BIOLOGI PERKEMBANGAN 180, 445 –454 (1996)

PASAL NO. 0318

ULASAN

Pensinyalan Bergantung pada Kontak Sel

Franc¸ois Fagotto dan Barry M. Gumbiner

Program Biokimia Seluler dan Biofisika, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York,
New York 10021

PENGANTAR
Telah lama diakui bahwa bentuk-bentuk tertentu dari komunikasi sel-sel tergantung pada
pembentukan kontak antar sel yang intim. Jenis pensinyalan yang bergantung pada kontak sel
dapat dibedakan dari pensinyalan parakrin, yang membutuhkan perantara antara (faktor
pertumbuhan, sitokin, atau hormon). Paracrine dan pensinyalan yang bergantung pada kontak
sel adalah mekanisme pelengkap yang digunakan dalam pola embrionik. Pensinyalan jarak jauh
oleh faktor difusif memungkinkan pemodelan bidang embrionik besar, dan gradien faktor
disekresikan yang dihasilkan oleh sumber terlokalisasi dapat memberikan informasi posisi
(Wolpert, 1989; Lawrence dan Struhl, 1996) (Gbr. 1A). Namun, difusi tak terbatas sering tidak
diinginkan pada embrio di mana ansambel sel pluripotent kecil diperlukan untuk merespon
hanya sinyal lokal untuk pola yang tepat, bahkan jika mereka mengekspresikan sejumlah besar
reseptor permukaan yang berbeda. Faktanya, banyak faktor pendorong yang hanya bertindak
dalam jarak pendek (Gambar 1B) (misalnya, Vincent, 1994), kemungkinan besar karena faktor-
faktor tersebut disimpan di dekat sumber dengan mengikat ke matriks ekstraseluler (lihat,
misalnya, Bradley dan Brown, 1990). ; Papkoff dan Schrywer, 1990; Flaumenhaft et al., 1990;
Ruoslahti dan Yamaguchi, 1991). Pensinyalan yang bergantung pada kontak sel dapat mencapai
lokalisasi yang lebih terbatas dan oleh karenanya pola komunikasi yang lebih baik (Gbr. 1C).
Sebuah contoh indah dari pola halus seperti itu pada tingkat resolusi sel-ke-sel ditemukan
selama pengembangan mata majemuk serangga, di mana Boss, ligan terikat-bran-bran,
berikatan dengan Sevenless, tyrosine-kinase reseptor, dan mengatur nasib sel tunggal dalam
setiap unit kecil, omnatidium (Hafen et al., 1993). Pensinyalan yang bergantung pada kontak sel
dengan demikian muncul sebagai mekanisme komunikasi utama dalam mengembangkan
jaringan.

Mengingat peranan molekul adhesi sel yang terkenal dalam pembentukan kontak sel - sel yang
intim, sering dipostulatkan bahwa mereka berpartisipasi langsung dalam transduksi sinyal.
Karena molekul adhesi sel - sel, tidak seperti reseptor pensinyalan transmembran tradisional,
jangan memiliki urutan sitoplasma dengan enzimatik atau yang dikenal lainnya.

0012-1606 / 96 $ 18,00

Hak Cipta q 1996 oleh Academic Press, Inc.

Semua hak reproduksi dalam bentuk apa pun dilindungi undang-undang.

aktivitas transduksi sinyal, mengungkap mekanisme pensinyalan yang diduga sulit dilakukan;
mungkin, mereka harus berinteraksi dengan protein lain yang memiliki aktivitas seperti itu.
Sementara itu, kelas molekul pensinyalan lain, 'ligan dan reseptor jux-tacrine', telah ditemukan
dan telah terbukti sebagai mediator penting dari sinyal-sinyal yang tergantung pada kontak sel.
Dalam juxtacrine memberi sinyal baik ligan dan reseptor adalah protein berlabuh membran.
Karenanya, molekul adhesi sel-ke-sel tradisional dapat berpartisipasi dalam pensinyalan dalam
salah satu dari dua cara ini: dengan mengendalikan kemampuan reseptor pensinyalan
juxtacrine dan ligan lain untuk membuat koneksi antar sel atau dengan secara langsung
mengatur protein pensinyalan sitoplasma. Bukti telah diperoleh untuk keduanya dan tinjauan
ini akan mempertimbangkan contoh terbaik dari dua mekanisme ini.

