ISSN : 2460-9684 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016]

PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK CURCUMA LONGA DENGAN TINGKAT

TOKSISITAS PARASETAMOL PADA GASTER, HEPAR DAN RENAL
MENCIT JANTAN GALUR SWISS

Cindy Tamara Widagdo, Pingkan Naibaho, Tejo Jayadi, Sulanto Saleh Danu
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Duta Wanaca
Korespondensi: jeremytejo1@yahoo.com

ABSTRAK

Latar Belakang: Curcuma longa dikatakan memiliki aktifitas hepatoprotektor,

renoprotektor dan antiinflamasi terhadap dosis toksik parasetamol. Mengingat
pemakaian jangka pendek dan jangka panjang, dan prevalensi toksisitas overdosis
parasetamol semakin meningkat, perlu diteliti apakah Curcuma longa memproteksi
kerusakan lambung, hepar dan renal sehingga dapat bersinergi dengan pengobatan
overdosis parasetamol.
Metode Penelitian: Penelitian ini adalah eksperimental murni dengan
rancangan acak lengkap (completely randomized design), menggunakan 36 ekor
mencit jantan galur swiss. Dibagi 6 kelompok yaitu kontrol negatif, kontrol sham,
kontrol positif, perlakuan satu, dua dan tiga. Tiga dosis ekstrak Curcuma longa
terpurifikasi etil asetat 65 mg/kgBB, 487mg/kgBB dan 1040mg/kgBB diberikan
selama 14 hari, dilanjutkan dosis tosik parasetamol 520 mg/kgBB selama 7 hari.
Pemeriksaan serum SGOT, SGPT, ureum, kreatinin dan histopatologi lambung,
hepar, renal untuk menilai apakah ekstrak Curcuma longa dapat memberikan
proteksi kerusakan lambung, hepar dan renal dari akibat pemberian parasetamol
dosis toksik.
Hasil dan Diskusi: Hasil pemeriksaan SGOT (p = 0,233), SGPT (p = 0,004),
ureum (p = 0,19), kreatinin (p = 0,009) dan histopatologi lambung (p = 0,00), hepar
(p = 0,00), dan renal (p = 0,00) menunjukkan ekstrak Curcuma longa terpurifikasi
etil asetat memberikan efek toksik yang simultan dengan dosis toksik parasetamol.
Efek toksik ini dapat dijelaskan karena bioaviabilitas curcumin dalam ekstrak
Curcuma longa rendah sehingga pengaruh terhadap dosis toksik parasetamol dalam
hepatosit diragukan, meningkatkan efek sitotoksisitas, dan menurunkan ekskresi
metabolit toksik parasetamol.
Kesimpulan: Ekstrak Curcuma longa tidak memproteksi toksisitas terhadap
gaster, hepar dan renal dari pemberian parasetamol dosis toksis pada mencit galur
Swiss.

Kata Kunci: ekstrak Curcuma longa terpurifikasi etil asetat, parasetamol,

gaster, hepar, renal, SGOT, SGPT, ureum, kreatinin

Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana 109

 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016] ISSN : 2460-9684

THE EFFECT OF CURCUMA LONGA EXTRACT PRETREATMENT WITH

TOXIC DOSE OF PARACETAMOL IN GASTER, HEPAR AND RENAL OF
MALE MICE STRAIN SWISS

Cindy Tamara Widagdo, Pingkan Naibaho, Tejo Jayadi, Sulanto Saleh Danu
Medical Faculty of Duta Wacana Christian University
Corespondence: jeremytejo1@yahoo.com

ABSTRACT

Background: Hepatoprotector, nephroprotector and antiinflamasion of

Curcuma longa extract against toxic dose of paracetamol is questionable. The use of
short term and long term of paracetamol, and the rise of toxicity prevalence of toxic
dose of paracetamol, is necesery to study whether Curcuma longa have gaster, hepar
and renal protection against toxic dose of paracetamol.
Methode: This research is a true experimental study with a completely
randomized design, use 36 mice strain swiss. Subjects were divided into 6 groups,
negative control, sham control, positive control, treatment 1,2, and 3. Three dose of
Curcuma longa extract purified with etil asetat 65 mg/ kg BW, 487mg/ kg BW dan
1040mg/ kg BW for 14 days, and then toxic dose of paracetamol 520 mg/ kg BW for
7days. Examination of SGOT, SGPT, ureum, creatinine serum and gaster, liver and
renal histopathology to asses protection property of Curcuma longa extract.
Result and Discussion: The result of serum of SGOT (p = 0,233), SGPT (p =
0,004), ureum (p = 0,19), creatinine (p = 0,009) and histopathology of gaster (p = 0,00),
liver (p = 0,00), and renal (p = 0,00) showed that purified etil asetat of Curcuma longa
extract have simultaneous toxic property with toxic dose of paracetamol. This toxic can
explain because bioaviability of curcuminoid in Curcuma longa extract is low, so the
influence to toxic dose of parasetamol in hepatocyte is doubtful, can rise cytotoxic
effect and lowering toxic metabolit of paracetamol excretion.
Conclusion: Curcuma longa extract does not protect against gastric toxicity,
hepatic toxicity, nephrotoxicity induced by toxic dose of paracetamol in mice strain
Swiss.

