BAB 5

PRODUKSI

PRINSIP
Kegiatan produksi dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan
memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin serta menghasilkan obat yang memenuhi
persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar.
UMUM
Proses produksi dilakukan dan disupervisi oleh personel yang kompeten. Seluruh penanganan
bahan dan produk jadi dilakukan sesuai prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.
Seluruh bahan yang diterima di periksa kesesuaiannya dengan pesanan. Semua bahan dan
produk jadi disimpan pada kondisi yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan secara rapi.
Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau mesin produksi dan
bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi label dari produk, kekuatan (jika ada)
dan nomor bets. Pada wadah yang mengalami kerusakan yang berdampak merugikan
terhadap mutu bahan harus diselidiki, dicatat serta dilaporkan kepada Bagian Pengawasan
Mutu. Dilakukan pemeriksaan untuk memastikan pipa penyalur dan alat lain telah terhubung
dengan benar. Bila terjadi penyimpangan maka ada persetujuan tertulis dari kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) bila perlu melibatkan bagian Pengawasan Mutu.
BAHAN AWAL
Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan awal, beserta pembelian
dan penerimaannya, hendaklah didokumentasikan. Semua penerimaan, pengeluaran dan
jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat (keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot,
tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal kedaluwarsa). Untuk
persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan aktif dan eksipien, diperlukan hal-hal berikut:
 Bahan aktif
Ketertelusuran rantai pasokan hendaklah ditetapkan dan risiko terkait, mulai dari
bahan awal untuk pembuatan bahan aktif hingga produk jadi, hendaklah dinilai secara
resmi dan diverifikasi berkala.
 Eksipien
Eksipien dan pemasok eksipien dikendalikan hasil penilaian risiko mutu yang resmi.
Penilaian risiko mutu dapat mengacu pada Pedoman PIC/S mengenai pelaksanaan
penilaian risiko untuk pemastian penerapan Cara Pembuatan yang Baik untuk
eksipien obat untuk manusia atau pedoman internasional. Bahan awal di area
penyimpanan diberi label yang tepat (memuat nama bahan , nomor bets/kontrol yang
diberikan saat penerimaan bahan, status bahan tanggal kedaluwarsa/ tanggal uji
ulang). Industri Farmasi bertanggung jawab atas pengujian bahan, dapat
menggunakan hasil tes parsial atau lengkap dari pabrik pembuat bahan awal yang
disetujui. Uji identitas bahan awal dilakukan sesuai metode dan spesifikasi pada
dokumen registrasi yang relevan dilakukan pengujian untuk mengjustifikasi dan
mendokumentasikan dengan persyaratan dan perhatian khusus terhadap pengendalian
 distribusi, pabrik pembuat obat melakukan audit/sertifikat analisis yang diberikan oleh
pabrik pembuat/pemasok bahan.

