih kecil dan kurang hemoglobin.
* Pemerintah AS memiliki hak untuk mempertahankan lisensi non-eksklusif, bebas-royalti di dalam dan untuk setiap hak cipta
yang meliputi makalah ini. 1SINGKATAN ALA-S2 / eALA-S, spesifik asam 5-aminolevulinic-acid erythroid;
BFU-E,
unit-eritroid pembentuk-meledak; CFU-E, unit pembentuk koloni-eritroid; Dcytb,duodenum sitokrom b; eIF-2, faktor inisiasi
eukariotik 2; EPO, erythropoiethin; FBP, protein pengikat folat; GI, gastrointestinal; HO-1, heme oxygenase 1; HRI, inhibitor
yang diatur oleh heme; IRE, elemen responsif besi; Ireg1 / MTP1, ferroportin 1; IRP, protein pengatur zat besi; LIP,labil kolam
renang besi; Nramp / DMT1, transporter logam divalen 1; NTBI, zat besi terikat nontransferrin; RFC, berkurangnya folat
pembawa; THF, tetrahidrofolat; UTR, wilayah yang tidak diterjemahkan.
105
AR ULASAN DI ADVANCE10.1146 /
annurev.nutr.24.012003.132306
PONKA
106 KOURY ■
ISI
PENDAHULUAN ............................................... ...... 1 06 TAHAP DAN

PERATURAN ERYTHROPOIESIS ...................... 1 07 FOLATE DAN VITAMIN B12
DAN NEGARA-NEGARA DEFISIENSI MEREKA ...... ...... 108 PERAN FOLAT

DAN VITAMIN B12 DI ERYTHROPOIESIS ............... 111 HUBUNGAN
ANTARA
SIMPAN DNA
SUNTESIS DAN APOPTOSIS SEL ERYTHROID ......... .............. 1 12 METABOLISME BESI DAN
BESI-DEFISIENSI NEGARA ................ 114 BESI EKSPOR DARI sEL pada
transferin: diperlukan
prasyaratyangUNTUK ERYTHROPOIESIS ............................... 117 AKUISISI BESI DARI
TRANSFERRIN
DENGAN MENGEMBANGKAN SEL ERYTHROID ........ ........................ 121 PENGENDALIAN
METABOLISME BESI DIERYTHROID
SEL ................. ............................................ 121 KETERSEDIAAN KONTROL BESI
SINTESIS HEMOGLOBIN ............................................. 122 KESIMPULAN: ERYTHROPOIESIS DI
BAWAH NORMAL ,,
KONDISI FOLATDEFICIEN, DAN BESI-DEFICIEN ................ 124
PENDAHULUA
N
Erythropoiesis adalah proses di mana jaringan hematopoietik dari sumsum

tulang menghasilkan sel darah merah (eritrosit). Usia rata-rata eritrosit manusia
normal adalah sekitar 120 hari. Eritrosit terlibat dalam pengangkutan karbon
dioksida dan nitrat oksida, tetapi fungsi utamanya adalah untuk mengirimkan
oksigen dari paru-paru ke jaringan lain dari tubuh. Jumlah oksigen yang dikirim
ke jaringan adalah fungsi dari jumlah eritrosit yang bersirkulasi. Pada orang
dewasa normal, sekitar 200 miliar eritrosit tertua (sekitar 1% dari jumlah total)
diganti setiap hari dengan jumlah yang sama dari eritrosit yang baru terbentuk.
Dalam situasi di mana eritrosit hilang secara abnormal dari sirkulasi oleh
perdarahan atau oleh peningkatan kerusakan (hemolisis), tingkat produksi
eritrosit baru dapat melebihi satu triliun per hari. Dengan demikian,
erythropoiesis adalah proses dinamis yang dapat segera merespon kebutuhan
untuk pengiriman oksigen lebih banyak. Di antara berbagai persyaratan untuk
eritropoiesis aktif kecukupan pasokan tiga nutrisi-folat, amin cobal- (vitamin
B12),dan besi. Kekurangan masing-masing dari ketiga nutrisi ini dapat
menyebabkan penurunan
produksi eritrosit dan selanjutnya menurunkan jumlah
eritrosit yang bersirkulasi (anemia). Kemajuan dalam penelitian erythropoiesis
telah membantu menjelaskan peran nutrisi ini dalam produksi eritrosit dan
bagaimana masing-masing defisiensi menyebabkan anemia. Baru-baru ini
melaporkan temuan terkait dengan pengembangan anemia gizi yang
berhubungan yang akan ditinjau di sini meliputi:(a)penyerapan dan efek
intraseluler folat, vitamin B12,dan besi; (b) pengenalan
kematian terprogram
(apoptosis) sel-sel progenitor eritroidfolat atau vitaminpada defisiensiB12; dan (c)
mekanisme seluler pada eritrob yang kekurangan zat besi yang

menghindari
apoptosis, tetapi meskipun demikian menurunkan produksi eritrosit.
annurev.nutr.24.012003.132306
NUTRISI DAN ERYTHROPOIESIS 107
Gambar 1 Tahapan diferensiasi eritroid. Tahap spesifik dari diferensiasi eritroid

yang dimulai dengan unit-erythroid (BFU-E) yang meledak dan berakhir dengan
eritrosit matang (RBC) ditunjukkan. Pembelahan sel multipel terjadi antara tahap
sebelum tahap erythroblast polychromatophilic (polyEB) setelah mana sel tidak
membelah. Periode proliferasi sel yang tinggi, ketergantungan eritropoietin (EPO),
dan sintesis hemoglobin dibatasi. Singkatan lainnya: CFU-E, unit-erythroid
pembentuk koloni; ProEB, proerythroblast; BasoEB, eritroblast basofilik; OrthoEB,
eritroblast ortokromatik; dan Retic, reticulocyte.
TAHAPAN DAN PERATURAN eritropoiesis
Semua jenis sel darah memiliki rentang hidup yang terbatas dan harus
terus-menerus digantikan oleh sel-sel baru terbentuk di jaringan hematopoietik.
Erythropoiesis adalah proses proliferasi dan diferensiasi terus menerus yang
dimulai dengan sel induk hematopoietik dan berakhir dengan eritrosit (56, 60)
(Gambar 1). Sel induk hematopoietik jarang terjadi, kurang dari satu dalam
sepuluh ribu sel berinti dari sumsum tulang, dan mereka dapat memperbaharui
diri atau berdiferensiasi menjadi semua sel dalam darah dan sistem kekebalan
tubuh. Komitmen mereka terhadap diferensiasi dan komitmen selanjutnya dari
keturunan mereka terhadap garis keturunan eritroid tampaknya merupakan
peristiwa stokastik, tetapi mungkin terkait dengan prevalensi dan hubungan
faktor transkripsi DNA spesifik (18). Tahap awal diferensiasi sel progenitor
yang terikat pada garis keturunan eritroid adalah unit-eritroid
pembentuk-meledak (BFU-E; Gambar 1). Human BFU-Es didefinisikan oleh
kemampuan mereka untuk membentuk 'semburan' besar koloni eritroblast atau
satu koloni eritroblast yang sangat besar, setelah dua hingga tiga minggu dalam
kultur jaringan semipadat. Semburan eritroid dapat mengandung lebih dari
seribu eritroblast dan, dengan demikian, satu BFU-E dan keturunannya dapat
memiliki sepuluh atau lebih putaran pembelahan sel sebelum mencapai tahap
diferensiasi postmitotic terminal. Tahap selanjutnya yang didefinisikan adalah
unit-erythroid pembentuk koloni (CFU-E; Gambar 1). Human CFU-Es
membutuhkan satu minggu untuk membentuk koloni tunggal hingga 64
eritroblast dalam kultur jaringan. Dengan demikian, CFU-E dan keturunannya
memiliki enam atau lebih sedikit putaran pembelahan sel. Tahap erythropoietic
setelah CFU-E ditentukan oleh penampilan mikroskopis cahaya mereka dalam
preparat bernoda. Proliferasi sel tidak ditunjukkan pada Gambar 1, tetapi
persentase sel dalam siklus sel aktif paling besar pada CFU-E dan tahap
proerythroblast, dan pembelahan sel berhenti pada tahap polikromatofilik.
Erythropoietin (EPO) adalah regulator utama erythropoiesis (56, 63). EPO adalah hormon
glikoprotein yang diproduksi oleh subset sel peritubular, interstitial di korteks
ginjal (61, 64). Beberapa dari sel-sel ini menghasilkan EPO di bawah normal
AR TINJAUAN DALAM ADVANCE10.1146 / annurev.
nutrition.24.012003.132306
PONKA
108 KOURY ■
Keadaan. Menanggapi penurunan pengiriman oksigen seperti yang terjadi

dengan anemia, jumlah sel-sel interstitial yang menghasilkan EPO meningkat
secara eksponensial (62). Di sumsum tulang, EPO bertindak atas progenitor
eritroid pada tahap-tahap dari CFU-E hingga yang paling awal dari eritroblast
basofilik. Periode ketergantungan EPO ini mendahului dan tidak tumpang tindih
dengan periode sintesis hemoglobin (Gambar 1). Seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 1, sel-sel progenitor dalam tahap-tahap ini bergantung pada EPO untuk
mencegah apoptosis (55, 119), tetapi mereka menunjukkan tingkat
ketergantungan yang sangat bervariasi (54). Untuk bertahan selama periode
ketergantungan ini, sebagian besar sel progenitor eritroid membutuhkan
konsentrasi EPO yang lebih besar daripada konsentrasi yang biasanya ditemukan
dalam darah. Dengan demikian, tingkat produksi harian normal dari 200 miliar
eritrosit membutuhkan kelangsungan hidup hanya sebagian kecil dari jumlah
maksimal sel progenitor eritroid yang bergantung pada EPO.
Anemia terjadi ketika jumlah eritrosit yang bersirkulasi menurun. Jika anemia disebabkan
oleh kehilangan darah sementara atau hemolisis dan ginjal serta sumsum tulang
normal, sistem eritropoietik mengoreksi anemia. Secara khusus, penurunan
eritrosit pada anemia mengurangi pengiriman oksigen, dan ginjal merespons
dengan meningkatkan produksi EPO. Peningkatan hasil EPO dalam
kelangsungan hidup lebih banyak sel-sel progenitor eritroid dalam tahap
tergantung EPO dan selanjutnya meningkatkan produksi eritrosit. Peningkatan
eritrosit dalam sirkulasi menghasilkan lebih banyak oksigen, menurunkan kadar
EPO yang meningkat, dan pada akhirnya mengembalikan tingkat produksi
eritrosit dan jumlah eritrosit yang bersirkulasi ke level normal, keadaan mapan
sebelum timbulnya anemia. Namun, pada banyak anemia, ginjal tidak normal,
mengakibatkan defisiensi EPO, atau jaringan hematopoietik dari sumsum tulang
tidak normal, yang mengakibatkan ketidakmampuan untuk merespons EPO. Di
antara berbagai penyebab ketidakmampuan untuk menanggapi permintaan
erythropoietic adalah kekurangan folat, vitamin B12,dan zat besi. Mayoritasgizi
anemia terkaitdapat dikaitkan dengan kekurangan salah satu nutrisi ini (48).
Folat dan vitamin B12 yang baik diperlukan untuk sintesis DNA luas yang
menyertai produksi ratusan miliar eritrosit baru setiap hari. Semua sel yang
berproliferasi membutuhkan zat besi, tetapi kebutuhan zat besi sel eritroid pada
eritroblast basofilik akhir melalui tahap retikulosit, ketika hemoglobin disintesis
dan terakumulasi (Gambar 1), jauh lebih besar daripada semua jenis sel lainnya.
FOLAT DAN VITAMIN B12
DANMEREKA NEGARA
DEFISIENSI
Folat, nutrisi penting yang ditemukan dalam jaringan tanaman dan hewan, terdiri
dari cincin pteridin (2-amino-4-hidroksi-pteridin) yang dilekatkan pada
para-aminobenzoat dengan ekor poliglutamil. Bentuk tetrahidrofolat tereduksi
(THF) bertindak sebagai faktor pendamping dalam berbagai reaksi biokimia
dengan menyumbangkan atau menerima satuan satu karbon (4, 108). Folat hadir
di jaringan tanaman dan hewan, paling umum dalam bentuk 5-metil-THF. Folat
yang berkurang diserap dalam jejunum setelah pembelahan enzimatik ke bentuk
monoglutamat (40, 42). Folat yang diserap
annurev.nutr.24.012003.132306
memasuki darah dan bersirkulasi dalam tubuh sebagai monoglutamat

