Percobaan Random dari Program Gaya Hidup pada Wanita Infertil

dengan Obesitas
Meike A.Q. Mutsaerts, M.D., Ph.D., Anne M. van Oers, M.D., Henk Groen, M.D., Ph.D., Jan M. Burggraaff,
M.D., Walter K.H. Kuchenbecker, M.D., Ph.D., Denise A.M. Perquin, M.D., Ph.D., Carolien A.M. Koks, M.D.,
Ph.D., Ron van Golde, M.D., Ph.D., Eugenie M. Kaaijk, M.D., Ph.D., Jaap M. Schierbeek, M.D., Gerrit J.E.
Oosterhuis, M.D., Ph.D., Frank J. Broekmans, M.D., Ph.D., Wanda J.E. Bemelmans, Ph.D., Cornelis B.
Lambalk, M.D., Ph.D., Marieke F.G. Verberg, M.D., Ph.D., Fulco van der Veen, M.D., Ph.D., Nicole F. Klijn,
M.D., Ph.D., Patricia E.A.M. Mercelina, M.D., Ph.D., Yvonne M. van Kasteren, M.D., Ph.D., Annemiek W.
Nap, M.D., Ph.D., Egbert A. Brinkhuis, M.D., Niels E.A. Vogel, M.D., Robert J.A.B. Mulder, M.D., Ed T.C.M.
Gondrie, M.D., Jan P. de Bruin, M.D., Ph.D., J. Marko Sikkema, M.D., Mathieu H.G. de Greef, Ph.D., Nancy
C.W. ter Bogt, Ph.D., Jolande A. Land, M.D., Ph.D., Ben W.J. Mol, M.D., Ph.D.,
and Annemieke Hoek, M.D., Ph.D.

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Studi intervensi gaya hidup kecil menunjukkan bahwa penurunan berat badan yang sederhana
meningkatkan kemungkinan pembuahan dan dapat memperbaiki hasil perinatal, namun
percobaan acak dan terkontrol yang kurang.
METODE
Kami secara acak menetapkan wanita infertil dengan indeks massa tubuh (berat dalam
kilogram dibagi dengan kuadrat tingginya dalam meter) dari 29 atau lebih tinggi ke intervensi
gaya hidup 6 bulan sebelum pengobatan untuk infertilitas atau untuk meminta pengobatan
infertilitas. Hasil utamanya adalah kelahiran pervaginam dari orang sehat tunggal dalam
jangka waktu 24 bulan setelah pengacakan.
HASIL
Kami menugaskan wanita yang tidak secara alami memahami satu dari dua strategi
pengobatan:
290 wanita ditugaskan ke program intervensi gaya hidup 6 bulan sebelum 18 bulan
pengobatan infertilitas (kelompok intervensi) dan 287 ditugaskan untuk melakukan
pengobatan infertilitas selama 24 bulan (kelompok kontrol). Sebanyak 3 wanita
mengundurkan diri, jadi 289 wanita di kelompok intervensi dan 285 wanita dalam kelompok
kontrol dimasukkan dalam analisis. Tingkat penghentian kelompok intervensi adalah 21,8%.
Dalam analisis intention-to-treat, rata-rata penurunan berat badan adalah 4,4 kg pada
kelompok intervensi dan 1,1 kg pada kelompok kontrol (P <0,001). Hasil utama terjadi pada
27,1% wanita pada kelompok intervensi dan 35,2% pada kelompok kontrol (rasio tingkat
pada kelompok intervensi, 0,77; interval kepercayaan 95%, 0,60 sampai 0,99).
KESIMPULAN
Pada wanita infertil yang gemuk, intervensi gaya hidup sebelum pengobatan infertilitas,
dibandingkan dengan pengobatan infertilitas yang cepat, tidak menghasilkan tingkat
kelahiran pervaginam yang lebih tinggi pada persalinan sehat dalam jangka waktu 24 bulan
setelah pengacakan. (Didanai oleh Organisasi Penelitian dan Pengembangan Kesehatan
Belanda; Nomor Registrasi Belanda, NTR1530.)