Keywords: Etil acetate purified of Curcuma longa extract, paracetamol, gaster,

liver, renal, SGOT, SGPT, ureum, creatinine

110 Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana

 ISSN : 2460-9684 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016]

PENDAHULUAN hidroksil, radikal superoksida, NO

(Nitric oxide), menghambat pembuatan
Curcuma longa (kunyit) mengan-
radikal superoksida.2
dung curcumin (diferuloylmethane)
Curcuma longa adalah herbal kaya
sekitar 60%, desmethoxycurcumin,
polifenol telah lama digunakan di
monodemethoxycurcumin,
India dalam pengobatan Ayurveda dan
bisdemethoxycurcumin,
di Cina dalam traditional Chinese
dihydrocurcumin dan cyclocurcumin.
medicine, sebagai obat tradisional
Curcumin merupakan komponen
menunjukkan aktivitas
pewarna kuning dan terdiri dari
antikarsinogenik, antimikrobial,
curcumin I sebesar 94%, curcumin II
antioksidan, antiinflamasi. Selain itu
sebesar 6% dan curcumin III sebesar
juga menunjukkan aktifitas
0,3%. Serbuk Curcuma longa
hepatoprotektor, nefroprotektor.
meningkatkan sekresi musin pada
Curcumin yang terkandung dalam
hewan coba kelinci oleh karena itu,
Curcuma longa sangat aman meskipun
Curcuma longa berperan sebagai
diberikan dalam dosis besar pada
substansi yang memproteksi agen
hewan coba.3 Berdasarkan uraian di
iritan, memberikan efek proteksi
atas, peneliti bertujuan meneliti efek
terhadap agen penyebab ulkus
protektif curcumin yang terkandung
misalnya fenilbutason, memblokade
dalam Curcuma longa pada kerusakan
ulkus gaster diinduksi oleh
gaster, hepar, dan renal akibat
indometasin, etanol dan stress pada
pemberian parasetamol dosis tinggi.
hewan coba tikus. Pada penelitian
yang dilakukan di Jepang, Curcuma METODE PENELITIAN
longa merupakan hepatoprotektif
terhadap CCl4 (Carbon tetrachloride). Penelitian ini dilakukan dengan
Curcuma longa juga sebagai menggunakan jenis metode penelitian
nefroprotektif yang merestorasi eksperimental murni dengan
kerusakan fungsi renal akibat rancangan acak lengkap (completely
adriamycin.1 randomized design) dikelompokkan
Kerusakan renal akibat secara random acak lengkap. Populasi
parasetamol membahayakan jiwa penelitian ini adalah 36 mencit jantan
penderita oleh karena itu, antidotum galur Swiss yang diperoleh dari UPHP
atau obat untuk tatalaksananya UGM dengan kriteria inklusi, adalah
menjadi penting. Meskipun berumur 2-3 bulan dengan berat
Acetylcysteine (NAC), suatu prekursor badan 25-30 gram.
GSH (Glutathione), memproteksi Aklimatisasi hewan coba
hepatotoksisitas parasetamol, tidak berlangsung selama 14 hari, yaitu
memproteksi kerusakan renal karena untuk membiasakan mencit hidup
parasetamol. Pemberian curcumin dalam lingkungan dan perlakuan yang
meningkatkan level GSH dan GSH-Px baru, serta untuk membatasi
(phospoholipid hydroperoxide pengaruh lingkungan dalam
glutathione peroxidase), aktivitas CAT percobaan. Setiap hari mencit diberi
(Catalase) dan SOD (Superoxide makan dan minum secukupnya
dismutase) pada jaringan renal. disertai dengan pengamatan umum,
Kemampuan curcumin menurunkan yaitu mencit yang tampak sakit tidak
kerusakan membran berhubungan diikutsertakan dalam penelitian.
dengan pengikatan agen-agen Kriteria ekslusi, adalah aktifitas
penginisiasi peroksida lipid. Curcumin berkurang, lebih banyak diam, serta
dapat mencegah nefrotoksisitas bulu berdiri. Dilakukan pula
karena parasetamol bergantung pada pemeriksaan bobot setiap 2 hari.
kemampuannya mengeliminasi radikal

Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana 111

 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016] ISSN : 2460-9684

Setelah diaklimatisasi, hewan dengan cara inhalasi eter. Darah yang

coba dialokasikan secara acak ke diambil dari pembuluh darah
dalam kelompok perlakuan. Dibuat 36 retroorbital. Pembuatan preparat
gulungan kertas, setiap gulungan histopatologi gaster, hepar, dan renal
kertas ditulis nomor perlakuan A1, A2, dengan pewarnaan H&E dilakukan di
A3 … F5, F6. Bagian Patologi Anatomi Fakultas
Pada penelitian ini digunakan Kedokteran UGM. Preparat dianalisis
tiga kontrol yaitu kontrol positif dengan metode blinding oleh peneliti.
pemberian parasetamol 13 mg/25 Pengukuran kadar SGOT,
gramBB selama 7 hari tanpa SGPT, ureum, kreatinin serum
pemberian ekstrak Curcuma longa, dilakukan di LPPT 1 UGM dengan
kontrol negatif hanya diet ad libitum menggunakan metode standar. Nilai
selama 21 hari, kontrol sham SGOT, SGPT, ureum, dan kreatinin
diberikan ekstrak kurkuma longa 12 dihitung secara kuantitatif dengan
mg/25 gramBB selama 14 hari. Ada 3 skala ratio. Penelitian ini mengukur
perlakuan diberikan ekstrak Curcuma tingkat kerusakan dan proteksi gaster,
longa 2 mg/25 gram BB, 12 mg/25 hepar, dan renal berdasarkan
gram BB, 26 mg/25 gramBB selama parameter morfologi. Penilaian
14 hari dan pada hari ke 15 masing- histomorfologi kerusakan lambung
masing diberikan parasetamol 13 karena NSAID menjadi tiga skala,
mg/25 gram BB selama 7 hari. yaitu: nilai 1) Epitel superfisial intak,
Pemberian parasetamol pada lamina propria udem, struktur kapiler
penelitian yang dilakukan oleh kongesti dan dilatasi, ekstravasasi
Santoso selama 7 hari dengan dosis eritrosit dan bekuan fibrin sedikit,
500 mg/kgBB/Hari.4 nilai 2) Erosi fokal tersebar multiple
Untuk blinding, laboran yang +1, nilai 3) Hilangnya epitel superfisial,
membantu penelitian di Laboratorium adanya materi proteinase pada
Penelitian dan Pengujian Terpadu IV – permukaan epitelium, perdarahan
UGM tidak mengetahui obat difus dalam lamina propria, nekrosis
parasetamol dan ekstrak Curcuma iskemia transmural +2.5 Kriteria
longa yang digunakan dalam morfologi kerusakan hepar
perlakuan. Peneliti memberi diklasifikasikan sebagai berikut:
parasetamol diberi kode larutan A, derajat 0) Histologi normal, derajat 1)
ekstrak Curcuma longa dosis 2 mg/25 Kongesti minimal dan nekrosis
gramBB diberi kode larutan B, 12 hepatosit tunggal, terbatas pada
mg/25 gramBB diberi kode larutan C, daerah sekitar vena sentrilobuler;
26 mgBB/25 gramBB diberi kode umumnya lobulus tidak terkena,
larutan D. derajat 2) Kongesti sedang dan
Curcuma longa diekstraksi perdarahan pada daerah sekitar vena
dengan cara maserasi memakai sentrilobuler dan meluas ke dalam sel-
pelarut etanol dan dipurifikasi etil sel midzona, sebagian besar lobulus
asetat. Kadar curcuminoid dihitung rusak. Daerah dengan nekrosis
dengan kolumkromatografi. terbatas pada sel- sel liver di sekitar
Pembuatan ekstrak Curcuma longa vena sentrilobuler, derajat 3) Daerah
dan sirup parasetamol, serta kongesti dan perdarahan luas dalam
penghitungan kadar curcuminoid, sentrilobuler dan daerah midzona
dilakukan di LPPT I UGM. Pemberian hepar. Nekrosis koagulativa tampak
ekstrak Curcuma longa dan sirup jelas melibatkan seluruh hepatosit
parasetamol diberikan peroral dengan dalam zona sentrilobuler; banyak
sonde. didapatkan daerah bridging necrosis
Setelah mendapatkan antara zona sentrilobuler.6 Kriteria
perlakuan, mencit dikorbankan kelainan morfologi renal dari

112 Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana

 ISSN : 2460-9684 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016]

Houghton et al. (1978), membagi lesi analisis akan dilanjutkan dengan uji
menjadi: 0) normal, 1) daerah Mann-Whitney. Pemberian ekstrak
degenerasi granulo-vakuoler pada Curcuma longa pada kelompok kontrol
epitel fokal dan debris granuler dalam negatif dan kontrol sham
lumen tubuler, dengan atau tanpa menunjukkan perbedaan kadar SGOT
adanya deskuamasi sel epitel tubuler (p = 0,037), SGPT (p = 0,055), ureum
dalam fokus kecil (< 1% dari populasi (p = 0,810), kreatinin (p = 0,677), dan
tubulus mengalami deskuamasi), 2) morfologi lambung (p = 1), hepar (p =
nekrosis epitel tubuler dan 1), dan renal (p = 1). Hal ini
deskuamasi mudah terlihat tetapi menunjukkan bahwa ekstrak Curcuma
kurang dari 50% tubulus kortikal, 3) longa tidak menimbulkan dampak
lebih dari 50% tubulus proksimal toksik untuk lambung, hepar, dan
menunjukkan deskuamasi dan renal. Pada kelompok kontrol positif,
nekrosis tetapi tubulus masih mudah parasetamol dosis 520 mg/kgBB tidak
dilihat, 4) nekrosis tubulus proksimal menimbulkan kenaikan serum SGOT
hampir semua atau semua.2 (p = 0,423), SGPT (p = 0,873), ureum
Unit eksperimental penelitian (p = 0,336), dan kreatinin (p = 0,677),
ini adalah: kandang no. 1 = kelompok sedangkan pada pemeriksaan
kontrol negatif; kandang no. 2 = histopatologi parasetamol
kelompok kontrol sham; kandang no. menimbulkan kerusakan morfologi
3 = kelompok kontrol positif; kandang pada lambung (p = 0,19), hepar (p =
no. 4 = kelompok perlakuan satu; 0,001), dan renal (p = 0,002). Pada
kandang no. 5 = kelompok perlakuan kelompok perlakuan, pemberian
dua; kandang no. 6 = kelompok ekstrak Curcuma longa menunjukkan
perlakuan tiga. efek peningkatan serum SGOT
Dalam penelitian ini akan dicari kelompok perlakuan 1 (p = 0,584),
nilai rata-rata dan simpangan baku perlakuan 2 (p = 0,465), perlakuan 3
dari variabel kuantitatif bila data (p = 0,715) dibandingkan kelompok
berdistribusi normal dan dianalisa kontrol positif. Level SGPT serum
dengan menggunakan metode Analisis sedikit meningkat pada kelompok
of Variance (Anova). Apabila analisis perlakuan 1 (p = 0,068), perlakuan 2
ANOVA menunjukkan ekstrak (p = 0,144), dan menurun pada
Curcuma longa memberikan pengaruh perlakuan 3 (p = 0,017) dibandingkan
yang nyata (p < 0,05) terhadap respon kelompok kontrol positif. Pada
pengamatan, maka perlu dilanjutkan pemeriksaan histopatologi hepar
dengan uji post hoc LSD. Pada data menunjukkan kerusakan lebih berat
semikuantitatif akan diuji beda pada kelompok perlakuan 1 (p =
menggunakan uji statistik 0,056), perlakuan 2 (p = 0,005),
nonparametrik Kruskal-Wallis Anova perlakuan 3 (p = 0,034) dibandingkan
by Rank, jika dengan uji tersebut kontrol positif. Fungsi ginjal
didapatkan perbedaan yang bermakna menunjukkan perbaikan yang
(p < 0,05) maka dilanjutkan dengan uji signifikan pada perlakuan 3
Mann-Whitney. dibandingkan kontrol positif. Kadar
ureum serum antara kelompok kontrol
HASIL DAN DISKUSI positif dengan perlakuan 1 (p = 1),
perlakuan 2 (p = 0,36), perlakuan 3: (p
Hasil uji Kruskal-Wallis pada
= 0,043), dan kreatinin serum
nilai SGOT (p = 0,0233), SGPT (p =
kelompok kontrol positif dengan
0,004), ureum (p = 0,19), kreatinin (p =
perlakuan 1 (p = 0,056), perlakuan 2
0,009), dan histologi lambung (p =
(p = 0,04), perlakuan 3 (p = 0,056). Hal
0,000), hepar (p = 0,00), dan renal (p =
ini berlawanan dengan pemeriksaan
0,00). Berdasarkan hasil tersebut,
histopatologi pada renal yang

Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana 113

 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016] ISSN : 2460-9684

menunjukkan kerusakan lebih berat nasal, epitel olfaktorius, paru- paru

pada kelompok perlakuan dan ginjal.9,10 NAPQI didetoksifikasi
dibandingkan kontrol positif. Pada oleh cysteine containing tripeptide
morfologi lambung pemberian ekstrak gluthatione (GSH) menjadi 3-
Curcuma longa tidak menunjukkan (glutathion-S-yl)-APAP, dikenal sebagai
kerusakan morfologi yang lebih berat metabolit non toksis.10,11
dibandingkan kelompok kontrol positif Acetaminophen-glutathione conjugate
dalam berbagai derajat pada semua (APAP-GSH) yang terbentuk berlebihan
kelompok perlakuan. pada intoksikasi parasetamol, dapat
Penelitian ini mendapatkan menyebabkan deplesi GSH. Ada tiga
bukti bahwa efek pemberian ekstrak mekanisme terjadinya toksisitas
Curcuma longa meningkatkan karena deplesi GSH, pertama terjadi
hepatotoksisitas dan nefrotoksisitas karena aktivasi metabolit parasetamol
akibat parasetamol. Hasil ini tidak dengan membentuk ikatan kovalen
sesuai dengan teori yang menjadi dari metabolit reaktifnya NAPQI pada
dasar penelitian ini. Studi literatur gugus residu cysteine protein- protein
metabolisme parasetamol dan hepatik membentuk acetaminophen-
ekskresinya, efek toksik parasetamol protein adduct, kedua agen oksidatif
pada hepar, renal, dan lambung, dan NAPQI bereaksi dengan berbagai
dampak negatif dan interaksi obat macam senyawa menginduksi stress
ekstrak Curcuma longa, menelaah oksidatif, ketiga mekanisme
kembali metode penelitian akan peroksidatif.10,11
menjadi pokok pembahasan. Sebagian besar metabolit reaktif
Parasetamol dalam rentang parasetamol berikatan melalui reaksi
dosis terapi, dimetabolisme oleh NAPQI dengan protein-protein
hepatosit melalui tiga mekanisme cysteinyl sulfhydryl (-SH) groups
yaitu 52-57% melalui mekanisme menghasilkan 3-(cystein-S-yl)APAP(3-
glucuronidation dikatalisasi oleh enzim Cys-A)-protein adduct, atau (APAP-
UGTs (UDP-glucuronosyltransferase) CYS) acetaminophen-cysteine dalam
menjadi APAP (acetyl-para- hepatosit.11,12,13 APAP-CYS adducts
aminophenol)-gluc, 30-44% melalui dideteksi dalam mitokondria,
mekanisme sulfation oleh membran plasma, dan sitosol
sulfotransferases menjadi APAP sulfate hepatosit. 12 Penelitian
(APAP-SO4), kedua metabolit tersebut imunohistokimia pada protein adduct
terbentuk di hepatosit diekskresikan ini, menunjukkan ada hubungan
melalui urin. Sebagian kecil antara cedera seluler dengan dosis
parasetamol, 5-10% dimetabolisme dan waktu.11,14,15 Kerusakan hepatosit
menjadi metabolit aktif N-acetyl-p- oleh protein adduct ini bersifat
benzoquinoneimine (NAPQI) oleh enzim progresif, ditemukan pada daerah
sitokrom P450 mikrosomal hati sentrilobuler yang meluas ke daerah
diekskresikan melalui urin dan kurang perilobuler. Hubungan proses dari
dari 5% diekskresikan dalam bentuk pembentukan protein adduct sampai
tidak berubah.7,8 terjadi regenerasi hepatosit, yaitu
Sitokrom utama yang protein adduct ditemukan secara
mengoksidasi parasetamol imunohistokimiawi sesaat sebelum
menyebabkan bioaktivasi metabolit terjadi nekrosis sentrilobuler.11,16
parasetamol adalah CYP2E1, CYP1A2, Lokasi protein adduct dalam zona
CYP2A6 dan CYP3A4. Cytochrome lobuler menurun seiring dengan
P450 yang paling berperan dalam progresivitas toksisitas, didapatkan
metabolisme parasetamol adalah drug-protein binding dalam hepatosit
CYP2E1, yang terdapat juga dalam pada dosis subhepatotoksik dan
jaringan ekstrahepatik yaitu mukosa sebelum deplesi glutathione hepatic