5-metil-THF. Setelah folat diangkut dari darah ke sel, itu disimpan di sana
melalui aksi folylpolyglutamate synthetase yang mengubah folat menjadi bentuk
polyglutamyl (108). Folat diangkut ke dalam sel dengan beberapa mekanisme,
tetapi mekanisme endositosis yang melibatkan dua spesifik protein yang
mengikat glukosilfosfatidilinositol-berlabuh, sel-permukaan folat protein (FPBs)
dan pengangkut membran dua arah yang disebut pembawa folat tereduksi (RFC)
adalah yang terbaik ditandai (72). Kedua mekanisme transportasi ini telah
diperiksa dalam sel erythropoietic. Studi in vitro dengan antibodi terhadap FBP
menunjukkan bahwa FBP diekspresikan pada sel hematopoietik tahap awal,
tetapi mereka tidak mengangkut sejumlah besar fo-akhir (98). Penelitian in vitro
yang serupa menunjukkan beberapa perubahan morfologis pada keturunan
BFU-E dan CFU-E ketika antibodi terhadap FBP ditambahkan ke media kultur,
tetapi secara mengejutkan pertumbuhan progenitor eritroid ini ditingkatkan oleh
antibodi (5, 6). Tikus yang diberikan nol untuk salah satu FBP oleh rekombinasi
homolog memiliki kematian embrionik karena defek saraf, tetapi tidak ada defek
hematopoietik yang telah dijelaskan (83). Tikus yang diberikan nol untuk RFC
juga memiliki kematian embrionik, tetapi cacat tersebut tampaknya melibatkan
sistem hematopoietik (123). Tikus prenatal dapat diselamatkan dengan memuat
ibu-ibu dengan asam folat dosis tinggi, tetapi anak-anaknya mati karena
kegagalan hematopoietik beberapa minggu setelah kelahiran (123),
menunjukkan bahwa RFC diperlukan untuk transportasi folat dalam sel eritroid.
Kekurangan folat klinis di negara-negara maju telah dikaitkan dengan mereka yang memiliki
gizi buruk, seperti orang tua atau mereka yang kecanduan alkohol. Untuk
mengurangi insiden cacat tabung saraf yang berkembang selama trimester
pertama kehamilan, produk biji-bijian di Amerika Serikat telah diperkaya
dengan asam folat selama tujuh tahun terakhir. Mempertimbangkan konsentrasi
folat serum kurang dari 3 ng / ml sebagai defisiensi folat, satu studi menemukan
pengurangan individu yang kekurangan folat di antara populasi setengah baya /
lebih tua dari 22% sebelum fortifikasi menjadi 1,7% setelah fortifikasi (52).
Meskipun penurunan dramatis dalam insiden defisiensi folat pada populasi
umum, yang lain tetap pada peningkatan risiko untuk mengembangkan
defisiensi karena kondisi medis tertentu. Di antara individu dengan risiko yang
meningkat adalah mereka dengan malabsorpsi usus; malnutrisi umum; tingkat
pergantian eritrosit yang tinggi seperti pada anemia hemolitik kronis; obat
antikonvulsan yang mengganggu penyerapan atau pemanfaatan folat seperti
fenitoin; dan obat-obatan antibiotik dengan aksi antifolat seperti trimethoprim /
sulfamethoxazole.
Vitamin B12 (cobalamin), nutrisi penting yang terdiri dari tetrapyrrole (cor- cincinyang

mengandung kobaltrin) yang terpasang 5,6-dimethylbenzimidazolyl ribonu-
cleotide, diproduksi di mikroorganisme dan ditemukan dalam jaringan hewan.
Vitamin B12 a dalah koenzim dalam dua reaksi biokimia pada manusia. Salah
satu reaksi ini adalah

transfer gugus metil dari 5-metil-THF ke homocysteine
melalui methylcobalamin, sehingga regenerasi metionin (4, 108) (Gambar 2).
Reaksi ini merupakan hubungan antara folat dan vitamin B12 koenzim danap-
piruntuk memperhitungkan kebutuhan kedua vitamin di eritropoiesis normal
(106, 114). Penyerapan vitamin B12 adalah proses yang relatif kompleks (4, 106,
107). Vitamin Bprotein-terikat12 dalam makanan dilepaskan oleh asam lambung
dan mengikat
24 Desember 2003 16:10 AR AR216-NU24-06.tex AR216-NU24-06.sgm LaTeX2e (2002/01/18) P1: GJB
AR ULASAN DALAM ADVANCE10.1146 /
annurev.nutr.24.012003.132306
PONKA
110 KOURY ■
Gambar 2 jalur sintesis DNA yang membutuhkanfolat atau vitamin B12 koenzim.
Singkatan: THF, tetrahydrofolate; 5,10-CH2-THF, methylenetetrahydrofolate; 10-
CHO-THF, formyltetrahydrofolate; 5-CH3-THF, methyltetrahydrofolate; DBD,
dihy-drofolate; DNA-CH3, DNA yang dimetilasi; DUMP, deoxyuridylate; dTMP,
timidilat; dATP, deoxyadenosine triphosphate; dGTP, deoxyguanosine triphosphate;
dan dTTP, timidin trifosfat.
spesifik vitamin B12glikoprotein -binding disebut haptocorrins yang hadir dalam

sekresi kelenjar ludah dan perut. Di duodenum, yang rins haptocor- dicerna, dan
vitamin B12berikatan dengan faktor intrinsik, glikoprotein lain yang
disekresi
oleh lambung. Vitamin B12kompleks faktor -intrinsic kemudian mengikat

reseptor tertentu di ileum terminal. Reseptor ini terdiri dari cubilin, yang
mengikat vitamin B12kompleks faktor -intrinsic, dan megalin, sebuah dikaitkan
protein transport membran (78). Setelah endositosis di epitel ileum, vitamin B12
dibebaskan dari faktor intrinsik dan mengikat transcobalamin II (apo-
transcobalamin) yang dihasilkan oleh endotelium mikrovaskuler vili ileum (95).
Vitamin B12-transcobalamin II kompleks, disebut holotranscobalamin II,
memasuki darah di mana ia adalah pembawa fungsional vitamin B12 ke sel-sel
tubuh lainnya.Holotranscobalamin II mengikat protein reseptor homodimerisasi
spesifik yang ditampilkan pada permukaan berbagai jenis sel (107). Meskipun
reseptor ini belum diperiksa langsung di jaringan hematopoetic,
NISM-mekanisme yang transportasi di sel lain adalah melalui endositosis
dengan rilis intraseluler berikutnya dari vitamin B12 d
ari kompleks dengan
transcobalamin II. Insidenvitamin

B12 defisiensimeningkat secara signifikan
dengan usia sehingga sampai 15% dari orang

yang lebih tua kekurangan di
negara maju (8, 110). Paling sering usia- ini kekurangan terkait tampaknya
karena gastritis atrofi dan ketidakmampuan dihasilkan untuk memisahkan
vitamin B12 dari protein untuk yang terikat dalam makanan (19). Lainnya
annurev.nutr.24.012003.132306
NUTRISI DAN ERYTHROPOISIS 111
penyebab termasuk gastropati autoimun yang disebut anemia pernisiosa, di

mana faktor intrinsik dan asam lambung tidak diproduksi; malabsorpsi usus
yang melibatkan ileum terminal; operasi sebelumnya yang mengangkat perut
atau ileum; obat yang mengganggu sekresi asam lambung seperti
H2-histaminereseptor blockeratau
inhibitor pompa proton; dan diet vegan yang
ketat.
PERAN FOLAT DAN VITAMIN B12
IN eritropoiesis
Pentingnya folat dan vitamin B12 di eritropoiesis yang didemonstrasikanoleh

anemia megaloblastik, penyakit klinis yang dapat terjadi dengan kekurangan
baik vitamin. Anemia megaloblastik mempengaruhi semua garis keturunan
hematopoietik, tetapi paling menonjol pada garis keturunan eritroid. Anemia
megaloblastik ditandai oleh pansitopenia dengan eritrosit makrositik, granulosit
neutrofilik hipersegmentasi, dan retikulositopenia. Sumsum tulang telah
meningkatkan jumlah eritroblas dan myeloblas besar yang tampak belum matang
(yaitu, megaloblas) yang mengalami peningkatan angka kematian dini seperti
yang ditunjukkan oleh peningkatan bilirubin serum, dehidrogenase laktat,
dehidrogenase laktat, mieloperoksidase, dan oleh peningkatan turnover zat besi.
Peningkatan kematian sel hematopoietik sebelum pematangannya disebut
hematopoiesis yang tidak efektif. Studi pada pasien dengan anemia karena folat
atau vitamin B12 defisiensi telah menunjukkan bahwa sintesis DNA terganggu
dan gejala sisa merupakan elemen kunci dalam meningkatkan kematian sel
hematopoietik yang menjadi ciri khas anemia ini. The riod pe- tingkat proliferasi
tinggi selama eritropoiesis (Gambar 1) membuat eritroid sel progenitor lebih
rentan daripada jenis lain dari sel untuk sintesis DNA terganggu folat atau
vitaminB12. E
rythroblasts dari pasien dengan FO terlambat
atau vitamin B12
anemia defisiensi tidak penggabungan aktif 3 H-timidin ke DNA meskipun total
kandungan DNA antara 2N dan 4N yang mencirikan sel dalam sintesis DNA
(yaitu, di S-fase dari siklus sel) (75, 115, 121). Aliran sitometri sel sumsum
tulang dari pasien dengan folat atau defisiensi vitamin telah meningkatkan
persentase sel dalam fase S dibandingkan dengan kontrol (50). Ketika tingkat
tesis DNA syn diperiksa langsung di limfosit darah mitogen-merangsang pasien
dengan folate- atau vitamin B12-deficiency anemia, mereka menurun (117),
tetapi penelitianserupa
dengan menggunakan sel-sel sumsum tulang tidak
menunjukkan tingkat penurunan (13) Sintesis DNA yang terganggu diharapkan
menghasilkan kerusakan kromosom dan kemungkinan kerusakan nuklir.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa kromosom kerusakan yang
nyata meningkat pada sel-sel sumsum tulang pasien dengan folat atau vita-min
B12 anemia defisiensi(44, 75). Juga, micronuclei eritrosit (badan

Howell-Jolly),penanda kerusakan genetik ketika mereka meningkat pada pasien
splenectomized, paling meningkat pada pasien yang memiliki folat atau
vitaminB12 ( 70). Satu unit karbon diperlukan dalam tiga jalur biokimia yang
terlibat dalam sintesis DNA. Jalur ini ditunjukkan pada Gambar 2. Mereka
adalah (a) dua langkah dalam sintesis purin de novo di mana 10-formyl-THF
menyediakan dua karbon
24 Des 2003 16:10 AR AR216-NU24-06.tex AR216-NU24- 06.sgm LaTeX2e (2002/01/18) P1: GJB
annurev.nutr.24.012003.132306
PONKA

112 KOUR ■
dari struktur cincin purin;(B)reaksi dikatalisis oleh timidilat sintase di mana

5,10-methylene-THF menyediakan kelompok metilen dan mengurangi lents
equiva- untuk metilasi deoxyuridylate untuk membentuk timidilat; dan (c) reaksi
yang dikatalisasi oleh DNA methyltransferase di mana 5-metil-THF
menyediakan gugus metil (secara tidak langsung melalui remetilasi
homocysteine untuk membentuk meto-sembilan dan kemudian
S-adenosylmethionine) untuk metilasi sitosin dalam DNA. Seperti disebutkan di
atas, bentuk methylcobalamin vitamin B12 adalah koenzim
yang terlibat dalam
transfer gugus metil dari 5-metil-THF ke Ho-mocysteine, sehingga regenerasi
metionin dan THF (Gambar 2c).DenganvitaminB12, d
efisiensitidak hanya
menghambat metionin regenerasi menyebabkan penurunan