 Obesitas adalah masalah kesehatan masyarakat yang utama.1 Di kebanyakan negara
maju, 14 sampai 20% wanita usia subur adalah orang gemuk (indeks massa tubuh [BMI;
berat kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter], ≥30 ), sedangkan di beberapa
negara, prevalensi obesitas setinggi 60% .1
Obesitas secara negatif mempengaruhi kesehatan reproduksi wanita karena dikaitkan
dengan peningkatan risiko disfungsi menstruasi, anovulasi, dan infertil. 2-4 Tingkat
keberhasilan dengan induksi ovulasi dan teknik reproduksi yang dibantu lebih rendah di
antara wanita subur dibandingkan dengan wanita dengan berat badan normal. Resiko
keguguran,6,7 gestational diabetes, gangguan hipertensi, kelahiran prematur, dan seksio sesar
adalah lebih tinggi di antara wanita hamil gemuk dibandingkan mereka yang tidak gemuk.
Risiko distosia bahu dan bayi dengan makrosomia juga lebih tinggi di antara wanita hamil
gemuk,8-10 dan risiko anomali kongenital dan kematian perinatal dan bayi juga meningkat.11,12
Berbagai panduan telah menganjurkan program intervensi gaya hidup yang bertujuan
menurunkan berat badan 5 sampai 10% dari berat badan sebagai langkah pertama dalam
merawat wanita infertil dengan obesitas.13,14 Namun, uji coba terkontrol dan acak luas yang
menilai keefektifan program intervensi gaya hidup untuk mendukungnya kurang pedoman.
Oleh karena itu kami melakukan uji coba acak multisenter yang melibatkan wanita infertil
obesitas untuk menilai keefektifan intervensi gaya hidup sebelum pengobatan infertilitas.

METODE
Desain dan Pengawasan Trial
Kami melakukan uji coba acak multisenter di enam pusat medis universitas dan 17
rumah sakit umum di Belanda. Protokol uji coba (tersedia dengan teks lengkap artikel ini di
NEJM.org) telah disetujui oleh komite etika kedokteran dari University Medical Center
Groningen dan dewan direksi di setiap pusat yang berpartisipasi. Penulis terakhir
bertanggung jawab atas kelengkapan dan keakuratan data dan analisis dan kesetiaan
percobaan terhadap protokol. Protokol itu diterbitkan sebelumnya.15
Peserta
Wanita infertil berusia antara 18 dan 39 tahun dengan BMI 29 atau lebih tinggi
memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam percobaan. Wanita dianggap infertil jika mereka
memiliki anovulasi kronis (oligomenore atau amenore dan kadar gonadotropin rendah dan
tingkat estrogen yang rendah atau tidak terdeteksi [World Health Organization (WHO)
tingkat I anovulasi] atau oligomenore atau amenore dan serum FSH dan tingkat estradiol
dalam rentang normal [WHO tingkat II anovulasi])16 atau jika mereka memiliki siklus ovulasi
dan tidak berhasil mencoba hamil paling sedikit 12 bulan. Wanita dengan endometriosis yang
parah, kegagalan ovarium prematur, atau endokrinopati (misalnya wanita dengan diabetes
tipe 1 atau sindrom Cushing) dan mereka yang memenuhi syarat untuk inseminasi donor
karena azoospermia dikeluarkan, seperti juga wanita dengan hipertensi yang belum diobati
dan yang berhubungan dengan hipertensi yang merupakan komplikasi pada kehamilan
sebelumnya.17
Setelah mereka memberikan informed consent tertulis, wanita secara acak diberi rasio 1:
1 terhadap satu dari dua strategi pengobatan: intervensi gaya hidup 6 bulan sebelum 18 bulan
pengobatan infertilitas (kelompok intervensi) atau pengobatan infertilitas yang cepat selama
24 bulan (kelompok kontrol). Pengacakan dilakukan secara online dan dikelompokkan
menurut pusat percobaan dan status ovulasi. Pengobatan infertilitas yang tepat ditentukan dan
dicatat sebelum pengacakan, karena penyimpangan penugasan perawatan tidak
memungkinkan dilakukan.
Intervensi Gaya Hidup
Intervensi gaya hidup terdiri dari program terstruktur 6 bulan dengan tujuan mengurangi
5 sampai 10% berat badan wanita saat pengacakan.18-21 Program ini dikembangkan sesuai
rekomendasi National Institutes of Health22 dan diujicobakan dalam sebuah penelitian
singlecenter.23,24 Ini mencakup enam kunjungan pasien rawat jalan dan empat konsultasi
telepon selama periode 24 minggu.
Peserta dipandu oleh pelatih intervensi yang memiliki gelar perawat atau ahli diet yang
dilatih sebelum percobaan. Pelatih intervensi diawasi di lokasi oleh satu perawat terlatih,
mengikuti sesi pelatihan kelompok tahunan, dan menggunakan sistem komputerisasi standar
untuk meminimalkan variasi praktik di antara para pelatih. Informasi yang mencakup berat
badan, tanggal menstruasi, dan asupan kalori ditangkap dalam sistem ini oleh para pelatih. 25
Wanita disarankan untuk mengurangi asupan energinya 600 kkal setiap hari dengan bantuan
diet online diary26 sambil mempertahankan asupan kalori minimum 1200 kkal per hari.