114 Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana

 ISSN : 2460-9684 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016]

total, bukti secara imunohistokimiawi oksidatif rasio GSH/GSSG menurun.

drug binding dalam inti sel, protein Penurunan rasio GSH/GSSG dapat
adduct didapatkan dalam hepatosit disebabkan oleh oksidasi GSH oleh
yang aktif metabolismenya dan aktif NAPQI.16 Stres oksidatif biasanya
membelah dan dalam macrophage like disertai oleh peroksidasi lipid, di mana
cells dalam proses regenerasi liver. 11 NAPQI melalui reduksi NADPH
Drug binding proteins tersebut adalah mereduksi oksigen menjadi anion
protein kelompok cysteine.16 Protein radikal superoksida (O2-). Superoksida
adduct ini diketahui tidak berdampak ini akhirnya juga mereduksi peroksida
langsung terhadap nekrosis hepatosit, hidrogen (H2O2) membentuk radikal
tetapi melalui mekanisme interaksi bebas hidroksil (OH˙), saat bereaksi
dengan protein- protein sitosolik, dengan lipid menginisiasi peroksidasi
mitokondria dan nukleus.16,17 Ketika lipid.16 Peroksidasi lipid menyebabkan
hepatosit mengalami lisis, protein steatosis, berlanjut hepatitis kronik
adduct, SGOT, dan SGPT dilepaskan akhirnya sirosis.22
ke dalam pembuluh darah. Acetaminophen-cysteine adduct
Konsentrasi protein adduct dalam (APAP-CYS) mempotensiasi cedera
serum berhubungan dengan renal dengan mendeplesi GSH renal,
toksisitas, tetapi dalam dosis dengan meningkatkan katabolisme
terapeutik juga dapat terdeteksi. 14,15 GSH oleh enzim γ-glutamyl
NAPQI merupakan agen transpeptidase (γ-GT), enzim yang
pengoksidasi yang dapat menginduksi banyak terdapat dalam tubulus
stress oksidatif, melalui akumulasi proksimal renal. Deplesi GSH
dan peningkatan produksi reactive mempengaruhi detoksifikasi APAP
oxigen species (ROS) yang intrarenal atau metabolit aktifnya
mengakibatkan kerusakan oksidatif, NAPQI.23 NAPQI akan berikatan
penurunan fungsi-fungsi mitokondria, dengan protein seluler akan
kekacauan hemostasis kalsium dan menginisiasi peroksidasi lipid. 24
keseimbangan redox, kemudian Metabolit parasetamol yang dihasilkan
kematian sel akhirnya cedera liver dan oleh hepatosit yaitu acetaminophen
kegagalan liver.7,18 Nekrosis GSH conjugate menimbulkan efek
menyebabkan bocornya enzim- enzim nefrotoksisitas.24,25 Didapatkan
sitosolik hepatik yaitu SGOT dan hubungan bermakna antara
SGPT ke dalam serum, bioaktifasi metabolit parasetamol dan
mengindikasikan adanya destabilisasi nefrotoksisitas dengan jenis kelamin,
dari membran sel hepatosit.14,19 dimana pemberian dosis besar
Metabolisme parasetamol oleh parasetamol menyebabkan
glutathione (GSH) menjadi metabolit nefrotoksisitas hanya terjadi pada
non toksik yaitu APAP-GSH, dapat mencit jantan. Hal ini dapat dijelaskan
menginduksi kerusakan mitokondria karena bioaktivitas parasetamol dalam
melalui mekanisme stress oksidatif renal oleh CYP2E1 adalah testosterone
sehingga produksi spesies oksigen dependent, dan hasil biotransformasi
reaktif meningkat.7 APAP-GSH tersebut adalah NAPQI.26,27 N-
menurunkan enzim glutathione deacetylase mengoksidasi N-acetyl-p-
reductase.20 Enzim Glutathione animophenol atau parasetamol
Reductase (GR) berperan dalam menjadi p-aminophenol (PAP) suatu
pemeliharaan rasio reduced metabolit utama parasetamol dalam
glutathione (GSH)/glutathione urin. PAP mengalami autooksidasi
disulphide (GSSG), dengan memakai menjadi p-benzoquinone (PBQI) suatu
Nicotinamide Adenine Dinucleotide metabolit sangat reaktif. PBQI
Phosphate (NADPH) mereduksi GSSG berikatan dengan GSH menimbulkan
menjadi 2 GSH.21 Selama stress efek sitotoksik merusak tubulus

Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana 115

 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016] ISSN : 2460-9684

proksimal renal. PAP juga berdifusi selama 14 hari yang dilanjutkan

dengan cara transport pasif ke dalam dengan paparan parasetamol dosis
sel tubulus menimbulkan efek toksik 520mgr/kgBB selama 7 hari
nefrotoksik.27 Pemberian parasetamol menunjukkan efek toksik yang
dosis toksik akut menunjukkan cedera simultan pada hepar dan renal. Efek
seluler primer pada tubulus proksimal toksik tersebut dapat diterangkan
dan penurunan bermakna filtrasi melalui penyataan yang ditulis dalam
glomerulus. Ada sedikit bukti bahwa beberapa jurnal penelitian. Curcumin
pemberian parasetamol dosis ambang memiliki bioaviabilitas rendah,
batas nefrotoksisitas, menunjukkan sehingga kadarnya dalam hepatosit
menunjukkan gambaran yang sama sangat rendah, dan diragukan
dengan penyakit ginjal kronik dan efektifitas dalam mempengaruhi
nefropati analgesik. metabolisme obat- obatan.31 Curcumin
Parasetamol bekerja sentral dan inhibitor sangat kuat untuk
sebagai inhibitor sintesis P4501A1/1A2, inhibitor kurang kuat
prostaglandin (PG) oleh P450 2B1/ 2B2, dan inhibitor sangat
cyclooxygenase (COX)-1 dan COX-2, di lemah untuk P450 2E1 pada hepatosit
mana inhibisi parasetamol terhadap invitro, tetapi penurunan cytochrome
produksi prostaglandin dalam otak 10 p450 tersebut tidak diketahui apakah
kali lebih sensitif dibandingkan dalam meningkatkan efek interaksi dari
lien. Pada perifer, parasetamol obat.31,32 Bioaviabilitas curcumin
inhibitor lemah enzim COX-1 dan rendah, implikasinya adalah inhibisi
COX-2, tetapi ada bukti kuat bahwa enzim CPY dalam hepar tidak
parasetamol merupakan inhibitor bermakna. Curcumin memiliki
selektif COX-2 sehingga parasetamol aktifitas antioksidan kuat mencegah
sendiri tidak menimbulkan efek toksik peroksidasi lipid tetapi tidak dapat
pada lambung.28 mencegah turunnya level GSH dan
Curcuma longa mengandung LDH-leakege yang menunjukkan
beberapa curcuminoid pigmen yaitu: sitotoksisitas hepatosit yang diinduksi
curcumin, demetoxicurcumin, dan parasetamol.33 Penelitian oleh Oetari et
bisdemetoxicurcumin. Efek protektif al. 1996, menunjukkan bahwa
ekstrak Curcuma longa terhadap curcumin merupakan inhibitor
cedera hepatotoksisitas parasetamol Glutathione S-Transferase (GST)
melalui berbagai mekanisme. hepatosit, hal ini berbeda dengan
Mekanisme hepatoproteksi melalui penelitian yang dikerjakan oleh
ikatan langsung dengan metabolit Kalantari et al, 2007.29,32 Penurunan
toksik parasetamol, menurunkan GST akan menyebabkan ekskresi
metabolit parasetamol. Pemberian metabolit toksik parasetamol
jangka panjang ekstrak Curcuma longa menurun. Selain itu curcuminoid
meningkatkan GSH hepatik dan merupakan inhibitor kuat CYP3A4
meningkatkan aktivitas Glutathione S- pada sel intestinal.31,34 Inhibisi
Transferase yang meningkatkan CYP3A4 dalam sel-sel epitel intestinal
ekskresi metabolit aktif parasetamol.29 pada pemberian obat secara
Curcumin mencegah peroksidasi bersamaan (co-administration drugs)
lipid.30 Pemberian curcumin pada dapat meningkatkan konsentrasi
tikus ditreatmen parasetamol plasma dari obat- obatan, dengan
menunjukkan peningkatan level GSH, hasil potensi meningkatkan reaksi efek
dan GSH-Px, aktivitas CAT, dan SOD samping obat, termasuk yang fatal.31
jaringan renal.2 Curcumin juga dapat menginhibisi
Pada penelitian ini, pemberian metabolisme normal parasetamol
ekstrak Curcuma longa 65 mg/kgBB, meskipun secara in vitro pada sel- sel
487mg/kgBB, dan 1040mg/kgBB mukosa intestinal.34 Curcumin

116 Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana

 ISSN : 2460-9684 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016]