S-adenosylmethionine dan peningkatan homosistein dan
S-adenosylhomocysteine, tapi 5-metil-THF terakumulasi intraseluler, sedangkan
bentuk lain dari THF, specif- ically 10-formil-THF diperlukan untuk sintesis
purin dan 5,10-metilen-THF yang diperlukan untuk sintesis timidilat, menurun
(108). Ini diprediksi "menjebak" folat intraseluler dalam bentuk 5-metil-THF
(46) yang mengakibatkan defisiensi intraseluler bentuk-bentuk folat lainnya
termasuk yang diperlukan untuk sintesis deoksin deoksinukleotida ditunjukkan
dalam sel-sel sumsum tulang tikus yang dibuat - kurang vitamin B12 k
arena
paparan nitro oksida (49). Folat atau vitamin B 12,sintesis de novo dari
deoksinukleotida menurun, sehingga sintesis

gangguan dan perbaikan DNA, dan
akhirnya, kematian sel. Erythropoiesis dalam kondisi kekurangan ini disebut
tidak efektif karena sel-sel eritroid hadir dalam jaringan hematopoietik, tetapi
kebanyakan dari mereka tidak dapat matang pada tahap akhir diferensiasi
sebelum menjalani apoptosis. Menurunnya jumlah sel eritroid yang bertahan
hingga tahap akhir postmitotik, pada eritropoiesis yang tidak efektif
menyebabkan anemia.
HUBUNGAN ANTARA IMPAIRED DNA

SUNTESIS DAN APOPTOSIS SEL
ERYROROID
Model in vivo murine (10) dan ekstensi in vitro-nya (57) dari erythropoiesis
yang kekurangan folat telah memberikan beberapa wawasan baru mengenai
kejadian seluler yang menyebabkan apoptosis sel eritroid pada defisiensi folat.
Dalam model ini, tikus yang diberi makan berdasarkan asam-amino, diet folat
bebas yang menginduksi pansitopenia dengan semua teristics charac- penyakit
hematopoietik manusia yang dihasilkan dari folat atau vitaminB12 (10). Untuk
mempelajari peristiwa seluler eritropoiesis yang kekurangan folat dalam

populasi yang dimurnikan dari sel yang tersinkronisasi secara perkembangan,
tikus diberi makan diet bebas folat sebelum dan selama fase eritroblastosis akut
penyakit virus Friend. Virus ini menginduksi proliferasi sel eritroid yang
terakumulasi pada tahap diferensiasi proerythroblast, dan ketika dikombinasikan
dengan diet bebas folat menghasilkan populasi proerythroblast yang kekurangan
folat. Ketika dikultur dengan EPO dalam kondisi yang cukup folat, hampir
semua proerythroblast ini berdiferensiasi menjadi retikulosit, tetapi ketika
dikultur dengan EPO dalam kondisi kekurangan folat, sebagian besar
proerythroblast menjalani apoptosis sebelum membedakan
24 Des 2003 16:10 AR AR216-NU24-06. tex AR216-NU24-06.sgm LaTeX2e (2002/01/18) P1: GJB
annurev.nutr.24.012003.132306
ke dalam retikulosit (57). Proerythroblast yang baru saja diisolasi dari tikus yang
kekurangan folat mengalami penurunan dalam semua bentuk folat (58). Selama
diferensiasi mereka secara in vitro, eritroblast yang dikultur di bawah kondisi
kekurangan folat terakumulasi dalam fase S dari siklus sel. Sebagian besar
sel-sel ini mengalami apoptosis pada fase S (59). Sel-sel eritroid yang
kekurangan folat dapat diselamatkan dari nasib apoptosis mereka jika mereka
dipasok dalam vitrowdengan jumlah yang cukup baik dari timidin dan purin
yang dapat diselamatkan untuk menyediakan deoksinukleotida yang diperlukan
yang memungkinkan sintesis DNA (59). Hipoksantin, inosin, adenosin, dan
deoksiadenosin efektif untuk penyelamatan purin ini, tetapi guanosin dan
deoksiguanosin tidak. Suplementasi media yang diperlukan secara in vitro untuk
bertahan hidup dan penyelesaian diferensiasi eritroid adalah 60 μmol / L untuk
ol / L untuk timidin, menunjukkan bahwa cacat dalam replikasi
purin dan 20 μm
dan perbaikan DNA yang mengarah pada apoptosis pada sel throid ery-
folat-kekurangan adalah karena gangguan sintesis de novo dari terutama purin
(Gambar2)dan sekunder timidilat (Gambar 2b).M etilasi sitosin dalam DNA
erythroblast murine yang kekurangan folat adalah sama dengan pada
erythroblast kontrol (DJ Park dan MJ Koury, data yang tidak dipublikasikan).
Demikian pula, sel-sel sumsum tulang pasien dengan vitamin B12 anemia
defisiensi dan sumsum tulang sel kontrol memilikiyang sama persentasedari

sitosin alkohol di DNA mereka masing-masing (97). Hasil ini pada tikus dan
manusia menunjukkan bahwa penghambatan metilasi DNA oleh folat atau vita-
minB12 (Gambar 2c)t idak memainkan peran dalam anemia akibat kekurangan

vitamin ini.
Mekanisme yang kerusakan DNA folat atau vitamin B12 defisiensi mengarah
ke apoptosis pada
sel hematopoietik belum ditetapkan. Konversi terhambat dari deoksiuridilat
menjadi timidilat telah dikaitkan dengan peningkatan misincorporation urasil
menjadi DNA karena pemanfaatan oleh DNA polimerase de-oksiuridin trifosfat
sebagai pengganti timidin trifosfat (11, 12, 116). Namun, satu studi vitamin
B12pasien -deficient (97), dan satu lagi padafolat-kekurangan pasien(99),
tidak
menemukan ini penggabungan meningkat dari urasil di DNA dari sel-sel darah.
Urasil yang disatukan secara berdekatan satu sama lain pada untai DNA yang
berlawanan telah diusulkan sebagai sumber kerusakan DNA untai ganda dalam
sel eukariotik (38) dan mengarah pada pembelahan DNA untai ganda dalam
sistem prokariotik eksperimental (28). DNA dari erythroblast yang kekurangan
folat dalam model in vitro murine hanya memiliki dua hingga tiga kali lipat
peningkatan proporsi urasil yang tidak berhubungan dibandingkan dengan
kontrol (58), menunjukkan bahwa misincorporation urasil mungkin bukan
sumber signifikan dari kerusakan untai DNA yang mengarah ke apoptosis. .
Peningkatan dua hingga tiga kali lipat dalam misincorporation urasil pada
eritroblast yang kekurangan folat ini mirip dengan perubahan yang terlihat pada
limfosit tikus yang kekurangan folat yang memiliki bukti kerusakan DNA (31),
tetapi lebih sedikit ditemukan pada pasien dengan anemia megaloblastik (116). ).
Penyelamatan eritroblas yang kekurangan folat oleh purin eksogen dan timidin
menunjukkan bahwa kekurangan trioksinukleotida deoksinukleotida dapat
menjadi penyebab kerusakan DNA dan apoptosis. Progenitor granulosit Murine
yang diobati dengan metotreksat antifolat juga diselamatkan oleh purin eksogen
dan timidin (84). Meskipun satu studi tentang sumsum tulang dari pasien dengan
anemia mega-loblastik menemukan peningkatan pada semua deoksinukleotida
(51), penelitian lain menunjukkan
24 Des 2003 16:10 AR AR216-NU24-06.tex AR216-NU24-06.sgm LaTeX2e (2002 / 01/18) P1: GJB
AR TINJAUAN DI MUKA 10.1146 / annurev.nutr.24.012003.132306
114 KOURY ■
PenipisanPONKA
deoxynucleotide spesifikdalam sel limpa tikus yang kekurangan folat (53),

limfosit manusia yang dikultur di bawah kondisi kekurangan folat (111) ), dan
garis sel diobati dengan antifolat (9, 122). Murine erythroblast mengakumulasi
peningkatan protein p53 ketika mereka dikultur di bawah kondisi kekurangan
folat (58), menunjukkan bahwa p53 e kspresiadalah indikator kerusakan DNA
pada eritrob tahan terakhir folat. Namun, ketika erythroblasts dari p53-t ikus nol
yang dibudidayakan di bawah folate- kondisi kekurangan, mereka memiliki
tingkat yang sama dari apoptosis seperti halnyamereka, p53 wild type littermates
yang menunjukkan bahwa p53 tidak diperlukan untuk apoptosis yang dihasilkan
dari DNA kekurangan-diinduksi folat kerusakan (59).
The murine in vivo dan in vitro sistem juga telah memberikan wawasan ke dalam perubahan
morfologi dari eritropoiesis yang tidak efektif yang terjadi di folat atau
vitaminB12. Ketika tikus dibuat kekurangan folat dengan diberi makanbebas folat
diet, mereka mengembangkan anemia makrositik dengan penurunan retikulosit
(10, 58). Ketika anemia defisiensi folat berlangsung, sel hematopoietik sumsum
tulang tikus, termasuk sel eritroid, mengalami penurunan jumlah sel berinti total,
peningkatan ukuran sel individu, dan peningkatan jumlah sel yang menjalani
apoptosis. While the absolute numbers of reticulocytes are decreased in folate-
deficient mice, the absolute numbers of CFU-Es are increased in their bone
marrow and spleen compared to controls (10). This result indicates that the
folate-deficient mice, like their human counterparts, have increased EPO levels
in response to the anemia, with a resultant increased survival of erythroid cells
in the CFU-E and other early stages of the EPO-dependent period. However,
most of these increased CFU-Es do not survive during the subsequent stages of
erythropoiesis, but rather they succumb to apoptosis, most often while in
S-phase of the cell cycle. Erythroid cells that are in the CFU-E stage or in
S-phase during the post-CFU-E stages of differentiation are larger and more
immature appearing than the normal erythroid cells which accumulate in the
G0/G
1 phase during the terminal stages of erythroid differentiation.
Together, the
shift to earlier stages of erythroid differentiation and the accumulation of cells in
S-phase contribute to the increased size and immature appearance of erythroid
cells in the bone marrow that characterize megaloblastic anemias (58).
IRON METABOLISM AND THE IRON-DEFICIENCY

STATE
Iron is an essential element that is a component of heme-containing proteins (ie,