Mereka juga disarankan untuk melakukan aktivitas fisik dengan intensitas sedang, dengan
target tingkat 10.000 langkah per hari (dipantau oleh penghitung langkah), dan setidaknya 30
menit latihan dengan intensitas sedang dua atau tiga kali per minggu.27 Pelatih juga
memberikan konseling motivasi untuk mempromosikan kesadaran akan gaya hidup sehat dan
merumuskan tujuan individual.
Wanita menghentikan intervensi jika kehamilan yang sedang berlangsung tercapai, dan
jika kehamilan berakhir dengan keguguran, mereka diizinkan untuk melanjutkan intervensi.
Setelah wanita menyelesaikan intervensi, perawatan infertilitas dimulai sesuai dengan
pedoman infertilitas Belanda,28 terlepas dari IMT mereka. Untuk meningkatkan kepatuhan
terhadap intervensi, wanita yang kehilangan 5 sampai 10% berat awal mereka atau mencapai
IMT di bawah 29 dalam 6 bulan pertama setelah pengacakan dapat dilanjutkan dengan
pengobatan infertilitas yang ditunjukkan sebelum intervensi selesai. Wanita yang melewatkan
dua atau lebih sesi berturut-turut dianggap belum menyelesaikan intervensi dan menerima
perawatan sesuai protokol lokal. Protokol lokal didasarkan pada pedoman infertilitas
Belanda,28 namun berbeda di antara klinik infertilitas; beberapa pusat membutuhkan IMT di
bawah tingkat tertentu (antara 30 sampai 40), sedangkan pusat lainnya merawat wanita
obesitas terlepas dari IMT mereka.
Peserta diberitahu terlebih dahulu bahwa mereka tidak akan secara otomatis menerima
perawatan infertilitas jika mereka tidak menyelesaikan intervensi. Tindak lanjut semua
wanita yang ditugaskan secara acak ke kelompok intervensi (termasuk mereka yang tidak
menyelesaikan intervensi) terus berlanjut sampai 24 bulan setelah pengacakan.
Strategi Pengendalian
Wanita yang ditugaskan ke kelompok kontrol mendapat perawatan segera sesuai
dengan pedoman infertilitas Belanda, terlepas dari IMT mereka.28 Perlakuan terhadap wanita
dengan infertilitas anovulatori dimulai dengan induksi ovulasi dan klomifen sitrat umumnya
diberikan terlebih dahulu.29 Dosis awal klomifen sitrat itu 50 mg per hari secara oral,
biasanya selama 5 hari, dimulai pada hari kedua sampai kelima setelah onset menstruasi
alami atau progestin. Jika kehamilan tidak terjadi dalam 6 sampai 12 siklus atau jika
resistensi clomiphene berkembang (misalnya, ovulasi tidak diinduksi setelah dosis
ditingkatkan sampai dosis maksimum 150 mg per hari), terapi gonadotropin dimulai pada
tahap dosis rendah regimen (dimulai dengan 75 IU per hari) maksimal 12 siklus.29
Pada wanita yang berovulasi, pengobatan bergantung pada perkiraan probabilitas
konsepsi alami dalam 12 bulan ke depan sesuai dengan model prediksi Hunault.30 Jika
probabilitas ini diperkirakan kurang dari 30%, wanita dapat menjalani enam siklus inseminasi
intrauterin dengan atau tanpa induksi ovulasi.
Fertilisasi in vitro (IVF) dimulai pada wanita dengan penyakit tuba atau setelah siklus
inseminasi intrauterin gagal. Injeksi sperma intracytoplasmic (ICSI) digunakan pada
pasangan dengan faktor infertilitas berat laki-laki (jumlah total sperma motil, <1 juta sperma
per mililiter atau <3 juta sperma per mililiter pada wanita yang inseminasi di dalam rahimnya
gagal) .28
Pasangan dengan prognosis yang baik untuk konsepsi alami (yaitu, ≥ 30% dalam 12
bulan ke depan)30 mendapat perawatan hamil selama 6 sampai 12 bulan. Pengobatan
infertilitas dilanjutkan sampai pasangan menolak pengobatan lebih lanjut atau sampai
perawatan lebih lanjut dianggap tidak efektif.