SIGNALING JUXTACRINE

Berbagai sinyal telah ditemukan dipicu oleh ligan terikat-membran (ditinjau oleh Bosenberg dan
Mas-sague ', 1993). Dalam banyak kasus, pensinyalan juxtacrine tampaknya hanyalah variasi
dari mode parakrin, di mana ligan yang terikat membran hampir sama dengan faktor
pertumbuhan yang disekresikan, kecuali bahwa mereka mengandung domain penahan
membran. Faktanya, ligan berlabuh seperti membran sering kali bahkan merupakan prekursor
dari bentuk larut yang dapat dengan mudah dihasilkan oleh pembelahan proteolitik. Dalam
kebanyakan kasus, spesifisitas reseptor tetap tidak terpengaruh oleh pembelahan, tetapi sel
mendapatkan fleksibilitas untuk menggunakan faktor yang sama untuk sinyal lokal atau jarak
jauh. Misalnya, anggota keluarga epidermal growth factor (EGF) yang terikat membran dan
terlarut berikatan dengan reseptor EGF yang sama. Namun, ada juga contoh, seperti tumor
necrosis factor (TNF), di mana ligan parakrin dan juxtacrine yang sama bertindak melalui
reseptor yang berbeda untuk memicu respons yang berbeda secara kualitatif. Ligan juxta-crine
lainnya hanya ada dalam bentuk berlabuh membran. Sebagai contoh, Boss adalah protein
spanning tujuh membran yang berikatan dengan Sevenless, dan Delta adalah spanning
membran tunggal.
445

446 Fagotto dan Gumbiner

ning protein yang berikatan dengan Notch. Ligan ini hanya dapat bekerja pada sel tetangga,
konsisten dengan perannya dalam pola yang baik selama perkembangan.

TNF, sebuah sitokin yang diproduksi terutama oleh makrofag dan sel endotel, secara alami
hadir baik sebagai faktor yang dapat larut maupun sebagai prekursor yang terikat membran,
dan hasil terbaru menunjukkan bahwa paracrine dan juxtac

Pensinyalan Bergantung pada Kontak Sel

lin-7 diperlukan untuk lokalisasi normal LET-23 ke wilayah fungsional. Ekspresi berlebih dari
reseptor LET-23 mengatasi hilangnya lin-2 atau lin-7, menunjukkan bahwa lokalisasi
persimpangan meningkatkan efisiensi pensinyalan reseptor daripada menjadi syarat mutlak
untuk fungsi. Temuan ini adalah demonstrasi pertama yang jelas dari peran penting untuk
protein fungsional dan sambungan sel dalam mempengaruhi aktivitas pensinyalan protein
reseptor transmem-bran tradisional.

Protein persimpangan vertebrata ketat ZO-1 dan ZO-2 juga anggota keluarga MAGUK dengan
domain GUK, SH3, dan PDZ (Willott et al., 1993; Jesaitis dan Goodenough, 1994). Peran mereka
di persimpangan ketat belum diketahui, tetapi mereka secara fisik berinteraksi dengan okludin,
protein membran integral persimpangan ketat, dan dapat memainkan peran dalam organisasi
dan / atau lokalisasi ke persimpangan ketat. Sejauh ini tidak ada peran pensinyalan untuk ZO-1
atau ZO-2 yang telah ditemukan. Menariknya, bagaimanapun, ZO-1 telah ditemukan
menumpuk di nukleus dari beberapa tipe sel epitel, tergantung pada kepadatan sel,
meningkatkan kemungkinan bahwa ia mungkin memiliki fungsi nuklir atau pensinyalan dalam
beberapa keadaan (Gottardi et al., 1996 ). Jelas, banyak yang perlu dipelajari tentang ini dan
protein fungsional terkait lainnya.