meningkatkan secara bermakna efek dilakukan penelitian efek Curcuma

sitotoksisitas bila diberikan bersama longa jangka panjang dalam
dengan parasetamol pada sel-sel meningkatkan atau menurunkan
intestinal. Metabolit non toksik APAP- kadar GSH, dilakukan penelitian
GSH terbentuk berlebihan pada sitotoksisitas Curcuma longa terhadap
pemberian parasetamol dosis toksik hepatosit dan epitel tubulus ginjal
akan mendeplesi enzim glutathione yang telah diinkubasi parasetamol.
reduktase, menyebabkan stress
oksidatif yang dapat merusak DAFTAR PUSTAKA
mitokondria. GSH berikatan dengan p- 1. Shrishail D, Handral HK,
benzoquinone (PBQI) menimbulkan Ravichandra H, Tulsianand G,
efek sitotoksik pada sel-sel tubulus Shruthi SD. Review Article.
ginjal, dan p-aminophenol (PAP) dapat Turmeric: Nature’s Precious
berdifus ke dalam sel epitel tubulus Medicine. Asian Journal Of
ginjal yang menimbulkan Pharmaceutical and Clinical
nefrotoksisitas.27 Research; 2013, 6 (3): 10-16.
Penelitian ini menggunakan 2. Cekmen M, Ilbey YO, Ozbek E,
ekstrak Curcuma longa yang dibuat Simsek A, Somay A, Ersoz C.
pada tahun 2013 di LPPT 1 UGM dan Curcumin prevents oxidative renal
disimpan dalam lemari pendingin di damage induced by acetaminophen
Laboratorium Mikrobiologi FK UKDW. in rats. Food and Chemical
Penyimpanan yang benar mencegah Toxicology; 2009, 47: 1480-84.
tumbuhnya jamur aspergilus yang 3. Singh S, Jamal F, Agarwal R, Singh
memproduksi aflatoksin, hal ini RK. Hepatoprotective Role of
dibuktikan dari kelompok kontrol Curcumin against Acetaminophen
sham yang menunjukkan tidak ada induced toxicity in rats.
perbedaan serum SGOT, SGPT, International Research Journal of
ureum, kreatinin maupun Biological Sciences; 2013, 2 (12):
histopatologi hepar dan renal, 42-9.
dibandingkan dengan kontrol negatif. 4. Santoso AH, Astawan M,
Wresdiyati. Potensi Ekstrak Ikan
KESIMPULAN DAN SARAN Gabus (Channa striata) sebagai
Kesimpulan penelitian ini adalah: Stabilisator Albumin, SGOT dan
1) ekstrak Curcuma longa tidak SGPT Tikus yang Diinduksi dengan
memproteksi mukosa gaster mencit Parasetamol Dosis Toksis
yang telah mendapat ingesti [Publikasi Tesis]. Bogor. Institut
parasetamol dosis tinggi, 2) ekstrak Pertanian Bogor. 6 hal.
Curcuma longa menimbulkan efek 5. Soylu A, Dolapcioglu C, Dolay K,
toksik pada hepar mencit yang telah Ciltas A, Yasar N, Kalayci M et
medapat ingesti parasetamol dosis al.Endoscopicand histopathological
tinggi, 3) ekstrak Curcuma longa evaluation of acute gastric injury in
menimbulkan efek toksik pada renal high-dose acetaminophen and
mencit yang telah mendapat ingesti nonsteroidal anti-inflammatory
parasetamol dosis tinggi. drug ingestion with suicidal intent.
Peneliti memberikan saran: World Journal of Gastroenterology;
dilakukan penelitian tentang efek 2008, 14 (43): 6704-10.
Curcuma longa dalam sintesis enzim 6. Blazka ME, Elwell MR, Holladay
cytochrome P450 oleh hepatosit dan SD, Wilson RE, Luster MI.
sel-sel intestinal, meneliti dampak Histophatology of Acetaminophen-
inhibisi atau stimulasi cytochrome Induced Liver Changes: Role of
P450 pada metabolism parasetamol, Interleukin 1α and Tumor Necrosis

Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana 117

 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016] ISSN : 2460-9684

Factor α. Toxicology Pathology; Central Gastroenterology; 2011, 11:

1996, 24 (2): 181-89. 20.
7. Rousar T, Nydlova E, Cesla P, 14. James LP, Letzig L, Simpson PM,
Stankova P, Kucera O, Parik P, Capparelli E, Roberts DW, Hinson
Cervinkova Z. Purified JA, Davern TJ, Lee WM.
Acetaminophen-Glutathione Pharmacokinetics of
Cunjugate Is Able To Induce Acetaminophen-Protein Adducts in
Oxidative Stress in Rat Liver Adults with Acetaminophen
Mitochondria. Physiologycal Overdose and Acute Liver Failure.
Research; 2012, 61 (Supple. 2): Drug Metabolism and Disposition;
S103-109. 2009, 37 (8): 1779-1784.
8. Mazaleuskaya Kiudmila L, 15. MgGill MR, Lebofsky M, Norris
Sangkuhl Katrin, Thorn Caroline F, HRK, Slawson MH, Bajt ML, Xie Y,
FitzGerald Garret A, Altman Russ Williams CD, Wilkins DG, Rollins
B, Klein Teri E. “PharmGKB DE, Jaeschke H. Plasma and Liver
summary: pathways of Acetaminophen-Protein Adduct
acetaminophen metabolism at the Levels in Mice after Acetaminophen
therapeutic versus toxic doses” Treatment: Dose-Response,
Pharmacogenetics and genomics Mechanisms, and Clinical
2015. Implications. Toxicology Applied
9. Lin JH, Lu AYH. Inhibition and Pharmacology; 2013, 269(3): 240-
Induction of CytochromeP450 and 249.
the Clinical Implications. Clinical 16. Bessems JGM, Vermeulen NPE.
Pharmacokinetic; 1998, 35(5): 361- Paracetamol (Acetaminophen)-
90. Induced Toxicity: Molecular and
10. James LP, Mayeux PR, Hinson JA. Biochemical Mechanisms,
Acetaminophen-Induced Analogues and Protective
Hepatotoxicity. Drug Metabolism Approaches. Critical Reviews in
And Disposisition; 2003, 31 (12): Toxicology; 2001, 31(1): 55-138.
1499-1506. 17. Jaeschke H, Bajt ML. Intercellular
11. Roberts DW, Bucci TJ, Benson RW, Signaling Mechanism of
Warbritton AR, McRae TA, Pumford Acetaminophen-Induced Liver
NR, Hinson JA. Death. Toxicological Sciences;2006,
Immunohistochemical Localization 89(1): 31-41.
and Quantification of the 3- 18. Weis M, Kass GEN, Orrenius S,
(Cystein-S-yl)-acetaminophen Moldeus P. N-Acetyl-p-
Protein Adduct in Acetaminophen benzoquinone Imine Induces Ca+2,
Hepatotoxicity. American Journal 1991
of Pathology; 1991, 138 (2): 359-71. 19. Arnaiz SL, Liesuy S, Cutrin JC,
12. Pumford NR, Hinson JA, Benson Boveris A. Oxidative Stress by Acute
RW. Immunoblot Analysis of Acetaminophen Administration in
Protein Containing 3-(Cystein-S-yl) Mouse Liver. Free Radical Biology &
acetaminophen Adducts in Serum Medicine; 1995, 19 (3): 303-310.
and Subcellular Liver Fractions 20. Nydlova E, Vrbova M, Cesla P,
from Acetaminophen-Treated Mice. Jankovicova B, Ventura K, Rousar
Toxicology and Applied T. Comparison of inhibitory effects
Pharmacology; 1990, 104: 521-32. between acetaminophen-
13. Heard KJ, Green JL, James LP, glutathione conjugate and reduced
Judge BS, Zolot L, Rhyee S, Dart glutathione in human glutathione
RC. Acetaminophen-cysteine reductase. Journal of Applied
adducts during therapeutic dosing Toxicology; 2013, DOI
and following overdose. BioMed 10.1002/jat.2914.