VALIDASI
Ketika suatu formula atau metode preparasi baru diadopsi, baiknya dilakukan pembuktikan
prosedur tersebut cocok atau tidak untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang
telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan
senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Baiknya revalidasi
dilakukan secara berkala untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tetap mampu
mencapai hasil yang diinginkan.
PENCEGAHAN KONTAMINASI SILANG
Risiko kontaminasi silang ddapat timbul akibat tidak terkendali debu, gas, uap, aerosol, bahan
genetis atau organisme dari bahan aktif, bahan lain (bahan awal maupun yang sedang
diproses), dan produk yang sedang diproses, residu yang tertinggal pada alat, dan pakaian
kerja serta kulit operator. Di antara kontaminan yang paling berbahaya adalah bahan yang
dapat menimbulkan sensitisasi tinggi, preparat biologis yang mengandung mikroba hidup,
hormon tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang paling
terpengaruh oleh kontaminasi silang adalah sediaan parenteral atau yang diberikan pada luka
terbuka dan sediaan yang diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam
jangka waktu yang panjang. Pencegahan kontaminasi silang hendaklah didukung dengan
memerhatikan desain proses dan pelaksanaan tindakan teknis atau tindakan terorganisasi
yang relevan, termasuk proses pembersihan yang efektif, untuk mengendalikan risiko
kontaminasi silang.
 Tindakan teknis
Tindakan teknis terdiri atas :
a) Fasilitas pembuatan terdedikasi (bangunan-fasilitas dan peralatan)
b) Area produksi terkungkung dengan alat pengolahan dan sistem tata udara yang
terpisah
c) Desain proses pembuatan, bangunan-fasilitas dan peralatan yang dapat
meminimalisasi risiko kontaminasi silang
d) Penggunaan "sistem tertutup" untuk pemrosesan dan transfer bahan/produk
antar peralatan
e) Penggunaan sistem penghalang fisik, termasuk isolator
f) Pembuangan debu terkendali di dekat sumber kontaminan
g) Dedikasi peralatan, dedikasi bagian kontak produk atau dedikasi bagian
tertentu yang sulit dibersihkan (misal filter), dedikasi alat pemeliharaan
h) Penggunaan teknologi sekali pakai
i) Penggunaan peralatan yang dirancang untuk memudahkan pembersihan
j) Penggunaan penyangga udara dan pengaturan perbedaan tekanan yang tepat
untuk membatasi kontaminan
k) Meminimalkan risiko kontaminasi yang disebabkan oleh resirkulasi
l) Penggunaan sistem otomatis pembersihan-di-tempat yang tervalidasi
efektivitasnya
 m) Pemisahan tempat pencucian, pengeringan dan penyimpanan peralatan untuk
area pencucian umum.
 Tindakan Terorganisasi
Tindakan terorganisir terdiri atas :
a) Dilakukan pemisahan berdasarkan waktu yang diikuti dengan proses
pembersihan yang telah divalidasi
b) penggunaan pakaian pelindung khusus
c) verifikasi pembersihan setelah setiap pembuatan produk
d) risiko kontaminasi, verifikasi pembersihan permukaan yang tidak kontak
dengan produk dan pemantauan udara di dalam area pembuatan dan/atau
daerah yang bersebelahan untuk menunjukkan efektivitas
e) penanganan limbah, air bilasan yang terkontaminasi dan pakaian kotor
f) pencatatan terhadap tumpahan, kejadian tidak sengaja atau penyimpangan
prosedur
g) proses pembersihan untuk bangunan-fasilitas dan peralatan sehingga tidak
menyebabkan risiko kontaminasi silang
h) catatan rinci untuk proses pembersihan untuk pemastian penyelesaian
pembersihan sesuai dengan prosedur yang disetujui
i) penggunaan area pencucian umum
j) dilakukan supervisi perilaku kerjayang bertujuan untuk memastikan efektivitas
pelatihan serta kepatuhan
SISTEM PENOMORAN BETS/LOT
Pada proses penomoran bets/lot dilakukan secara rinci yang bertujuan untuk memastikan
bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan atau produk jadi dapat diidentifikasi. Pada
sistem penomoran bets/lot diharuskan terjamin bahwa nomor bets/lot yang sama tidak dipakai
secara berulang serta dilakukan pencatatan pada logbook.
PENIMBANGAN-PENYERAHAN
Pada proses penanganan, penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan
pengemas, produk antara, dan produk ruahan haruslah tercakup dalam prosedur serta hanya bahan
awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh Pengawasan
Mutu serta belum kedaluwarsa yang boleh diserahkan. Untuk bahan awal, produk antara dan
produk ruahan yang terkait dari satu bets saja yang boleh ditempatkan dalam area penyerahan yang
bertujuan untuk meminimalisir kontaminasi silang, serta ketercampuran antar bahan. Setiap proses
penimbangan atau pengukuran dilakukan oleh dua orang personel serta dilakukan pencatatan
terkait hasil penimbangan tersebut. Ruang penimbangan hasrulah dalam keadaan serta
menggunakan alat yang bersih, Sesudah ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap bets hendaklah
disimpan serta diberikan penandaan yang jelas. Bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang
diserahkan hendaklah diperiksa ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi
sebelum dikirim ke area produksi.

PENGEMBALIAN

Untuk bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke
gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar, namun tidak boleh dikembalikan
ke gudang penyimpanan kecuali memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.
OPERASI PENGOLAHAN – PRODUK ANTARA DAN PRODUK RUAHAN

Dilakukan pemeriksaan pada semua bahan sebelum digunakan. Kegiatan yang berbeda tidak boleh
dilakukan dalam ruangan yang sama untuk meminimlisir kontaminasi silang. Lingkungan pada area
produksi harus selalu dipantau dan dikendalikan serta selalu alat produksi dipastikan dalam keadaan
yang bersih secara tertulis. Semua kegiatan pengolahan dilakukan dengan mengikuti prosedur yang
tertulis, Ketika terjadi penyimpangan baiknya dijustifikasi dan dilaporkan. Pada bagian wadah dan
peralatan yang berisi produk antara harus diberi label namun sebelum dilakukan baiknya semua
penandaan terdahulu harus dihilangkan. Hasil tiap tahap pengolahan bets dicatat dan diperiksa serta
dibandingkan dengan hasil teoritis.