Selama 24 bulan setelah pengacakan, perawat penelitian mencatat data tentang
perawatan infertilitas (misalnya, jenis pengobatan, jumlah siklus, dan jenis dan dosis obat)
dan hasil reproduksi (termasuk kursus dan hasil kehamilan dan komplikasi) di web berbasis
digital case-record form. Jika diperlukan, dokter umum dihubungi untuk mendapatkan
informasi yang hilang mengenai hasil primer dan sekunder. Jika seorang wanita hamil dalam
waktu 24 bulan setelah pengacakan namun kehamilannya berakhir setelahnya, pemantauan
dilanjutkan sampai kehamilan berakhir. Kehamilan ini tidak termasuk dalam analisis hasil
primer.
Hasil
Hasil utamanya adalah kelahiran pervaginam orang sehat pada usia 37 minggu atau lebih
dalam waktu 24 bulan setelah pengacakan. Seorang anak dianggap sehat jika dia lahir hidup
tanpa anomali kongenital utama.31,32

Hasil sekunder yang ditentukan sebelumnya termasuk perubahan berat badan wanita,
lingkar pinggang, dan tekanan darah (diukur secara manual atau elektronik saat dia berada
dalam posisi duduk) dalam 6 bulan pertama setelah pengacakan. Hasil sekunder tambahan
termasuk kehamilan yang sedang berlangsung (kehamilan yang layak minimal kehamilan 10
minggu), kehamilan klinis (di mana kantung kehamilan terlihat pada ultrasonografi),
keguguran (hilangnya kehamilan klinis pada usia gestasi <16 minggu), dan kehamilan
multipel. Hasil sekunder lainnya adalah perawatan infertilitas (induksi ovulasi, inseminasi
intrauterin, IVF, atau ICSI), komplikasi karena pengobatan infertilitas (termasuk kehamilan
ektopik, sindrom hiperstimulasi ovarium, dan komplikasi adneksa seperti torsi, perdarahan,
atau infeksi setelah aspirasi folikel), diabetes gestasional, 33 dan gangguan hipertensi selama
kehamilan (hipertensi gestasional, preeklampsia atau eklampsia, dan sindrom HELLP, yang
ditandai dengan hemolisis, peningkatan kadar enzim hati, dan jumlah trombosit yang
rendah17).
Hasil sekunder kelahiran mati terbagi menjadi antepartum dan intrapartum masih bayi 12
setelah usia gestasi 16 minggu.12 Hasil sekunder terkait adalah usia gestasi saat persalinan,
kelahiran prematur (kelahiran sebelum 37 minggu), metode persalinan (persalinan spontan
atau persalinan pervaginam atau darurat atau seksio sesarea), dan durasi persalinan.
Hasil buruk pada wanita termasuk perdarahan pascapersalinan (kehilangan darah
≥1000ml). Hasil neonatal yang merugikan termasuk kematian neonatal,12 distosia bahu,
Apgar skor pada 5 menit di bawah 7, pH arteri kurang dari 7.05, masuk dan lama tinggal di
unit perawatan intensif neonatal, dan usia kehamilan kecil untuk gestasional atau status usia
besar untuk usia gestasi, yang didefinisikan sebagai berat lahir di bawah persentil ke-10 atau
di atas persentil ke-90, masing-masing (menurut kurva referensi Dutch34), dalam waktu 24
bulan setelah pengacakan. Selain itu, kami menilai hasil kelahiran langsung (tidak tergantung
pada usia kehamilan, metode persalinan, dan kesehatan bayi baru lahir), waktu untuk
kehamilan, dan berat lahir dalam waktu 24 bulan setelah pengacakan.
Analisis statistik
Perhitungan kekuatan didasarkan pada asumsi kenaikan tingkat kelahiran pervaginam
anak tunggal sehat pada kondisi dari 45% pada kelompok kontrol menjadi 60% pada
kelompok intervensi,3,35,36 tingkat penghentian 20% selama intervensi gaya hidup, 37 dan 5%
mengalami tindak lanjut. Kami menghitung bahwa sampel dari 285 wanita per kelompok
akan memberikan percobaan dengan kekuatan 80% pada tingkat alpha dua sisi 5%.
Analisis primer dilakukan berdasarkan intention-to-treat. Perbedaan antara kelompok
dinyatakan sebagai rasio risiko relatif atau odds dan interval kepercayaan 95%. Untuk
variabel kontinu, perbedaan dihitung dengan penggunaan uji Mann-Whitney U. Tidak ada
penyesuaian untuk beberapa perbandingan yang dilakukan.