hemoglobin, myoglobin, and cytochromes) and innumerable nonheme iron-
containing proteins with vital functions in many metabolic processes of all cells.
However, at pH 7.4 and physiological oxygen tension, the relatively soluble fer-
rous ion is readily oxidized to the ferric ion, which forms virtually insoluble
ferric hydroxides. Moreover, unless bound to specific ligands, iron plays a key
role in the formation of harmful oxygen radicals, which ultimately cause
peroxidative damage to vital cell structures. Because of this virtual insolubility
and potential toxicity, specialized mechanisms and molecules for the acquisition,
transport, and
24 Dec 2003 16:10 AR AR216-NU24-06.tex AR216-NU24-06.sgm LaTeX2e(2002/01/18) P1: GJB
AR REVIEWS IN
ADVANCE10.1146/annurev.nutr.24.012003.132306
NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 115
storage of iron in a soluble, nontoxic form have evolved to meet cellular and or-
ganismal iron requirements. Moreover, organisms are equipped with
sophisticated mechanisms that prevent the expansion of a catalytically active
intracellular iron pool, while maintaining sufficient concentrations for metabolic
use (2, 90, 100, 104).Cellular iron acquisition and its proper intracellular
targeting into functional iron
proteins depend on an array of other proteins.
“Traditional” proteins involved in iron metabolism include transferrin,
transferrin receptor, and ferritin, but recent research has identified a number of
novel genes whose products emerge as important players in iron metabolism
(Table 1).
Iron represents 55 and 45 mg per kilogram of body weight in adult men and women,
respectively. Normally, about 60% to 70% of total body iron is present in
hemoglobin in circulating erythrocytes. In vertebrates, iron is transported within
the body between sites of absorption, storage, and utilization by the plasma
glyco- protein, transferrin, which binds ferric iron very tightly but reversibly.
The daily turnover of transferrin iron is roughly 30 mg and, normally, about 80%
of this iron is transported to the bone marrow for hemoglobin synthesis in
developing erythroid cells. Senescent erythrocytes are phagocytosed by
macrophages of the reticuloendothelial system where the heme moiety is split
from hemoglobin and catabolized enzymatically via heme oxygenase-1 (HO-1)
(71). Iron, which is lib- erated from its confinement within the protoporphyrin
ring inside macrophages, is returned almost quantitatively to the circulation. The
remaining 5 mg of the daily plasma iron turnover is exchanged with
nonerythroid tissues, namely, the liver. About 1 mg of dietary iron is absorbed
daily, and the total organismal iron balance is maintained by a daily loss of 1 mg
via nonspecific mechanisms (mostly cell desquamation) (100).
Several important features of organismal iron metabolism must be mentioned. First, iron
turnover is virtually an internal event in the body, and most of the iron turning
over is used for the synthesis of hemoglobin in erythroid cells. Second, at least
some nonerythroid cells can acquire nontransferrin-bound iron (NTBI), and this
process likely operates in vivo only in severely iron-overloaded patients who
have NTBI in their plasma. However, hemoglobin synthesis is stringently
dependent on transferrin as the source of iron for erythroid cells. Third, although
iron absorption is required for efficient erythrocyte formation on a long-term ba-
sis, quantitatively the most important source of iron for day-to-day
erythropoiesis is macrophages that recycle hemoglobin iron. Fourth,
erythrocytes contain about 45,000-fold more heme iron (20 mmol/L) than
nonheme iron (440 nmol/L) (100). The fact that all iron for hemoglobin
synthesis comes from transferrin and that this delivery system operates so
efficiently, leaving mature erythrocytes with neg- ligible amounts of nonheme
iron, suggests that the iron transport machinery in erythroid cells is an integral
part of the heme biosynthesis pathway. Tampaknya masuk akal untuk
mengusulkan bahwa kekuatan evolusi yang mengarah pada pengembangan
eritrosit yang sangat hemoglobin juga secara dramatis memengaruhi berbagai
aspek metabolisme besi dalam mengembangkan sel-sel eritroid, menjadikannya
unik dalam hal ini.
AR REVIEWS IN
PONKA
116 KOURY ■
AR REVIEWS IN
Iron deficiency is the most prevalent cause of anemia, affecting more than half a billion people
worldwide. Anemia kekurangan zat besi disebabkan oleh penurunan pasokan zat
besi untuk sintesis heme dan, akibatnya, pembentukan hemoglobin dalam
mengembangkan sel eritroid. Penurunan hemoglobinisasi menyebabkan
produksi eritrosit yang lebih kecil dari normal (mikrositik) dan mengandung
jumlah hemoglobin (hipokromik) yang berkurang. Kehilangan darah adalah
penyebab paling umum dari kekurangan zat besi. Satu mililiter darah
mengandung sekitar 0,5 mg zat besi dan, oleh karena itu, kehilangan darah yang
stabil sebanyak 3 hingga 4 mL per hari (1,5 hingga 2 mg zat besi) dapat
menghasilkan keseimbangan zat besi negatif. Pada pria dan wanita
pascamenopause, defisiensi besi yang tidak dapat dijelaskan hampir selalu
karena perdarahan okultis dari saluran gastrointestinal (GI). Sumber perdarahan
GI termasuk wasir, hiatus hernia, ulserasi peptikum, divertikulosis, tumor
lambung dan usus besar, polip adenomatosa, kolitis, varises esofagus, dan
konsumsi salisilat, steroid, dan agen antiinflamasi nonsteroid. Di seluruh dunia,
penyebab utama kehilangan darah GI adalah infeksi cacing tambang (87). Pada
wanita premenopause, kehilangan darah menstruasi adalah penyebab paling
umum dari kekurangan zat besi. Kehilangan darah menstruasi rata-rata pada
wanita sehat normal adalah sekitar 40 mL, dan wanita yang kehilangan 80 mL
atau lebih menjadi kekurangan zat besi. Peningkatan kebutuhan zat besi selama
periode pertumbuhan yang cepat, berkurangnya penyerapan zat besi, atau
keduanya juga dapat menyebabkan kekurangan zat besi.
Pada anemia penyakit kronis, eritropoiesis yang kekurangan zat besi merupakan akibat dari
cacat dalam daur ulang besi hemoglobin dalam sistem retikuloendotelial (109).
Pada pasien dengan anemia peradangan kronis, tampaknya ada cacat dalam
pelepasan zat besi dari makrofag yang mungkin disebabkan oleh sintesis feritin
yang diinduksi oleh sitokin. Akibatnya, zat besi banyak terdapat dalam
makrofag, tetapi zat besi ini tidak tersedia untuk prekursor eritroid.
EKSPOR BESI DARI SEL UNTUK

TRANSFERRIN: PRASYARAT YANG
DIPERLUKAN UNTUK ERYTHROPOIESIS
Ada sel mamalia khusus yang harus mengekspor besi. Penyerapan zat besi untuk
transfer ke transferin dalam plasma membutuhkan penghabisan zat besi di
seluruh permukaan epitel usus. Situs utama kedua pelepasan zat besi adalah dari
makrofag di mana sel-sel merah tua atau rusak terdegradasi untuk mengekspor
logam dari hemoglobin dan menyediakannya untuk mengikat pada transferin.
Pelepasan zat besi dari "sel donor" ini ke transferin plasma kurang dipahami,
tetapi sejumlah penelitian baru-baru ini telah memberikan petunjuk baru dalam
bidang metabolisme zat besi yang penting ini. Calon yang mungkin untuk ekspor
besi dari sel adalah ferroportin 1 (29), juga dikenal sebagai Ireg1 (74) atau
MTP1 (1), dengan aktivitas ferroxidase dari hephestestin (112) dan
ceruloplasmin (45) yang memfasilitasi pergerakan besi melintasi masing-masing
selaput enterosit dan makrofag. Ceruloplasmin dan hephaestin menunjukkan
tingkat homologi yang tinggi; both proteins contain several cop- per atoms that
are necessary for their ferroxidase (ie, oxidation of Fe2+ to Fe3+) activity.
AR REVIEWS IN
PONKA
118 KOURY ■
Figure 3 Scheme of possible iron (Fe) pathways in reticuloendothelial macrophages

involved in the recycling of hemoglobin iron. Setelah fagositosis sel darah merah
senesen (sel darah merah tua), membran eritrosit dilisiskan dan heme diangkut ke
retikulum endoplasma (ER) untuk didegradasi oleh heme oksigenase-1 (HO-1).
Sebagian besar besi yang berasal dari katabolisme hemoglobin segera dikembalikan
ke sirkulasi, kemungkinan diangkut melintasi membran plasma dengan ferroportin 1.
Dalam sel Kupffer, ferroportin 1 (MTP1, 1reg1) hadir tidak hanya pada membran
plasma tetapi juga hadir dalam sitoplasma (1). (Dicetak ulang dari Referensi 89 dan
digunakan dengan izin).
Pada akhir kehidupan eritrosit, ia difagositosis oleh sel-sel dari sistem retikulodotel dan besi
dibebaskan dari kurungannya di dalam cincin protoporfirin oleh HO-1. Sel-sel
ini memiliki kapasitas yang sangat besar untuk membersihkan diri dari besi,
yang kemungkinan diekspor melalui ferroportin 1 (Gambar 3). Namun,
mekanisme yang terlibat dalam regulasi output besi makrofag tidak diketahui
(47). Baru-baru ini telah diusulkan (35, 37) bahwa hepcidin plasma peptida
mungkin terlibat dalam regulasi pelepasan zat besi dari makrofag, tetapi bukti
langsung untuk mendukung hipotesis ini tidak ada.
Biasanya, kandungan zat besi tubuh pada manusia dipertahankan dalam batas-batas yang
sempit oleh regulasi penyerapan zat besi usus (77). Kedua heme dan unsur besi
diserap melalui perbatasan sikat usus kecil bagian atas. Zat besi heme lebih
mudah tersedia untuk diserap tetapi biasanya hanya merupakan sebagian kecil
dari zat besi. Heme (berasal dari hemoglobin atau mioglobin) diambil utuh,
mungkin melalui situs pengikatan heme afinitas tinggi spesifik di perbatasan
sikat mukosa (39, 118) (Gambar 4). Setelah memasuki sel epitel usus, zat besi
dilepaskan secara enzimatis dari heme oleh HO-1.
AR REVIEWS IN

Figure 4 Iron transport across the intestinal epithelium. Besi (Fe) harus melewati
dua membran untuk ditransfer melintasi epitel serap. Transporter apikal telah
diidentifikasi sebagai Nramp2 / divalent metal transporter 1 (DMT1). Kerjanya
bersamaan dengan duodenal cytochrome b (Dcytb) yang mengurangi zat besi.
Transporer basolateral, ferroportin 1, membutuhkan aktivitas ferroxidase dari
hephaestin (molekul seperti ceruloplasmin) untuk transfer besi ke plasma.
Hephaestin digambarkan di sini di permukaan sel basolateral, tetapi tidak diketahui
apakah berfungsi di lokasi ini. Besi heme diambil oleh proses terpisah yang tidak
dikarakterisasi dengan baik. Kelebihan zat besi dalam enterosit disimpan sebagai
feritin. (Dicetak ulang dari Referensi 89 dan digunakan dengan izin.)
Unsur Fe3+hampir tidak larut pada pH netral dan, oleh karena itu, ketersediaan zat besi untuk
penyerapan usus tergantung pada komposisi sekresi usus serta ligan dan zat
pereduksi yang ada dalam diet. Asam askorbat adalah promotor yang paling kuat
untuk penyerapan zat besi non-heme, yang juga ditingkatkan oleh asam organik
(misalnya, asam sitrat dan asam amino). Di sisi lain, senyawa yang membentuk
kompleks yang tidak larut dengan zat besi (misalnya, fosfat, fitat, dan tanin)
mencegah penyerapan. Demikian pula, kondisi di mana ada kegagalan sekresi
asam lambung (misalnya, gastritis atrofi) dapat secara signifikan mengurangi
ketersediaan zat besi untuk penyerapan.
AR REVIEWS IN
PONKA
120 KOURY ■
The process of inorganic iron absorption is not fully understood, but a com- pelling candidate
for an iron transporter has recently been identified. Nramp2 / divalent metal
transporter 1 (DMT1), yang terlibat dalam transportasi besi melintasi membran
endosomal (lihat di bawah), juga merupakan transporter utama besi dalam usus
(41, 101). Nramp2 / DMT1 hanya mengangkut besi (dikurangi) bentuk besi, dan
ini menjelaskan mengapa zat pereduksi meningkatkan penyerapan zat besi.
Lebih-lebih, sikat perbatasan duodenum berisi reduktase besi, duodenum
sitokrom b (Dcytb) (73), yang berperan dalam pembentukan Fe2+ sebelum
transportasi ke dalam enterocyte. Sifat kimia zat besi dalam kumpulan antara
labil dalam enterosit tidak diketahui, tetapi baru-baru ini protein baru yang
diperlukan untuk keluarnya zat besi dari enterosit telah diidentifikasi. Protein
ini, ferroportin 1 (1, 29, 74), identik denganFe2+ yang eksportirterlibat dalam jalan
keluar besi dari makrofag (Gambar 3). Aktivitas ferroxidase dari hephaestin (3,
112), sebuah homolog ceruloplasmin (45) yang terikat membran, juga
memainkan peran penting dalam ekspor besi dari sel-sel epitel usus ke sirkulasi.
Hephaestin bukan transporter besi itu sendiri tetapi kemungkinan berinteraksi
dengan ferroportin 1 untuk memfasilitasi pergerakan besi melintasi membran
(Gambar 4). Hephaestin dimutasi padahubungan seks dengan anemia (sla /
slat ikus yang memiliki) yang mengambil zat besi dari lumen usus ke dalam
sel-sel epitel secara normal, tetapi keluarnya zat besi selanjutnya ke dalam
sirkulasi berkurang (112). Sangat menarik bahwa selama proses penyerapan,
besi mengalami setidaknya dua perubahan dalam status oksidasi: pengurangan
pada batas sikat dan oksidasi pada membran basolateral.
Secara fisiologis, faktor utama yang mempengaruhi penyerapan zat besi adalah jumlah
simpanan zat besi tubuh dan tingkat eritropoiesis (77). Penyerapan zat besi oleh
sel mukosa berbanding terbalik dengan kadar zat besi total tubuh tetapi
tampaknya tidak tergantung pada perubahan besi plasma atau konsentrasi
transferin. 3 UTR mRNA untuk Nramp2 / DMT1 yang diekspresikan dalam sel
usus mengandung elemen responsif besi (IRE) (16, 101); karenanya,
berdasarkan pada paradigma IRE / besi regulator protein (IRP) (lihat di bawah),
kadar Fe yang berkurang akan diharapkan untuk meningkatkan ekspresi Nramp2
/ DMT1 dan sebaliknya. Tidak jelas bagaimana peningkatan aktivitas
eritropoietic (peningkatan turnover besi plasma?) Meningkatkan penyerapan zat
besi. Hipoksia dapat secara langsung merangsang penyerapan zat besi, terlepas
dari perubahan aktivitas eritroid. Menariknya, gen untuk Nramp2 / DMT1
tampaknya mengandung elemen pengatur yang dapat bertanggung jawab untuk
peningkatan transkripsi di bawah kondisi hipoksia (66).Penelitian terbaru,
berdasarkan studi genetik, mengungkapkan bahwa hepcidin mungkin

memainkan, baik
secara langsung atau tidak langsung, peran penting dalam
metabolisme zat besi. Dalam bentuk aktifnya yang diduga, hepcidin adalah
peptida asam amino 22 atau 25 yang memiliki aktivitas antimikroba intrinsik
(82). Tikus yang tidak dapat mengekspresikan hepcidin mengalami kelebihan
zat besi terkait dengan penurunan kadar zat besi dalam makrofag (80),
sedangkan hewan yang mengekspresif hepcidin mengalami anemia defisiensi
besi yang mematikan (81). Oleh karena itu, telah disarankan (35, 37) bahwa
hepcidin dapat menjadi molekul pensinyalan yang diduga sebagai perantara
komunikasi antara tempat penyimpanan besi (hepatosit dan makrofag) dan
pelepasan zat besi dari enterosit duodenum atau makrofag. Namun, sejauh ini
belum ada penelitian yang menunjukkan bahwa hepcidin yang beredar itu
sendiri memainkan peran langsung dalam metabolisme zat besi.
AR REVIEWS IN
IRON ACQUISITION FROM