BAHAN DAN PRODUK KERING

Dilakukan sistem penghisap udara yang efektif dan Sistem penyaringan udara untuk menghindari
kontaminasi silang serta mencegah debu. Pada tahap ini diperlukan perhatian untuk melindungi
produk terhadap kontaminasi serpihan logam atau gelas. Pemakaian peralatan gelas dihindarkan.
Ayakan hendaklah diperiksa terhadap keausan atau kerusakan sebelum dan setelah pemakaian.

Pencampuran dan Granulasi

Parameter operasional (misalnya: waktu, kecepatan dan suhu) pada tiap proses pencampuran,
pengadukan dan pengeringan harus tercantum dalam dokumen produksi induk, dan dipantau
selama proses berlangsung serta dilalukan pencatatan. Dilakuakan pemasangan Kantong filter pada
mesin pengering fluid bed namun tidak boleh dipakai untuk produk yang berbeda tanpa pencucian
lebih dahulu. Pembuatan dan penggunaan larutan atau suspensi hendaklah dilaksanakan sedemikian
rupa sehingga risiko kontaminasi atau pertumbuhan mikroba.

Pencetakan Tablet

Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu untuk menghindarkan
kecampurbauran antar produk. Untuk mencegah kecampurbauran perlu dilakukan pengendalian
yang memadai baik secara fisik, prosedural maupun penandaan. Pada tahap ini diperlukan alat
timbang yang akurat yang telah dikalibrasi yang bertujuan untuk pemantauan bobot tablet. Tablet
yang telah diambil untuk proses pengujian tidak boleh dimasukkan Kembali kedalam bets, untuk
tablet yang ditolak ditempatkan dalam wadah yang ditandai dengan jelas mengenai status dan
jumlahnya dicatat pada catatan pengolahan bets. Sebelum dan setelah dipakai, punch and die
hendaklah diperiksa keausan dan kesesuaiannya terhadap spesifikasi dan dilakukan pencatatan
setelah digunakan.

Penyalutan

Larutan penyalut dibuat dan digunakan dengan cara sedemikian rupa untuk mengurangi risiko
pertumbuhan mikroba. Dilakukan dokumentasi terkait proses pembuatan dan penggunaan larutan
penyalut.

Pengisian Kapsul Keras

Cangkang kapsul harus disimpan dalam kondisi yang dapat mencegah kekeringan dan kerapuhan
atau efek lain yang disebabkan oleh kelembaban.

Penandaan Tablet Salut dan Kapsul

Diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan kecampurbauran selama proses pemeriksaan,

penyortiran dan pemolesan kapsul dan tablet salut.
PRODUK CAIR, KRIM DAN SALEP (non-steril)

Untuk melindungi produk terhadap kontaminasi disarankan memakai sistem tertutup untuk
pengolahan dan transfer. Dalam mendesain peralatan hendaklah diperhatikan agar sesedikit
mungkin ada sambungan-mati (dead-legs) atau ceruk di mana residu dapat terkumpul dan
menyebabkan proliferasi mikroba. Mutu bahan yang diterima dalam tangki dari pemasok hendaklah
diperiksa sebelum ditransfer ke dalam tangki penyimpanan. Pada produk ruahan tidak langsung
dikemas hendaklah dibuat ketetapan mengenai waktu paling lama produk ruahan boleh disimpan
serta kondisi penyimpanannya dan ketetapan ini hendaklah dipatuhi.

BAHAN PENGEMAS

Label potong dan bahan pengemas cetak lepas lain disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup
untuk menghindarkan kecampurbauran. Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada personel
yang berwenang sesuai prosedur tertulis yang disetujui. Bahan pengemas primer, bahan pengemas
cetak atau bahan cetak lain yang tidak berlaku lagi atau obsolet hendaklah dimusnahkan dan dicatat.

KEGIATAN PENGEMASAN

Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas,
keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas. Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, hendaklah
dilakukan langkah untuk memastikan bahwa area kerja, jalur pengemasan, mesin pencetakan dan
peralatan lain telah bersih serta bebas dari produk lain, bahan, atau dokumen yang digunakan
sebelumnya, jika tidak diperlukan untuk kegiatan pengemasan yang bersangkutan.