Untuk memperkirakan waktu kehamilan, termasuk penyensoran data dalam kasus tindak
lanjut yang tidak lengkap, tingkat kumulatif kelahiran normal tunggal sehat berdasarkan
tingkat kelahiran hidup dibandingkan dengan penggunaan analisis Kaplan-Meier dan uji log-
rank. Hasil neonatal dibandingkan dengan penggunaan analisis multilevel (persamaan
perkiraan umum).
Kami melakukan analisis per-protokol di mana wanita yang tidak menyelesaikan
intervensi dikeluarkan dari kelompok intervensi. Dua analisis subkelompok post hoc (satu
yang melibatkan wanita dengan infertilitas anovulatori dan yang lainnya melibatkan wanita
dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan) juga dilakukan. Semua analisis statistik
dilakukan dengan menggunakan software SPSS, versi 22.0 (IBM).

HASIL
Antara tanggal 9 Juni 2009, dan 22 Juni 2012, kami mengidentifikasi 822 wanita yang
berhak mengikuti percobaan; 577 wanita ini memberikan informed consent tertulis. Sebanyak
290 perempuan secara acak ditugaskan ke kelompok intervensi dan 287 ditugaskan ke
kelompok kontrol; 3 wanita menarik informed consent, masing-masing dengan 289 dan 285
wanita.
Karakteristik dasar serupa pada kedua kelompok (Tabel 1). Sebanyak 10 wanita hilang
untuk ditindaklanjuti, sehingga data pada 280 wanita di kelompok intervensi dan 284 wanita
dalam kelompok kontrol tersedia untuk analisis intention-to-treat (Gambar 1).
Intervensi Gaya Hidup
Sebanyak 63 wanita (21,8%) menghentikan intervensi gaya hidup setelah median 2,8
bulan (kisaran interkuartil, 14 hari sampai 3,9 bulan) (Gambar 1). Penurunan berat badan
rata-rata (± SD) setelah 6 bulan adalah 4,4 ± 5,8 kg pada 236 wanita tidak hamil dan 1,1 ± 4,3
kg pada 128 wanita pada kelompok kontrol (P <0,001). Di antara wanita yang secara acak
menjalani intervensi gaya hidup, 89 (37,7%) kehilangan 5% atau lebih dari berat badan
aslinya; tidak satupun wanita di kelompok kontrol kehilangan 5% atau lebih dari berat badan
asli mereka selama 6 bulan pertama. Penurunan berat badan rata-rata pada 186 wanita yang
menyelesaikan program intervensi adalah 5,3 ± 6,1 kg, dan 80 di antaranya (43,0%)
kehilangan 5% atau lebih dari berat badan aslinya.
Dari awal sampai 6 bulan, perubahan lingkar pinggang secara signifikan lebih besar pada
wanita pada kelompok intervensi dibandingkan pada wanita pada kelompok kontrol.
Perubahan tekanan darah tidak berbeda secara signifikan antara kelompok (Tabel S1 pada
Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org).
Hasil Kehamilan
Dalam 24 bulan setelah pengacakan, frekuensi kelahiran pervaginam dari tunggal sehat
pada tingkat signifikan lebih rendah pada kelompok intervensi: pada kelompok kontrol: 76
(27,1%) versus 100 (35,2%) (rasio tingkat pada kelompok intervensi, 0,77; 95% interval
kepercayaan [CI], 0,60 sampai 0,99) (Gambar 2A dan Tabel 2); tingkat kelahiran hidup
dalam waktu 24 bulan setelah pengacakan diikuti pola yang sama (Gambar 2B dan Tabel 2).
Tingkat kehamilan yang sedang berlangsung dan kehamilan klinis tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok. Setelah dimasukkannya data dari kehamilan yang dikandung
dalam waktu 24 bulan setelah pengacakan namun berakhir setelah periode tersebut, tidak ada
perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam tingkat kelahiran per vaginam pada lajang
sehat pada tingkat menstruasi atau dengan tingkat kelahiran hidup (Tabel S2 dalam Lampiran
Tambahan).
 Waktu rata-rata untuk kehamilan yang menghasilkan kelahiran normal anak tunggal
sehat adalah 7,2 bulan pada kelompok intervensi (kisaran interkuartil, 2,6 sampai 12,0)
dibandingkan 5,2 bulan pada kelompok kontrol (kisaran interkuartil, 2,4 sampai 10,1; P =
0,06) (Gambar 2A). Waktu rata-rata kehamilan menghasilkan kelahiran hidup adalah 8,8
bulan (kisaran interkuartil, 3,5 sampai 13,2) pada kelompok intervensi dan 5,2 bulan (kisaran
interkuartil, 2,6 sampai 9,4) pada kelompok kontrol (P = 0,04) (Gambar 2B) .