TRANSFERRIN BY DEVELOPING
ERYTHROID CELLS
With some notable exceptions (eg, enterocytes), physiologically, virtually all the
cells in the organism, including erythroid precursors, take up iron from
transferrin. Pengiriman besi ke sel terjadi setelah pengikatan transferrin ke
reseptor transferrin pada membran sel (91, 100). Kompleks reseptor transferin
kemudian diinternalisasi oleh endositosis, dan besi dilepaskan dari transferin
dengan proses yang melibatkan pengasaman endosom. Identifikasi mekanisme
transportasi besi melintasi membran endosom sulit dipahami, tetapi kandidat
yang kuat untuk transporter besi endosom telah diidentifikasi (34, 41).
Transporter, Nramp2 (juga dikenal sebagai DMT1 atau DCT1, transporter kation
divalen 1), dikodekan oleh gen yang termasuk keluarga Nramp ("protein
makrofag terkait resistensi alami" ) keluarga gen (21). Menariknya, Nramp2
menghasilkan dua mRNA disambung alternatif yang berbeda pada 3 daerah yang
tidak diterjemahkan (UTR) dengan ada atau tidaknya IRE dan yang
menyandikan dua protein dengan termini karboksi yang berbeda (16, 17).
Isoform II (berasal dari mRNA yang tidak mengandung IRE; untuk definisi IRE
lihat di bawah) telah diidentifikasi sebagai isoform protein Nramp2 utama yang
diekspresikan dalam sel erythroid yang sedang berkembang (17). Juga, Nramp2
tidak ditemukan sebagai faktor pembatas dalam perolehan besi sel eritroid
melalui jalur fisiologis, tergantung transferrin. Karena substrat untuk Nramp2 /
DMT1 adalah Fe2+,pengurangan Fe3+ harus terjadi pada endosomes, tetapi
sedikit yang diketahui tentang proses ini. Sebuah cDNA yang mengkode protein
di-heme membran plasma yang terdapat dalam sel duodenum tikus ditemukan
menunjukkan aktivitas reduktase besi (73). Protein ini (Dcytb) milik sitokrom
b561 keluarga reduktase membran plasma, dan tampaknya penting untuk
memeriksa apakah ini atau b-jenis sitokrom mirip terlibat dalam Fe3+
pengurangan dalam endosomes. Menyusul pelariannya dari endosom, besi
diangkut ke situs penggunaan dan / atau penyimpanan intraseluler dalam ferritin,
tetapi aspek metabolisme besi ini, termasuk sifat kumpulan zat besi yang sulit
dipahami dan perdagangan selulernya, tetap membingungkan. Hanya dalam sel
eritroid tidak beberapa bukti ada untuk target spesifik dari besi menuju
mitokondria, situs produksi heme oleh ferrochelatase, enzim yang memasukkan
Fe2+ ke protoporfirin IX. Penargetan ini ditunjukkan dalam sel-sel sintesis
hemoglobin, di mana zat besi yang diperoleh dari transferrin terus mengalir ke
mitokondria, bahkan ketika sintesis protoporphyrin IX secara nyata ditekan (85).
Selain itu, penghambatan motilitas endosom menurunkan laju
59
penggabunganFe ke dalam heme dariFe 59 endosom berlabel, menunjukkan
bahwa pada sel eritroid, interaksi transien mitokondria-endosom mungkin
terlibat dalam translokasi besi menjadi ferrokelatase (92).
KENDALA PENGENDALIAN METABOLISME

BESI DALAM SEL ERYTHROID
Secara umum, sel dilengkapi dengan sistem pengaturan luar biasa yang
mengontrol kadar besi secara ketat dalam kolam besi labil (LIP), yaitu besi
dalam perjalanan di antara berbagai kompartemen intraseluler. Sensitive control
mechanisms exist that monitor iron
AR REVIEWS IN
PONKA
122 KOURY ■
levels in the LIP and prevent its expansion, while still making the metal
available for iron-dependent proteins and enzymes. Secara umum, pembesaran
LIP menyebabkan stimulasi sintesis feritin dan penurunan ekspresi reseptor
trans-ferrin; skenario sebaliknya berkembang ketika kolam ini habis dari besi.
Pemain penting dalam peraturan ini adalah IRP1 dan IRP2, yang “merasakan”
tingkat zat besi dalam LIP.
Regulasi yang bergantung pada besi dari reseptor feritin dan transferin terjadi pasca
transkripsi dan dimediasi oleh IRE yang hampir identik. IRE hadir dalam 5
UTRs mRNAs, seperti pada ferritin dan 5-aminolevulinic-acid synthase spesifik
erythroid (ALA-S2, enzim pertama dari biosintesis heme), memediasi
penghambatan terjemahan masing-masing mRNA dalam sel yang kekurangan
zat besi. IRE serupa juga terdapat pada 3 UTR dari reseptor transferrin mRNA.
IRE ini memberikan stabilitas diferensial untuk mRNA reseptor transferrin
sebagai fungsi dari tingkat zat besi seluler. IRE adalah sekuens nukleotida yang
dikenali oleh protein pengikat RNA sitosol spesifik yang dikenal sebagai IRP1
dan IRP2. Bentuk IRE-binding dari masing-masing IRP terakumulasi dalam sel
yang habis zat besi, tetapi mekanisme akumulasi berbeda. Ketika besi seluler
rendah, IRP1 dalam bentuk yang dapat mengikat IREs, dan IRP2 (yang memiliki
aktivitas pengikatan RNA konstitutif) stabil. Ikatan IRPs ke IREs ditemukan di
ujung 5 mRNA (ferritin, ALA-S2 erythroid-spesifik) menghambat terjemahan
transkrip ini, sedangkan mengikat IREs di 3 UTR dari reseptor transferR mRNA
(dan mungkin juga dalam bentuk usus dari mRNA untuk Nramp2 / DMT1)
menstabilkan transkrip. Oleh karena itu, defisiensi zat besi meningkatkan
akuisisi zat besi seluler dan kemungkinan penyerapan zat besi usus sambil
menurunkan kadar protein penyimpan zat besi seluler, feritin. Di sisi lain,
perluasan LIP menginaktivasi IRP1 dan mengarah pada degradasi IRP2,
menghasilkan terjemahan yang efisien dari ferritin mRNA (dan ALA-S2 mRNA
dalam sel eritroid) dan degradasi cepat reseptor transferrin mRNA (2, 15 , 76,
91, 100, 104).
Some cells and tissues with specific requirements for iron evolved mechanisms that can
override the IRE/IRP-dependent control of transferrin receptor formation.
Sel-sel eritroid, yang merupakan konsumen yang paling keranjingan zat besi
dalam organisme, terutama menggunakan mekanisme transkripsi untuk
mempertahankan tingkat reseptor transferin yang sangat tinggi (68, 85). Selain
itu, sel eritroid dilengkapi dengan mekanisme pengaturan penting yang
mengoordinasikan pembentukan protoporphyrin IX dengan suplai zat besi (85).
Karena 5 UTR mRNA untuk ALA-S2 khusus eritroid mengandung IRE,
pembentukan ALA-S2 (enzim pembatas laju biosintesis porphyrin) dan,
akibatnya, protoporphyrin tergantung pada ketersediaan besi.
THE AVAILABILITY OF IRON

CONTROLS HEMOGLOBIN
SYNTHESIS
Although three different and totally distinct pathways are involved in

hemoglobin synthesis, virtually no intermediates, ie, globin chains, porphyrin
intermediates, or iron, accumulate in the developing erythroblasts and
reticulocytes. This
AR REVIEWS IN
regulation is achieved, at least in part, by a series of negative and positive

feedback mechanisms in which both iron and heme play important roles.
Pertama dan terutama, pasokan besi melalui batas jalur reseptor transferin, dan
dengan demikian mengontrol, tingkat sintesis heme dalam prekursor eritroid.
Terlebih lagi, dalam sel-sel eritroid "tanpa komitmen" heme menghambat
akuisisi zat besi seluler dan, akibatnya, sintesis heme. Selain itu, ketersediaan
heme sangat penting untuk sintesis globin di kedua transkripsi dan, yang lebih
penting, tingkat translasi (85, 86). Banyak laporan menunjukkan bahwa heme
merangsang transkripsi gen globin dan mungkin terlibat dalam mempromosikan
beberapa aspek lain dari diferensiasi eritroid (105). Pengobatan hemin dari
prekursor eritroid menyebabkan akumulasi cepat mRNA globin, sedangkan
defisiensi heme menyebabkan penurunan kadar mRNA globin (27, 36, 102, 103,
105). Efek-efek ini mungkin dapat dijelaskan dengan upregulasi yang dimediasi
heme dari faktor transkripsi eritroid yang mengikat aktivitas NF-E2 (105).
Telah lama diketahui bahwa terjemahan globin dalam retikulosit utuh dan lisatnya bergantung
pada ketersediaan heme (14, 23, 69, 124). Kekurangan heme menghambat
sintesis protein melalui aktivasi heme-regulated inhibitor (HRI). HRI adalah
enzim protein independen siklik adenosin monofosfat (AMP) yang secara
spesifik memfosforilasi α-subunit faktor inisiasi eukariotik faktor 2 (eIF-2).
Penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa autofosforilasi threonine 485
sangat penting untuk fosforilasi dan aktivasi HRI dan diperlukan untuk akuisisi
aktivitas eIF-2α k inase (96). Selama inisiasi penerjemahan, eIF-2-GTP, yang
terkait dengan Met-tRNAMet, mengikat ke 40 subunit S dan berpartisipasi dalam
pengenalan kodon inisiasi. Setelah inisiasi penerjemahan, eIF-2-GTP dihidrolisis
menjadi eIF-2-GDP. Karena eIF-2 memiliki afinitas yang jauh lebih besar
terhadap PDB, faktor pertukaran nukleotida guanin, eIF-2B, diperlukan untuk
mendaur ulang eIF-2 ke bentuk terikat-GTP. Fosforilasi eIF-α p ada serine 51
menghambat aktivitas eIF-2B, mengurangi tingkat eIF-2-GTP. Pengikatan Heme
pada HRI menghambat fosforilasi eIF-2α oleh HRI, menghasilkan terjemahan
globin yang efisien dan mungkin protein lain dalam sel eritroid (23, 113).
Asosiasi heme dengan HRI menghambat enzim dengan mempromosikan
pembentukan ikatan disulfida, mungkin antara dua subunit HRI (23).
Pembentukan ikatan disulfida membalikkan penghambatan sintesis protein yang
terlihat selama defisiensi heme. Menariknya, HRI mengandung dua sekuens
yang mirip dengan motif pengaturan heme yang ditemukan pada banyak protein
lain yang fungsinya diatur oleh heme. Yang penting, HRI homodimer memiliki
dua jenis situs pengikatan heme yang berbeda (22). Pengikatan heme ke situs
pertama stabil (yaitu, HRI adalah hemoprotein), sedangkan pengikatan heme ke
situs kedua bertanggung jawab atas pengaturan aktivitas HRI yang cepat (22).
MRNA untuk HRI hadir dalam sel-sel erythroleukemia murine yang tidak
diinduksi dan meningkat setelah induksi diferensiasi eritroid. Akumulasi HRI
mRNA dalam sel-sel murine erythroleukemia yang berbeda tergantung pada
keberadaan heme karena inhibitor sintesis heme secara nyata mengurangi
akumulasi mRI HRI (26); karenanya, HRI memainkan peran fisiologis yang
penting dalam penerjemahan globin dan mungkin protein lain yang disintesis
dalam sel eritroid. This conclusion is further supported by the finding that
expression of dominant-negative mutants
AR REVIEWS IN
PONKA
124 KOURY ■
of HRI in murine erythroleukemia cells increased hemoglobin production in