Prakodifikasi Bahan Pengemas

Proses prakodifikasi bahan pengemas dan bahan cetak lain dilakukan pada area yang terpisah dari
kegiatan pengemasan lain. Khusus untuk proses prakodifikasi secara manual hendaklah diperhatikan
untuk melakukan pemeriksaan kembali dengan interval yang teratur.

Praktik Pengemasan

Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara sebagai berikut:

a) menggunakan label-gulung

b) pemberian penandaan bets pada jalur pemasangan label

c) dengan menggunaan alat pemindai dan penghitung label elektronis

d) label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masingmasing mempunyai tanda
khusus untuk tiap produk yang berbeda

e) di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung, hendaklah dilakukan

pula pemeriksaan secara independen oleh bagian Pengawasan Mutu selama dan pada akhir proses
pengemasan

Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, produk yang baru sebagian dikemas, atau
subbets hendaklah diberi label atau penandaan yang menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets
dan status produk tersebut. Semua personel bagian pengemasan hendaklah memperoleh pelatihan
agar memahami persyaratan pengawasan selama-proses dan melaporkan tiap penyimpangan. Pada
Kemasan akhir dan kemasan setengah-jadi yang ditemukan di luar jalur pengemasan harus
diserahkan kepada supervisor dan tidak boleh langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Area
pengemasan yang terpisah diperlukan untuk produk tertentu misalnya obat yang berdosis rendah
dan berpotensi tinggi atau produk toksik dan bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi. Udara
bertekanan tidak boleh digunakan untuk membersihkan peralatan di area kegiatan pengemasan di
mana kontaminasi-silang dapat terjadi.

Pengawasan pada jalur pengemasan selama proses pengemasan hendaklah meliputi paling
sedikit hal-hal sebagai berikut :

a) tampilan kemasan secara umum

b) apakah kemasan sudah lengkap

c) apakah produk dan bahan pengemas yang dipakai sudah benar

d) apakah prakodifikasi sudah benar

e) apakah monitor pada jalur sudah berfungsi dengan benar.

Jika selama proses rekonsiliasi ditemukan perbedaan yang signifikan atau tidak normal antara jumlah
produk ruahan dan bahan pengemas cetak dibandingkan terhadap jumlah unit yang diproduksi,
maka sebelum diluluskan hendaklah dilakukan investigasi .

Penyelesaian Kegiatan Pengemasan

Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, hendaklah kemasan terakhir diperiksa dengan cermat
untuk memastikan bahwa kemasan produk tersebut sepenuhnya sesuai dengan Prosedur
Pengemasan Induk. Supervisor hendaklah mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan
pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat lagi dikembalikan ke gudang. Semua sisa bahan
pengemas yang sudah diberi penandaan tapi tidak terpakai hendaklah dihitung dan dimusnahkan.

PENGAWASAN SELAMA-PROSES

Dalam memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis yang menjelaskan
pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets
produk hendaklah dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk
memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab
variasi karakteristik produk dalam-proses. selama-proses berlangsung mencakup, tapi tidak terbatas
pada prosedur umum terdiri sebagai berikut :

a) semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk hendaklah diperiksa pada saat awal dan
selama proses pengolahan atau pengemasan

b) kemasan akhir hendaklah diperiksa selama proses pengemasan dengan selang waktu yang teratur
untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai
dengan yang ditetapkan dalam Prosedur Pengemasan Induk. Spesifikasi pengawasan selama-proses
hendaklah konsisten dengan spesifikasi produk. Spesifikasi tersebut hendaklah berasal dari hasil
ratarata proses sebelumnya yang diterima dan bila mungkin dari hasil estimasi variasi proses dan
ditentukan.

BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK, DIPULIHKAN DAN DIKEMBALIKAN

Bahan dan produk yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang jelas dan disimpan terpisah pada
restricted area. Bahan atau produk tersebut hendaklah dikembalikan kepada pemasoknya atau, bila
dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan. Langkah apa pun yang diambil hendaklah lebih dulu
disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.

Produk Kembalian

Pada produk yang dikembalikan dari peredaran dan yang telah lepas dari pengawasan industri
farmasi harus dilakukan pemusnah. Produk tersebut dapat dijual lagi, diberi label kembali atau
dipulihkan ke bets berikut hanya bila tanpa keraguan mutunya masih memuaskan setelah dilakukan
evaluasi secara kritis oleh kepala bagian Manajemen Mutu sesuai prosedur tertulis. Evaluasi tersebut
meliputi pertimbangan sifat produk, kondisi penyimpanan khusus yang diperlukan, kondisi dan
riwayat produk serta lama produk dalam peredaran.