b-catenin dan homolognya di Drosophila, Armadillo, adalah protein fungsional sel dengan peran
mapan dalam transduksi sinyal. Keduanya berinteraksi dengan ekor sitoplasma cadherin dan
dengan a-catenin, dan dalam kompleks ini mereka diketahui sangat penting untuk ad-hesion
yang dimediasi cadherin yang efektif dan perakitan persimpangan adherens (Kemler, 1993).
Baik Armadillo dan b-catenin juga berfungsi sebagai komponen jalur pensinyalan Wnt (Wingless
in Drosophila): Di Drosophila, Armadillo adalah gen polaritas segmen yang diperlukan untuk
spesifikasi nasib sel normal dan pola segmen em-bryonic (Klingensmith dan Nusse, 1994) ;
Peifer et al., 1991; diulas dalam Peifer, 1995). Dalam katak Xenopus laevis, fungsi b-catenin di
pusat induktif yang sangat awal terlibat dalam pembentukan poros tubuh dorsal-ventral dan
ante-rior-posterior (McCrea et al., 1993; Heasman et al., 1994; Funayama et al. ., 1995). Jalur
transduksi sinyal yang bergantung pada b-catenin dan Arma-dillo dalam kedua sistem ini sangat
mirip, menggunakan protein homolog di seluruh dan akhirnya mengarah pada perubahan
ekspresi gen embrionik (Noordermeer et al., 1994; Siegfried et al., 1994; Sokol et al., 1995; He
et al., 1995; Pierce dan Kimel-man, 1995; lihat ulasan oleh Peifer, 1995).
Meskipun mekanisme dimana b-catenin / Armadillo mengerahkan efeknya yang diketahui pada
ekspresi gen belum dipahami, telah menjadi jelas bahwa mereka melakukannya secara
independen dari interaksi mereka dengan cadherin dan peran mereka dalam mendukung
adhesi sel dan persimpangan adherens. pembentukan. Suatu bentuk mutan b-catenin telah
diidentifikasi yang gagal untuk berinteraksi secara fisik dengan kompleks cadherin walaupun ia
mempertahankan aktivitas transduksi sinyal di Xenopus (Fagotto et al., 1996). Faktanya,
pengikatan b-catenin oleh C-cadherin pada membran plasma memusuhi aktivitas
pensinyalannya (Heasman et al., 1994; Fagotto et al., 1996). Selanjutnya, berbagai mutasi
Armadillo memiliki selektivitas relatif

449

untuk fungsi pensinyalan Wnt atau sel persimpangan (Peifer et al., 1994). Pemberian sinyal oleh
b-catenin dan Armadillo berkorelasi dengan akumulasi mereka dalam kumpulan sitosol dan
nuklir (Riggleman et al., 1990; van Leeuwen et al., 1994; Funayama et al., 1995). Mereka
bertindak pada langkah akhir dalam transduksi sinyal Wnt / Wingless ke inti dan bahkan
mungkin bertindak pada atau di dalam inti.

Jika fungsi pensinyalan hilir b-catenin / Arma-dillo terpisah dari perannya dalam adhesi sel, apa
peran cadherin dan peristiwa adhesi sel-sel pada permukaan sel dalam jalur pensinyalan ini?
Sejauh ini, b-catenin hanya ditemukan untuk memberi sinyal dalam konteks jalur Wnt, dan
cadherin belum ditemukan untuk berpartisipasi dalam transduksi sinyal Wnt ke inti. Meskipun
demikian, nampaknya dua fungsi b-catenin ini biasanya terkoordinasi, karena keduanya terjadi
secara bersamaan di dalam sel yang sama. Penghambatan eksperimental sinyal oleh ekspresi C-
cadherin meningkatkan kemungkinan bahwa tingkat cadherin mengatur pensinyalan b-catenin
secara fisiologis atau bahkan cadherin dapat mengatur kumpulan pensinyalan b-catenin secara
dinamis karena interaksi perekat antara sel berubah dalam jaringan yang sedang berkembang
(Gbr. . 2A). Jika demikian, b-catenin / Armadillo akan menjadi contoh mencolok lain dari
molekul pensinyalan yang memediasi koneksi langsung yang berpotensi dari molekul adhesi
atau permukaan sel ke nukleus. Kemungkinan lain adalah bahwa pensinyalan Wnt melalui b-
catenin menyebabkan perubahan ekspresi gen dan peningkatan adhesi sel, yang mungkin perlu
dikoordinasikan selama beberapa peristiwa perkembangan mental (Gambar 2B). Relati fisiologis