these cells upon DMSO induction of erythroid differentiation (25).
Tikus dianggap batal untuk gen HRI (HRI-/-)tampak normal, subur, dan tanpa kelainan kotor
parameter hematologi (43). Namun, dalam sel eritroid dari defisiensi besi HRI-/-
tikus, peningkatan yang nyata dalam α- dan β-sintesisglobin menyebabkan
akumulasi globin yang tanpa heme dan teragregasi dalam eritrosit dan
prekursornya. Ini menghasilkan anemia normositik hiperkromik dengan
penurunan jumlah eritrosit, hiperplasia eritroid kompensasi, dan percepatan
apoptosis pada sumsum tulang dan limpa (yaitu, eritropoiesis yang tidak efektif).
Hasil penting ini menetapkan peran fisiologis HRI dalam menyeimbangkan
sintesis α- dan β-g lobin dengan ketersediaan heme dalam mengembangkan sel
eritroid. Selain itu, hasil ini telah menunjukkan bahwa regulasi translasi HRI
pada defisiensi besi sangat penting untuk kelangsungan hidup prekursor eritroid
(43).
Kesimpulannya, dalam sel eritroid besi tidak hanya substrat untuk sintesis hemoglobin tetapi
juga berpartisipasi dalam pengaturannya. Terlebih lagi, kompleks protophyrin
besi nampak meningkatkan transkripsi gen globin, sangat penting untuk translasi
globin, dan memasok kelompok prostetik untuk perakitan hemoglobin.
KESIMPULAN: ERYTHROPOIESIS DI BAWAH

NORMAL, FOLATE-DEFICIENT, DAN KONDISI
IRON-DEFICIENT
Erythropoiesis selama kondisi normal, defisiensi folat, dan defisiensi besi

ditunjukkan pada Gambar 5 (lihat sisipan warna). Eritropoiesis selamavitamin
defisiensiB12 mirip
dengan yang ditampilkan untuk kekurangan folat. Pada
erythropoiesis normal, sebagian kecil dari sel-sel yang bergantung pada EPO
bertahan selama periode yang tergantung pada EPO, sehingga menimbulkan
eritroblast basofilik yang membelah dan tumbuh menjadi eritrob-ortokromatik
dan retikulosit. Karena periode ketergantungan EPO dan sintesis hemoglobin
tidak tumpang tindih, apoptosis progenitor selama erythropoiesis normal tidak
meningkatkan bilirubin serum. Selama erythropoiesis yang kekurangan folat,
peningkatan apoptosis karena kerusakan DNA meluas ke tahap
pasca-EPO-dependent, di mana sintesis hemoglobin telah dimulai tetapi belum
mencapai tingkat yang tinggi. Ini aplikasi sel yang telah memulai sintesis
hemoglobin menyebabkan sedikit peningkatan serum bilirubin. Erythroblast
yang kekurangan folat yang bertahan sampai tahap akhir menghasilkan
retikulosit yang lebih sedikit tetapi lebih besar, yang menyebabkan anemia
makrositik. Anemia menginduksi produksi EPO, yang pada gilirannya
meningkatkan kelangsungan hidup sel-sel pada tahap tergantung EPO
dibandingkan dengan erythropoiesis normal. Namun, perluasan populasi yang
bergantung pada EPO ini relatif tidak lengkap karena meningkatnya apoptosis
dari defisiensi folat. Pada defisiensi besi, penurunan sintesis heme menghasilkan
penurunan translasi protein, terutama globin, melalui aksi HRI yang
ditingkatkan. This decreased protein translation in the iron-deficient erythroid
cells results in retarded reticulocyte production and smaller, less hemoglobinized
AR REVIEWS IN
reticulocytes, leading to microcytic anemia. Anemia yang dihasilkan

menginduksi produksi EPO, yang menurunkan apoptosis dalam sel yang
tergantung EPO relatif terhadap erythropoiesis normal. Akan tetapi, peningkatan
kelangsungan hidup pada tahap yang bergantung pada EPO ini, tidak
menghasilkan peningkatan produksi retikulosit karena efek penghambatan HRI
selama tahap sintesis hemoglobin berikutnya.
ACKNOWLEDGMEN
TS
MJK is supported by a Merit Review Award from the Department of Veterans

Affairs. PP berterima kasih kepada Institut Penelitian Kesehatan Kanada atas
dukungannya. Para penulis berterima kasih kepada Alex Sheftel, Conrad
Wagner, dan Maurice Bondurant atas diskusi dan saran mereka yang
bermanfaat, dan Sandy Fraiberg dan Michael Forbes atas bantuan editorial yang
luar biasa.
The Annual Review of Nutrition is online at

http://nutr.annualreviews.org
LITERATURE
CITED
metabolism.Int. J. Biochem. Biol sel.
1. Abboud S, Haile DJ. 2000. A novel 33:940–59 3. Anderson GJ, Frazer DM,
mammalian iron-regulated protein McKie AT, Vulpe CD. 2002. The
involved in intracellular iron metabolism. J. ceruloplasmin homolog hephaestin and
Biol. Chem 275:19906–12 2. Aisen P, Enns the control of intestinal iron absorption.
C, Wessling-Resnick M. 2001. Chemistry Blood Cells Mol. Dis. 29:367–75 4. Antony
and biology of eukaryotic iron AC. 2000. Megaloblastic anemias. In
Hematology, Basic Principles and Practice, . Baik HW, Russell RM. 1999. Vitamin B12
ed. R Hoffman, EJ Benz, SJ Shattil, B eficiency in the elderly. Ann. Rev. Nutr.
Furie, HJ Cohen, LE Silber- stein, P 9:357–77 9. Bestwick RK, Moffett GL,
McGlave, pp. 446–85. New York: Mathews CK. 1982. Selective expansion of
Churchill Livingstone 5. Antony AC, mitochondrial nucleoside triphosphate
Briddell RA, Brandt JE, Straneva JE, ools in antimetabolite-treated HeLa cells. J.
Verma RS, et al. 1991. Mega- loblastic iol. Chem 257:9300–4 10. Bills ND, Koury
hematopoiesis in vitro: Inter- action of MJ, Clifford AJ, Dessypris EN. 1992.
anti-folate receptor antibodies with neffective hematopoiesis in folate-deficient
hematopoietic progenitors leads to a cell mice. Blood 7 9:2273–80 11. Blount BC,
proliferative response independent of Ames BN. 1995. DNA damage in folate
megaloblastic changes. J. Clin. eficiency. Baillieres Clin. Haematol.
Menginvestasikan. 8 7:313–25 6. Antony :461–78 12. Blount BC, Mack MM, Wehr
AC, Bruno E, Briddell RA, Brandt JE, M, Mac- Gregor JT, Hiatt RA, et al. 1997.
Verma RS, Hoffman R. 1987. Effect olate deficiency causes uracil
of perturbation of specific folate receptors misincorporation into human DNA and
during in vitro erythropoiesis. J. Clin. In- hromosome break- age: implications for
vest. 80:1618–23 7. Arosio P, Levi S. 2002. ancer and neu- ronal damage. Proc Natl.
Ferritin, iron homeostasis, and oxidative cad. Sci. USA 94:3290–95 13. Bond AN,
damage. Radic gratis. Biol. Med. 3 3:457–63 Harris G, Wickramasinghe SN.
AR REVIEWS IN
PONKA
126 KOURY ■
and aging. Saya. J. Clin. Nutr. 6 6:750–59 20.
Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G,
1982. DNA chain elongation rates in mar-
Levi S, Corsi B, et al. 2003. Mitochondrial
row cells from vitamin B12-deficient pa-
ferritin expression in erythroid cells from
tients and methotrexate-treated mice. Br. J.
patients with sideroblastic anemia. Blood
Haematol. 50:299–307 14. Bruns GP,
101:1996–2000 21. Cellier M, Prive G,
London IM. 1965. The effect of hemin on
Belouchi A, Kwan T, Rodrigues V, et al.
the synthesis of globin. Biokem. Biophys.
1995. Nramp defines a family of membrane
Res. Komunal. 1 8:236–42 15. Cairo G,
proteins. Proc Natl. Acad. Sci. USA
Pietrangelo A. 2000. Iron regulatory
92:10089–93 22. Chefalo PJ, Oh J,
proteins in pathobiology. Biokem. J.
Rafie-Kolpin M, Kan B, Chen JJ. 1998.
352:241–50 16. Canonne-Hergaux F,
Heme-regulated eIF- 2alpha kinase purifies
Gruenheid S, Ponka P, Gros P. 1999.
as a hemoprotein. Eur. J. Biochem.
Cellular and subcel- lular localization of the
258:820–30 23. Chen JJ, London IM. 1995.
Nramp2 iron transporter in the intestinal
Regulation of protein synthesis by
brush bor- der and regulation by dietary iron.
heme-regulated eIF-2 alpha kinase. Trends
Blood 93:4406–17 17. Canonne-Hergaux F,
Biochem. Sci. 2 0:105–8 24. Cox TM. 1997.
Zhang AS, Ponka P, Gros P. 2001.
Erythropoietic protopor- phyria. J. Inherit.
Characterization of the iron transporter
Metab. Dis. 20:258– 69 25. Crosby JS,
DMT1 (NRAMP2/DCT1) in red blood cells
Chefalo PJ, Yeh I, Ying
of normal and anemic mk/mk mice. Blood
London IM, et al. 2000. Regulation of
98:3823–30 18. Cantor AB, Orkin SH. 2001.
moglobin synthesis and proliferation of
Hematopoi- etic development: a balancing
fferentiating erythroid cells by
act. Curr. Opini. Genet. Dev. 1 1:513–19 19.
me-regulated eIF-2alpha kinase. Blood
Carmel R. 1997. Cobalamin, the stomach,
96:3241–48 26. Crosby JS, Lee K, London 02. Mitochondrial ferritin: a new player in
IM, Chen JJ. 1994. Erythroid expression of n metabolism. Blood Cells Mol. Dis.
the heme- regulated eIF-2 alpha kinase. Mol. :376–83 31. Duthie SJ, Grant G,
Biol sel. 14:3906–14 27. Dabney BJ, Beaud rayanan S. 2000. Increased uracil
et AL. 1977. Increase in globin chains and sincorporation in lym- phocytes from
globin mRNA in erythroleukemia cells in ate-deficient rats. Br. J. Cancer
response to hemin. Lengkungan. Biokem. :1532–37 32. Ferreira C, Bucchini D,
Biophys. 1 79:106–12 28. Dianov GL, artin ME, Levi S, Arosio P, et al. 2000.
Timchenko TV, Sinitsina OI, Kuzminov AV, rly embryonic lethality of H ferritin gene
Medvedev OA, Salganik RI. 1991. Repair of letion in mice. J. Biol. Chem 2 75:3021–24
uracil residues closely spaced on the . Fitzsimons EJ, May A. 1996. The molec-
opposite strands of plas- mid DNA results in ar basis of the sideroblastic anemias. Curr.
double-strand break and deletion formation. pini. Hematol. 3 :167–72 34. Fleming MD,
Mol. Gen. Genet. 2 25:448–52 29. Donovan enor CC 3rd, Su MA, Foernzler D, Beier
A, Brownlie A, Zhou Y, Shep- ard J, Pratt R, et al. 1997. Mi- crocytic anaemia mice
SJ, et al. 2000. Positional cloning of ve a mutation in Nramp2, a candidate iron
zebrafish ferroportin1 identi- fies a nsporter gene. Nat. Genet. 16:383–86 35.
conserved vertebrate iron exporter. Nature eming RE, Sly WS. 2001. Hepcidin: a
403:776–81 30. Drysdale J, Arosio P, tative iron-regulatory hormone rele- vant
Invernizzi R, Caz- zola M, Volz A, et al. hereditary hemochromatosis and
AR REVIEWS IN