Pengobatan Infertilitas
Secara keseluruhan, secara signifikan lebih banyak wanita dalam kelompok intervensi
dibandingkan pada kelompok kontrol yang memiliki kehamilan berkelanjutan yang
dihasilkan dari konsepsi alami (Tabel 3). Pada kelompok intervensi, 90% wanita yang
menyelesaikan program intervensi, dibandingkan dengan 87% wanita dalam kelompok
kontrol, mendapat perawatan sesuai dengan pedoman infertilitas Dutch.

Jumlah siklus pengobatan lebih rendah pada kelompok intervensi dibandingkan

kelompok kontrol (679 vs 1067). Pada kelompok intervensi, wanita yang tidak
menyelesaikan program intervensi memiliki lebih sedikit konsepsi alami dan lebih sedikit
menerima perawatan infertilitas daripada mereka yang menyelesaikan program (Tabel S3 dan
S4 dan Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan).
Komplikasi dan Kejadian Buruk
Frekuensi komplikasi yang berkaitan dengan kehamilan dan persalinan pada wanita dan
neonatus tidak berbeda secara signifikan antara kelompok (Tabel 2 dan 3). Tidak ada
perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam hasil neonatal, berat lahir rata-rata, atau
jumlah bayi kecil untuk usia kehamilan.
Analisis Per-Protokol dan Post Hoc
Analisis per protokol tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada tingkat hasil
primer atau tingkat kelahiran hidup antar kelompok. Tingkat konsepsi alami secara signifikan
lebih tinggi dan persentase wanita yang mendapat pengobatan infertilitas secara signifikan
lebih rendah pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol (Tabel S4 pada
Lampiran Tambahan). Masa kehamilan menghasilkan kelahiran vagina dari satu sehat
tunggal dalam jangka waktu 24 bulan setelah pengacakan atau dalam kelahiran hidup serupa
pada kedua kelompok (Gambar S2 dalam Lampiran Tambahan).
Selain itu, analisis subkelompok post hoc yang terbatas pada wanita dengan infertilitas
anovulasi atau wanita dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara kelompok yang berkenaan dengan tingkat hasil primer atau
kelahiran hidup. Informasi tambahan diberikan dalam Tabel S6 dan S7 di Lampiran
Tambahan.
DISKUSI
Dalam percobaan acak multisenter yang melibatkan wanita infertil dengan obesitas,
intervensi gaya hidup terstruktur 6 bulan sebelum pengobatan infertilitas tidak menghasilkan
tingkat kelahiran yang lebih tinggi dari kelahiran tunggal sehat yang melahirkan secara
pervaginam pada 24 bulan daripada tingkat kelahiran ini di antara wanita yang mendapat
pengobatan infertilitas segera. Tingkat komplikasi terkait kehamilan, terkait dengan
pekerjaan, dan komplikasi neonatal dan hasil neonatal serupa pada kedua kelompok.
Frekuensi konsepsi alami secara signifikan lebih tinggi dan jumlah perawatan infertilitas
secara signifikan lebih rendah pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol.
Setelah mengesampingkan wanita yang tidak menyelesaikan program intervensi dari
kelompok intervensi, tingkat kelahiran dan waktu kehamilan serupa di kedua kelompok.
Kami memilih hasil utama untuk memperhitungkan cara-cara di mana berat badan
prakonsepsi dapat menguntungkan selama kehamilan dan persalinan (yaitu mengurangi risiko
komplikasi kehamilan dan kelahiran sesar). Pilihan ini sejalan dengan rekomendasi terakhir
yang menekankan bahwa kelahiran hidup seharusnya menjadi hasil dalam percobaan
infertil.38
 Keterbatasan penelitian harus diperhatikan. Untuk satu, membutakan tidak mungkin
dilakukan. Namun, kami menentukan jenis perawatan infertilitas sebelum pengacakan untuk
meminimalkan perbedaan dalam penetapan pengobatan; Hal ini menyebabkan distribusi
infertilitas serupa pada kedua kelompok. Selain itu, bias tidak mungkin dilakukan dalam
penilaian hasil primer dan sekunder yang ditentukan.