118 Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana

 ISSN : 2460-9684 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016]
21. Noctor G, Gomez L, Vanacker H,
Foyer CH. Interaction between
biosynthesis, compartmentation
and transport in the control of
glutathione homeostasis and
signaling. Journal of Experimental
Botany; 2002, 5(372): 1283-1304.
22. Li S, Tan HY, Wang N, Zhang ZJ,
Lao L, Wong CW, Feng Y. The Role
of Oxidative Stress and
Antioxidants in Liver Diseases.
International Journal of Molecular
Sciences; 2015, 16: 26087-124.
23. Stern ST, Bruno MK, Horton RA,
Hill DW, Roberts JC, Cohen SD.
Contribution of acetaminophen-
cysteine to acetaminophen
nephrotoxicity II. Possible
involvement of the γ-glutamyl cycle.
Toxicology and Applied
Pharmacology; 2004, 202: 160-71.
24. Li C, Liu J, Saavedra JE, Keefer LK,
Waalkes MP. The nitric oxide
donor, V-PYRR)/NO, protects
against acetaminophen-induced
nephrotoxicity in mice. Toxicology;
2003, 189: 173-80.
25. Hart SGE, Wyand DS, Khairallah
EA, Cohen SD. Acetaminophen
Nephrotoxixity in the CD-1 Mouse.
II. Protection by Probenecid and
AT-125 without Diminution of
Renal Covalent Binding. Toxicology
and Applied Pharmacology; 1996,
136: 161- 69.
26. Blantz RC. Acetaminophen: Acute
and Chronic Effect on Renal
Function. American Journal of
Kidney Diseases; 1996, 28(1): S3-
S6.
27. Sciskalska M, Sliwinska-Mosson M,
Podawacz M, Sajewicz W,
Milnerowicz H. Mechanism of
interaction of the N-acetyl-p-
aminophenol metabolites in terms
of nephrotoxicity. Drug and
Chemical Toxicology; DOI: 2014,
10.3109/0148545.2014.928722.
28. Hinz B, Cheremina O, Brune K.
Acetaminophen (paracetamol) is a
selective cyclooxygenase-2 inhibitor
in man. Federation of American
Societies for Experimental Biology
Journal; 2008, 22(2): 383-90.
29. Kalantari H, Khorsandi LS,
Taherimobarakeh M. The Protective
Effect of The Curcuma Longa
Extract on Acetaminophen-Induced
Hepatotoxicity in Mice.
Jundishapur Journal Of Natural
Pharmaceutical Products; 2007,
2(1): 7-12.
30. Paolinelli ST, Reen R, Moraes-
Santos T. Curcuma longa ingestion
protects in vitro hepatocyte
membrane peroxidation. Brazilian
Journal of Pharmaceutical
Sciences; 2006, 42 (3): 429-35.
31. Appiah-Opong R, Commandeur
JNM, van Vugt-Lussenberg B,
Vermeulen NPE. Inhibition of
human recombinant cytochrome
P450s by curcumin and curcumin
decomposition products.
Toxicology; 2007, 235: 83-91.
32. Oetari S, Sudibyo M, Commandeur
JNM, Samhoedi R, Vermeulen NPE.
Effect of Curcumin on Cytocrome
P450 and Gluthatione S-
Transferase Activities in Rat Liver.
Biochemical Pharmacology; 51995,
1: 39-45.
33. Donatus IA, Sardjoko, Vermeulen
NPE. Cytotoxic & Cytoprotective
Activities of Curcumin. Biochemical
Pharmacology; 1990, 39 (12): 1869-
75.
34. Volak LP, Ghirmai S, Casman JR,
Court MH. Curcuminoids inhibit
multiple human cytochromes P450
(CYP), UDP- glucuronosyltransferase
(UGT), and sulfotransferase (SULT)
enzymes, while piperine is a
relatively selective  CYP3A4
inhibitor. Drug Metabolism and
Disposition; 2008, 38(8): 1594-1605.
Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana 119