proton-coupled metal-ion transporter.
Nature 388:482–88 42. Halsted CH. 1989.
the anemia of chronic disease. Proc Natl. The intestinal absorption of dietary folates
Acad. Sci. USA 98:8160–62 36. Fuchs O, in health and disease. Selai. Coll. Nutr.
Ponka P, Borova J, Neuwirt J, Travnicek M. 8:650–58 43. Han AP, Yu C, Lu L, Fujiwara
1981. Effect of heme on globin messenger Y, Browne C, et al. 2001. Heme-regulated
RNA synthesis in spleen erythroid cells.J. eIF2alpha kinase (HRI) is required for
Supramol. Struct. Cell Biochem. 15:73–81 transla- tional regulation and survival of
37. Ganz T. 2002. The role of hepcidin in erythroid precursors in iron deficiency.
iron sequestration during infections and in EMBO J. 2 0:6909–18 44. Heath CW. 1966.
the pathogenesis of anemia of chronic Cytogenetic observa- tions in vitamin B12
disease. Isr. Med. Assoc. J. 4:1043–45 38. and folate deficiency. Blood 2 7:800–15 45.
Goulian M, Bleile B, Tseng BY. 1980. Hellman NE, Gitlin JD. 2002. Ceruloplas-
Methotrexate-induced misincorporation of min metabolism and function. Annu. Rev.
uracil in DNA. Proc Natl. Acad. Sci. USA Nutr. 22:439–58 46. Herbert V, Zalusky R.
77:1956–60 39. Grasbeck R, Majuri R, 1962. Interrelations of vitamin B12 and folic
Kouvonen I, Ten- hunen R. 1982. Spectral acid metabolism: folic acid clearance studies.
and other studies on the intestinal haem J. Clin. Menginvestasikan. 41:1263–76 47.
receptor of the pig. Biokim. Biophys. Acta Hershko C. 1977. Storage iron regulation.
700:137–42 40. Gregory JF 3rd. 2001. Case
Prog. Hematol.
study: folate bioavailability. J. Nutr.
10:105–48
131(Suppl. 4):1376S-82S 41. Gunshin H,
8. Hoffbrand AV, Herbert V. 1999. Nutri-
Mackenzie B, Berger UV, Gunshin Y,
onal anemias. Semin. Hematol. 3 6:13– 23
Romero MF, et al. 1997. Cloning and
9. Horne DW. 1989. Effects of nitrous
characterization of a mammalian
xide inactivation of vitamin B12 and of me-
thionine on folate coenzyme metabolism in ondurant MC, Koury ST, Sawyer ST,
rat liver, kidney, brain, small intestine and Wickrema A. 1993. Survival or death of
bone marrow. Biofactors 2 :65–68 50. Ingram ndividual proery- throblasts results from
CF, Davidoff AN, Marais E, Sher- man GG, iffering erythropoietin sensitivities: a
Mendelow BV. 1997. Evaluation of DNA mechanism for con- trolled rates of
analysis for evidence of apoptosis in rythrocyte production. Blood 8 2:2340–52
megaloblastic anaemia. Br. J. Haema- tol. 5. Koury MJ, Bondurant MC. 1990.
96:576–83 51. Iwata N, Omine M, Yamauchi rythro- poietin retards DNA breakdown and
H, Maekawa T. 1982. Characteristic abnor- re- vents programmed death in erythroid
mality of deoxyribonucleoside triphosphate ro- genitor cells. Science 2 48:378–81 56.
metabolism in megaloblastic anemia. Blood Koury MJ, Bondurant MC. 1992. The
60:918–23 52. Jacques PF, Selhub J, Bostom molecular mechanism of erythropoietin
AG, Wil- son PWF, Rosenberg IH. 1999. ction. Eur. J. Biochem. 2 10:649–63 57.
The effect of folic acid fortification on Koury MJ, Horne DW. 1994. Apop- tosis
plasma folate and total homocysteine mediates and thymidine prevents erythroblast
concentrations. N. Engl. J. Med. estruction in folate deficiency
340:1449–54 53. James SJ, Cross DR, Miller nemia.Proc Natl. Acad. Sci. USA
BJ. 1992. Al- terations in nucleotide pools in 1:4067–71 58. Koury MJ, Horne DW,
rats fed di- ets deficient in choline, rown ZA, Pieten- pol J, Blount BC, et al.
methionine and/or folic acid. Carcinogenesis 997. Apoptosis
13:2471–74 54. Kelley LL, Koury MJ,
AR REVIEWS IN
PONKA
128 KOURY ■
Erythropoietin. Blood
77:419–34 64. Lacombe C, DaSilva JL, Bruneval P,
of late stage erythroblasts in megaloblastic
Fournier JG, Wendling F, et al. 1988. Per-
anemia: association with DNA damage and
itubular cells are the site of erythropoietin
macrocyte production. Blood 8 9: 4617–23
synthesis in the murine hypoxic kidney. J.
59. Koury MJ, Price JO, Hicks GG. 2000.
Clin. Menginvestasikan. 81:620–23 65.
Apoptosis in megaloblastic anemia oc- curs
LaVaute T, Smith S, Cooperman S, Iwai K,
during DNA synthesis by a p53-
Land W, et al. 2001. Targeted deletion of
independent, nucleoside-reversible mech-
the gene encoding iron regulatory protein-2
anism. Blood 96:3249–55 60. Koury MJ,
causes misregulation of iron metabolism and
Sawyer ST, Brandt SJ. 2002. New insights
neurodegenerative disease in mice. Nat.
into erythropoiesis. Curr. Opini. Hematol.
Genet. 27:209–14 66. Lee PL, Gelbart T,
9:93–100 61. Koury ST, Bondurant MC,
West C, Halloran C, Beutler E. 1998. The
Koury MJ. 1988. Localization of
human Nramp2 gene: characterization of the
erythropoietin syn- thesizing cells in murine
gene struc- ture, alternative splicing,
kidneys byin situ hybridization. Blood
promoter region and polymorphisms. Blood
71:524–27 62. Koury ST, Koury MJ,
Cells Mol. Dis. 2 4:199–215 67. Levy JE, Jin
Bondurant MC, Caro J, Graber SE. 1989.
O, Fujiwara Y, Kuo F, An- drews NC. 1999.
Quantitation of erythropoietin-producing
Transferrin receptor is necessary for
cells in kidneys of mice by in situ
development of erythrocytes and the
hybridization: correla- tion with hematocrit,
nervous system. Nat. Genet. 2 1:396–99 68.
renal erythropoietin mRNA and serum
Lok CN, Ponka P. 2000. Identification
erythropoietin concen- tration. Blood
an erythroid active element in the
74:645–51 63. Krantz SB. 1991.
transferrin receptor gene. J. Biol. Chem ric reductase associated with the
275:24185–90 69. London IM, Levin DH, sorption of dietary iron. Science
Matts RL, Thomas SB, Petryshyn R, Chen 1:1755–59 74. McKie AT, Marciani P,
JJ. 1987. The regulation of initiation of lfs A, Brennan K, Wehr K, et al. 2000. A
protein synthesis in eukaryotic cells by vel duodenal iron-regulated transporter,
eIF-2α kinase. In The Enzymes, ed. PD EG1, implicated in the basolateral
Boyer, EG Krebs, Vol. 18, Part B, pp. nsfer of iron to the circulation. Mol. Cell
360–80. New York: Academic 70. 299–309 75. Menzies RC, Crossen PE,
MacGregor JT, Wehr CM, Hiatt RA, Pe- ters zgerald PH, Gunz FW. 1966. Cytogenetic
B, Tucker JD, et al. 1997. “Sponta- d cytochemical studies on marrow cells
neous”genetic damage in man: evaluation of B12 and
folate deficiency. Blood
interindividual variability, relationship :581–94 76. Mikulits W, Schranzhofer M,
among markers of damage, and influence of ug H, Mullner EW. 1999.
nutritional status. Mutat. Res.3 77:125– 35 st-transcriptional control via
71. Maines MD. 1997. The heme oxygenase n-responsive elements: the impact of
system: a regulator of second messenger errations in hereditary disease. Mutat.
gases. Ann. Pdt. Pharmacol. Toxicol. s. 437:219–30 77. Miret S, Simpson RJ,
37:517–54 72. Matherly LH, Goldman DI. cKie AT. 2003. Physiology and molecular
2003. Mem- brane transport of folates. ology of dietary iron absorption. Annu.
Vitam. Horm. 6 6:403–56 73. McKie AT, v. Nutr. 23:283–301 78. Moestrup SK,
Barrow D, Latunde-Dada GO, Rolfs A, ozyraki R, Kristiansen M,
Sager G, et al. 2001. An iron- regulated
AR REVIEWS IN