Kami membandingkan dua strategi pengobatan dengan durasi yang sama; intervensi gaya
hidup 6 bulan merupakan bagian terpadu dari strategi intervensi. Karena perbandingan antara
kelompok harus dilakukan pada saat yang sama setelah pengacakan, perempuan dalam
kelompok intervensi pada umumnya dapat mengakses pengobatan infertilitas hanya selama
18 bulan, dibandingkan dengan 24 bulan pada kelompok kontrol. Hal ini menyebabkan
meningkatnya waktu kehamilan dan tingkat kelahiran yang rendah dalam masa tindak lanjut
24 bulan. Namun, tidak ada perbedaan antara tingkat kelahiran yang signifikan setelah kami
memperhitungkan kehamilan yang dikandung di dalam tetapi berakhir setelah masa tindak
lanjut.
Hanya 38% peserta yang mencapai target penurunan berat badan 5 sampai 10% dari
berat badan aslinya. Tingkat penghentian 22% serupa dengan program intervensi serupa yang
melibatkan wanita infertil.37
Program yang lebih intensif atau yang melibatkan strategi yang lebih baik untuk
meningkatkan kepatuhan mungkin telah menghasilkan penurunan berat badan yang lebih
banyak, namun tidak diketahui apakah penurunan berat badan akan menyebabkan tingkat
kelahiran lebih tinggi daripada tingkat pada percobaan kami.20 Selain itu, penurunan berat
badan yang berlebihan pada jangka waktu singkat tidak dianjurkan, karena penurunan berat
badan semacam itu dilaporkan memiliki efek negatif pada hasil teknologi reproduksi yang
dibantu39 dan dikaitkan dengan peningkatan risiko hasil kehamilan yang merugikan seperti
berat lahir rendah atau keguguran.40 Kesimpulannya, uji coba acak ini menunjukkan bahwa
program intervensi terstruktur 6 bulan untuk memfasilitasi penurunan berat badan sebelum
pengobatan infertilitas, dibandingkan dengan pengobatan infertilitas yang cepat, tidak
memperbaiki tingkat kelahiran normal tunggal sehat pada jangka waktu selama 24 bulan
masa tindak lanjut.

DAFTAR PUSTAKA
1. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of
overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for
the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014; 384: 766-81.
2. Ramlau-Hansen CH, Thulstrup AM, Nohr EA, Bonde JP, Sorensen TI, Olsen J.
Subfecundity in overweight and obese couples. Hum Reprod 2007; 22: 1634-7.
3. van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJ, et al. Obesity affects spontaneous pregnancy
chances in subfertile, ovulatory women. Hum Reprod 2008; 23: 324-8.
4. Rich-Edwards JW, Goldman MB, Willett WC, et al. Adolescent body mass index and
infertility caused by ovulatory disorder. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 171-7.
5. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility
in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356: 551-66.
6. Rittenberg V, Seshadri S, Sunkara SK, Sobaleva S, Oteng-Ntim E, El-Toukhy T. Effect of
body mass index on IVF treatment outcome: an updated systematic review and meta-
analysis. Reprod Biomed Online 2011; 23: 421-39.
7. Metwally M, Ong KJ, Ledger WL, Li TC. Does high body mass index increase the risk of
miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence.
Fertil Steril 2008; 90: 714- 26.
8. Cnattingius S, Villamor E, Johansson S, et al. Maternal obesity and risk of preterm
delivery. JAMA 2013; 309: 2362-70.
9. Ovesen P, Rasmussen S, Kesmodel U. Effect of prepregnancy maternal overweight and
obesity on pregnancy outcome. Obstet Gynecol 2011; 118: 305-12.
10. Usha Kiran TS, Hemmadi S, Bethel J, Evans J. Outcome of pregnancy in a woman with
an increased body mass index. BJOG 2005; 112: 768-72.
11. Correa A, Marcinkevage J. Prepregnancy obesity and the risk of birth defects: an update.
Nutr Rev 2013; 71: Suppl 1: S68- 77.
12. Aune D, Saugstad OD, Henriksen T, Tonstad S. Maternal body mass index and the risk
of fetal death, stillbirth, and infant death: a systematic review and metaanalysis. JAMA
2014; 311: 1536-46.
13. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Obesity and
reproduction: a committee opinion. Fertil Steril 2015; 104: 1116-26.
14. National Institute for Clinical Excellence. Fertility: assessment and treatment for people
with fertility problems. London: RCOG Press, 2004.
15. Mutsaerts MAQ, Groen H, ter Bogt NCW, et al. The LIFESTYLE study: costs and
effects of a structured lifestyle program in overweight and obese subfertile women to
reduce the need for fertility treatment and improve reproductive outcome: a randomised
controlled trial. BMC Womens Health 2010; 10: 22.