99:4596–601 82. Park CH, Valore EV,
Waring AJ, Ganz T. 2001. Hepcidin, a
Kaysen JH, Rasmussen HH, et al. 1998. The urinary antimicrobial peptide synthesized in
intrinsic factor-vitamin B12 receptor and the liver. J. Biol. Chem 276:7806–10 83.
target of teratogenic antibodies is a Piedrahita JA, Oetama B, Bennett GD, van
megalin-binding peripheral membrane Waes J, Kamen BA, et al. 1999. Mice lack-
protein with homology to developmen- tal ing the folic acid-binding protein Folbp1 are
proteins. J. Biol. Chem 2 73:5235– 42 79. defective in early embryonic development.
Montosi G, Donovan A, Totaro A, Garuti C, Nat. Genet. 2 3:228–32 84. Pinedo HM,
Pignatti E, et al. 2001. Autosomal- dominant Zaharko DS, Bull JM, Chab- ner BA. 1976.
hemochromatosis is associated with a The reversal of methotrexate cytotoxicity to
mutation in the ferroportin (SLC11A3) mouse bone marrow cells by leucovorin and
gene. J. Clin. Menginvestasikan. 1 08:619–23 nucleosides. Can- cer Res. 36:4418–24 85.
80. Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, Beau- Ponka P. 1997. Tissue-specific regulation of
mont C, Grandchamp B, et al. 2001. Lack of iron metabolism and heme synthesis: distinct
hepcidin gene expression and severe tissue control mechanisms in erythroid cells. Blood
iron overload in upstream stimula- tory 89:1–25 86. Ponka P. 1999. Cell biology of
factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl. heme. Saya.
Acad. Sci. USA 98:8780–85 81. Nicolas G,
J. Med. Sci. 318:241–56 87. Ponka P. 2001. Iron
Bennoun M, Porteu A, Mativet S, Beaumont
deficiency. In Conn's Current Therapy, ed.
C, et al. 2002. Severe iron deficiency anemia
RE Rakel, ET Bope, pp. 369–76. London:
in transgenic mice ex- pressing liver
Saunders 88. Ponka P. 2002. Rare causes of
hepcidin. Proc Natl. Acad. Sci. USA
hereditary
iron overload. Semin. Hematol. 39:249– 62 ansfer of cobalamin to the portal blood.
89. Ponka P. 2003. Recent advances in cellu- aya. J. Physiol. 277:G161– 66 96.
lar iron metabolism. J. Trace Elem. Exp. Rafie-Kolpin M, Han AP, Chen JJ. 2003.
Med. 1 6:201–17 90. Ponka P, Beaumont C, Autophosphorylation of threonine 485 in the
Richardson DR. 1998. Function and ctivation loop is essential for attain- ing
regulation of transferrin and ferritin.Semin. IF2alpha kinase activity of HRI. Bio-
Hematol.35:35–54 91. Ponka P, Lok CN. hemistry 42:6536–44 97. Ramsahoye BH,
1999. The transferrin receptor: role in health urnett AK, Taylor C. 1996. Nucleic acid
and disease. Int. J. Biochem. Biol sel. omposition of bone marrow mononuclear
31:1111–37 92. Ponka P, Sheftel AD, Zhang ells in cobalamin deficiency. Blood
AS. 2002. Iron targeting to mitochondria in 7:2065–70 98. Reddy JA, Haneline LS,
erythroid cells. Biokem. Soc. Trans. rour EF, Antony AC, Clapp DW, Low PS.
30:735–38 93. Poss KD, Tonegawa S. 1997. 999. Expres- sion and functional
Heme oxygenase 1 is required for haracterization of the beta-isoform of the
mammalian iron reutilization. Proc Natl. olate receptor on CD34(+) cells. Blood
Acad. Sci. USA 94:10919–24 94. Poss KD, 3:3940–48 99. Ren J, Ulvik A, Refsum H,
Tonegawa S. 1997. Reduced stress defense Ueland PM. 2002. Uracil in human DNA
in heme oxygenase 1- deficient cells. Proc rom subjects with normal and impaired
Natl. Acad. Sci. USA 9 4:10925–30 95. olate status as determined by
Quadros EV, Regec AL, Khan KM, Quadros igh-performance liquid
E, Rothenberg SP. 1999. Trans- cobalamin II hromatography-tandem mass spectrom-
synthesized in the intestinal villi facilitates try. Anal Chem 74:295–99
AR REVIEWS IN
PONKA
130 KOURY ■
1999. Folate and vitamin B12.
Proc Nutr. Soc. 5 8:441–48 107. Seetharam B, Bose
100. Richardson DR, Ponka P. 1997. The
S, Li N. 1999. Cellu- lar import of cobalamin
molecular mechanisms of the metabolism and
(vitamin B-12). J. Nutr. 129:1761–64 108.
transport of iron in normal and neoplastic
Shane B, Stokstad ELR. 1985. Vitamin
cells. Biokim. Biophys. Acta 1 331:1–40 101.
B12-folate interrelationships. Ann. Rev. Nutr.
Rolfs A, Bonkovsky HL, Kohlroser JG,
5:115–41 109. Spivak JL. 2002. Iron and the
McNeal K, Sharma A, et al. 2002. In- testinal
anemia of chronic disease. Oncology
expression of genes involved in iron
(Huntingt.) 1 6(Suppl. 10):25–33 110. Stabler
absorption in humans. Saya. J. Pathol.
SP, Lindenbaum J, Allen RH. 1997. Vitamin
282:G598–607 102. Ross J, Ikawa Y, Leder P.
B-12 deficiency in the elderly: current
1972. Globin messenger-RNA induction
dilemmas. Saya. J. Clin. Nutr. 6 6:741–49 111.
during erythroid differentiation of cultured
van der Weyden MB, Hayman RJ, Rose IS,
leukemia cells.Proc Natl. Acad. Sci.
Brumley J. 1991. Folate-deficient human
USA69:3620– 23 103. Ross J, Sautner D.
lymphoblasts: changes in deoxynucleotide
1976. Induction of globin mRNA
metabolism and thymidylate cycle activities.
accumulation by hemin in cultured
Eur. J. Haematol. 47:109– 14 112. Vulpe CD,
erythroleukemic cells. Cell 8:513–20 104.
Kuo YM, Murphy TL, Cow- ley L, Askwith
Rouault T, Klausner R. 1997. Regulation of
C, et al. 1999. Hephaestin,
iron metabolism in eukaryotes. Curr. Top.
ruloplasmin homologue implicated in
Cell Regul. 35:1–19 105. Sassa S, Nagai T.
stinal iron transport, is defective in the sla
1996. The role of heme in gene expression.
use. Nat. Genet. 2 1:195–99 113. Wek RC.
Int. J. Hematol. 63:167–78 106. Scott JM.
1994. eIF-2 kinases: regulators of general and man plasma membrane heme transporter
gene-specific translation initiation. Trends ntestinal and hepatocyte cell lines. Saya. J.
Biochem. Sci. 1 9:491– 96 114. siol. Gastrointest. Liver Physiol.
Wickramasinghe SN. 1999. The wide :G1172–77 119. Wu H, Liu X, Jaenisch R,
spectrum and unresolved issues of mega- ish HF. 1995. Generation of committed
loblastic anemia. Semin. Hematol. 36:3– 18 hroid BFU-E and CFU-E progenitors does
115. Wickramasinghe SN, Cooper EH, require erythropoietin or the erythropoi-
Chalmers DG. 1968. A study of ery- receptor. Cell 8 3:59–67 120. Yachie A,
thropoiesis by combined morphologic, da Y, Wada T, Igarashi N, Kaneda H, et al.
quantitative cytochemical and autoradio- 9. Oxidative stress causes enhanced
graphic methods. Blood 3 1:304–13 116. othelial cell injury in human heme
Wickramasinghe SN, Fida S. 1994. Bone genase-1 deficiency. J. Clin.
marrow cells from vitamin B12- and folate- nginvestasikan. 1 03:129–35 121. Yoshida
deficient patients misincorporate uracil into Todo A, Shirakawa S, Wak- isaka G,
DNA. Blood 8 3:1656–61 117. ino H. 1968. Proliferation of megaloblasts
Wickremasinghe RG, Hoffbrand AV. 1980. ernicious anemia as observed from nucleic
Reduced rate of DNA replication fork metabolism. Blood 3 1:292–303 122.
movement in megaloblastic anemia. J. Clin. hioka A, Tanaka S, Hiraoka O, Koyama
Menginvestasikan. 6 5:26–36 118. Hirota Y, et al. 1987. Deoxyri-
Worthington MT, Cohn SM, Miller SK, Luo ucleoside triphosphate imbalance.
RQ, Berg CL. 2001. Characterization of a
AR REVIEWS IN

by maternal folic acid supplementation re-
als early neonatal failure of hematopoietic
5-fluordeoxyuridine-induced DNA double organs. J. Biol. Chem 2 76:10224–28 124.
strand breaks in mouse FM3A cells and the Zucker WV, Schulman HM. 1968. Stimu-
mechanism of cell death J. Biol. Chem lation of globin-chain initiation by hemin in
262:8235–41 123. Zhao R, Russell RG, Wang the reticulocyte cell-free system. Proc Natl.
Y, Liu L, Gao F, et al. 2001. Rescue of Acad. Sci. USA 59:582–89
embryonic lethality in reduced folate
carrier-deficient mice
Koury.qxd 12/24/2003 1:39 PM Page 1
publication stats stats
Figure 5 Models of erythropoiesis. Period of erythroid differentiation shown

extends from the actively dividing CFU-E through the postmitotic Ortho-EB and
Retics, which are shown with their enucleated nuclei. Irregular nuclear fragments in
the Poly-EB and earlier stages represent apoptotic cells. The arrows between the
stages represent rela- tive rates of progression between stages. Colors are as stained
with 3,3'-dimethoxy- benzidine and hematoxylin. Orange represents accumulated
hemoglobin. Abbreviations: Baso-EB, basophilic erythroblast; CFU-E,
colony-forming unit-erythroid; Ortho-EB, Orthochromatic erythroblast; Poly-EB,
polychromatophilic erythroblast; Pro-EB, proerythroblast; Retic, reticulocyte.
Reprinted with modifications from Koury MJ, Horne DW, Brown ZA, Pietenpol
JA, Blount BC, Ames BN, Hard R, and Koury ST. 1997. Apoptosis of late-stage
erythroblasts in megaloblastic anemia: association with DNA damage and
macrocyte production. Blood 8 9:4617–23. Copyright American Society of
Hematology, used with permission.
NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS C-1

Fisiologi Jurnal 1 PDF

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Fisiologi Jurnal 1 PDF

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: ​https://www.researchgate.

Wawasan Baru ke dalam Erythropoiesis: Peran Folat, Vitamin B12, danBesi

N​EW ​saya​NSIGHTS KE ​ERYTHROPOIESIS: ​Peran folat,

PENDAHULUAN ​............................................... ...... 1​ 06 TAHAP DAN

DAN NEGARA-NEGARA DEFISIENSI MEREKA ​...... ...... ​108 ​PERAN FOLAT

Erythropoiesis adalah proses di mana jaringan hematopoietik dari sumsum

(apoptosis) sel-sel progenitor eritroidfolat atau vitamin​pada ​defisiensiB12; dan (​c)​

mekanisme seluler pada eritrob yang kekurangan zat besi yang

NUTRISI DAN ERYTHROPOIESIS ​107

Gambar 1 ​Tahapan diferensiasi eritroid. Tahap spesifik dari diferensiasi eritroid

TAHAPAN DAN PERATURAN eritropoiesis

Keadaan. Menanggapi penurunan pengiriman oksigen seperti yang terjadi

FOLAT DAN VITAMIN B​12

NUTRISI DAN ERYTHROPOIESIS ​109

memasuki darah dan bersirkulasi dalam tubuh sebagai monoglutamat

satu reaksi ini adalah

107). Vitamin Bprotein-terikat​12 ​dalam makanan dilepaskan oleh asam lambung

spesifik vitamin B​12​glikoprotein -binding disebut haptocorrins yang hadir dalam

oleh lambung. Vitamin B​12​kompleks faktor -intrinsic kemudian mengikat

transcobalamin II. Insidenvitamin​

dengan usia sehingga sampai 15% dari orang

NUTRISI DAN ERYTHROPOISIS ​111

penyebab termasuk gastropati autoimun yang disebut anemia pernisiosa, di

PERAN FOLAT DAN VITAMIN B​12

Pentingnya folat dan vitamin B​12 ​di eritropoiesis yang ​didemonstrasikanoleh

dari struktur cincin purin;​(B)​reaksi dikatalisis oleh timidilat sintase di mana

menghambat metionin regenerasi menyebabkan penurunan

deoksinukleotida menurun, sehingga sintesis

HUBUNGAN ANTARA IMPAIRED DNA

mempelajari peristiwa seluler eritropoiesis yang kekurangan folat ​dalam

NUTRISI DAN ERYTHROPOIESIS ​113

defisiensi dan sumsum tulang sel kontrol memilikiyang sama persentasedari

deoxynucleotide spesifikdalam sel limpa tikus yang kekurangan folat (53),

IRON METABOLISM AND THE IRON-DEFICIENCY

Iron is an essential element that is a component of heme-containing proteins (ie,

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​115

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​117

EKSPOR BESI DARI SEL UNTUK

Figure 3 ​Scheme of possible iron (Fe) pathways in reticuloendothelial macrophages

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​119

berdasarkan studi genetik, mengungkapkan bahwa hepcidin mungkin

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​121

IRON ACQUISITION FROM

KENDALA PENGENDALIAN METABOLISME

THE AVAILABILITY OF IRON

Although three different and totally distinct pathways are involved in

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​123

regulation is achieved, at least in part, by a series of negative and positive

of HRI in murine erythroleukemia cells increased hemoglobin production in

KESIMPULAN: ERYTHROPOIESIS DI BAWAH

Erythropoiesis selama kondisi normal, defisiensi folat, dan defisiensi besi

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​125

reticulocytes, leading to microcytic anemia. Anemia yang dihasilkan

MJK is supported by a Merit Review Award from the Department of Veterans

The ​Annual Review of Nutrition ​is online at

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​127

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​129

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS ​131

Figure 5 ​Models of erythropoiesis. Period of erythroid differentiation shown

Anda mungkin juga menyukai

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.

NEW sayaNSIGHTS KE ERYTHROPOIESIS: Peran folat,

PENDAHULUAN ............................................... ...... 1 06 TAHAP DAN

DAN NEGARA-NEGARA DEFISIENSI MEREKA ...... ...... 108 PERAN FOLAT

(apoptosis) sel-sel progenitor eritroidfolat atau vitaminpada defisiensiB12; dan (c)

NUTRISI DAN ERYTHROPOIESIS 107

Gambar 1 Tahapan diferensiasi eritroid. Tahap spesifik dari diferensiasi eritroid

FOLAT DAN VITAMIN B12

NUTRISI DAN ERYTHROPOIESIS 109

107). Vitamin Bprotein-terikat12 dalam makanan dilepaskan oleh asam lambung

spesifik vitamin B12glikoprotein -binding disebut haptocorrins yang hadir dalam

oleh lambung. Vitamin B12kompleks faktor -intrinsic kemudian mengikat

transcobalamin II. Insidenvitamin

NUTRISI DAN ERYTHROPOISIS 111

PERAN FOLAT DAN VITAMIN B12

Pentingnya folat dan vitamin B12 di eritropoiesis yang didemonstrasikanoleh

dari struktur cincin purin;(B)reaksi dikatalisis oleh timidilat sintase di mana

mempelajari peristiwa seluler eritropoiesis yang kekurangan folat dalam

NUTRISI DAN ERYTHROPOIESIS 113

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 115

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 117

Figure 3 Scheme of possible iron (Fe) pathways in reticuloendothelial macrophages

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 119

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 121

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 123

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 125

The Annual Review of Nutrition is online at

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 127

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 129

NUTRITION AND ERYTHROPOIESIS 131

Figure 5 Models of erythropoiesis. Period of erythroid differentiation shown