16. The ESHRE Capri Workshop Group. Anovulatory infertility. Hum Reprod 1995; 10:
1549-53.
17. Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, et al. The classification, diagnosis and management
of the hypertensive disorders of pregnancy: a revised statement from the ISSHP.
Pregnancy Hypertens 2014; 4: 97- 104.
18. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian
function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin
Endocrinol (Oxf) 1992; 36: 105-11.
19. Guzick DS, Wing R, Smith D, Berga SL, Winters SJ. Endocrine consequences of weight
loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. Fertil Steril 1994; 61: 598-604.
20. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C, Norman RJ. Weight loss in obese
infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility
treatment. Hum Reprod 1998; 13: 1502-5.
21. Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by
lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and
luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1470-4.
22. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and
treatment of overweight and obesity in adults — the Evidence Report. Obes Res 1998; 6:
Suppl 2: 51S-209S.
23. Kuchenbecker WK, Groen H, Pel H, et al. Validation of the measurement of intra-
abdominal fat between ultrasound and CT scan in women with obesity and infertility.
Obesity (Silver Spring) 2014; 22: 537-44.
24. Kuchenbecker WK, Groen H, Zijlstra TM, et al. The subcutaneous abdominal fat and not
the intraabdominal fat compartment is associated with anovulation in women with obesity
and infertility. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2107-12.
25. ter Bogt NC, Bemelmans WJ, Beltman FW, Broer J, Smit AJ, van der Meer K.
Preventing weight gain: one-year results of a randomized lifestyle intervention. Am J Prev
Med 2009; 37: 270-7.
26. Voedingscentrum. Mijn Eetmeter: scan je dagmenu (https:/ / mijn .voedingscentrum .nl/
nl/ eetmeter/ ).
27. CBO guideline: Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen.
Utrecht, the Netherlands: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2008
(http: //www.diliguide.nl/document/ 530/file/pdf).
28. Dutch Society of Obstetrics and Gynaecology (NVOG). Data sheet (http:// nvog-
documenten .nl/ index .php?pagina=/ richtlijn/ pagina .php&fSelectNTG_112=
113&fSelectedSub=112).
29. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus
on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2008; 23: 462-
77.
30. Hunault CC, Habbema JD, Eijkemans MJ, Collins JA, Evers JL, te Velde ER. Two new
prediction rules for spontaneous pregnancy leading to live birth among subfertile couples,
based on the synthesis of three previous models. Hum Reprod 2004; 19: 2019-26.
31. International statistical classification of diseases and related health problems 10th
revision (ICD-10) (http://apps .who .int/ classifications/ icd10/ browse/ 2010/ en).
32. EUROCAT. Minor anomalies for exclusion (http://www .eurocat-network .eu/ content/
EUROCAT-Old-List-Minor -Anomalies .pdf).
33. The HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy
outcomes. N Engl J Med 2008; 358: 1991-2002.
34. Visser GH, Eilers PH, Elferink-Stinkens PM, Merkus HM, Wit JM. New Dutch
reference curves for birthweight by gestational age. Early Hum Dev 2009; 85: 737-44.
35. Bayram N, van Wely M, Kaaijk EM, Bossuyt PM, van der Veen F. Using an
electrocautery strategy or recombinant follicle stimulating hormone to induce ovulation in
polycystic ovary syndrome: randomised controlled trial. BMJ 2004; 328: 192.
36. Custers IM, van Rumste MM, van der Steeg JW, et al. Long-term outcome in couples
with unexplained subfertility and an intermediate prognosis initially randomized between
expectant management and immediate treatment. Hum Reprod 2012; 27: 444-50.
37. Mutsaerts MA, Kuchenbecker WK, Mol BW, Land JA, Hoek A. Dropout is a problem in
lifestyle intervention programs for overweight and obese infertile women: a systematic
review. Hum Reprod 2013; 28: 979-86.
38. Harbin Consensus Conference Workshop Group. Improving the reporting of clinical
trials of infertility treatments (IMPRINT): modifying the CONSORT statement. Hum
Reprod 2014; 29: 2075-82.
39. Tsagareli V, Noakes M, Norman RJ. Effect of a very-low-calorie diet on in vitro
fertilization outcomes. Fertil Steril 2006; 86: 227-9.
40.Vrebosch L, Bel S, Vansant G, Guelinckx I, Devlieger R. Maternal and neonatal outcome
after laparoscopic adjustable gastric banding: a systematic review. Obes Surg 2012; 22:
1568-79.