Interval QTc pada pasien dengan skizofrenia yang

menerima pengobatan antipsikotik sebagai

monoterapi atau polifarmasi 
Tujuan. Antipsikotik dikaitkan dengan takikardia ventrikel polimorfik, torsades de pointes, yang,
dalam kasus terburuk, dapat menyebabkan kematian jantung mendadak. Interval QT dikoreksi
untuk denyut jantung (QTc) digunakan sebagai proksi klinis untuk torsades de pointes. Interval
QTc dapat diperpanjang denganantipsikotik monoterapi, tetapi tidak diketahui apakah interval
QTc diperpanjang lebih jauh denganantipsikotik pengobatan polifarmaka. Oleh karena itu,
penelitian ini menyelidiki hubungan antara interval QTc dan monoterapi antipsikotik dan
pengobatan polifarmaka antipsikotik di skizofrenia, dan mengukur frekuensi perpanjangan QTc
di antara pasien. 

Metode Kami melakukan penelitian kohort observasional pada pasien yang tidak dipilih dengan
skizofrenia yang mengunjungi fasilitas rawat jalan di wilayah Jutland Tengah, Denmark. Pasien
terdaftar dari Januari 2013 hingga Juni 2015, dengan tindak lanjut hingga Juni 2015. Data
dikumpulkan dari wawancara dan catatan kasus klinis. 

Hasil. Elektrokardiogram tersedia untuk 65 pasien, dan 6% memiliki perpanjangan QTc. Kami
mengamati tidak ada perbedaan dalam interval QTc rata-rata untuk seluruh sampel pasien yang
tidak menerima antipsikotik, monoterapi antipsikotik, atau pengobatan polifarmaka antipsikotik
(p = 0,29). Namun, wanita menunjukkan interval QTc yang lebih lama ketika menerima
polifarmasi daripada saat menerima monoterapi (p = 0,01). Keterbatasan penelitian ini adalah
ukuran sampelnya yang kecil. 

Kesimpulan. Kami merekomendasikan peningkatan fokus pada pemantauan interval QTc pada
wanita dengan 
skizofrenia yang menerima antipsikotik sebagai
polifarmasi. 

Diterima 23 Februari 2017; Diterima 4 April

2016 

Kata kunci: QTc, polifarmasi, antipsikotik, skizofrenia, perbedaan jenis

kelamin. 

Pendahulan 

Pasien dengan skizofrenia meninggal lebih sering akibat kematian jantung mendadak daripada populasi
umum. Antipsikotik disarankan sebagai salah satu penyebab meningkatnya risiko kematian jantung
1

mendadak. Faktanya, antipsikotik dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian jantung mendadak tiga
2

kali lipat. Kematian jantung dapat disebabkan oleh beberapa mekanisme. Secara khusus, takikardia
3

ventrikel polimorfik yang fatal, torsades de pointes (TdP), dikaitkan dengan beberapa antipsikotik.
4 
TdP jarang dan tidak dapat diprediksi, tetapi perpanjangan interval QT dikoreksi untuk denyut jantung
(QTc) berfungsi sebagai risiko faktor untuk TdP dan digunakan sebagai proksi untuk TdP dalam praktik
klinis. 5 

Baik antipsikotik khas dan atipikal telah dikaitkan dengan interval QTc yang berkepanjangan ketika
digunakan sebagai monoterapi. Sudah umum untuk menggunakan polifarmasi antipsikotik dalam
6,7

pengobatan skizofrenia. 8 

Namun, karena bukti yang kontradiktif, tidak pasti apakah polifarmasi antipsikotik memperpanjang interval
QTc lebih dari monoterapi antipsikotik. Tinjauan sistematis terbaru tidak menemukan peningkatan
9-11

interval QTc pada pasien dengan skizofrenia yang diobati dengan antipsikotik, tetapi bukti yang tersedia
langka dan tidak konsisten. 11 

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki hubungan antara interval QTc
danantipsikotik monoterapidan pengobatan polifarmasi, dan untuk memeriksa apakah monoterapi dan
polifarmasi berkaitan dengan dosis antipsikotik. 

Metode 

Desain 

Penelitian ini adalah studi prospektif, dual-center, naturalistik pada pasien yang tidak terpilih dengan
skizofrenia yang mengunjungi fasilitas rawat jalan. Ini adalah bagian dari proyek jaminan kualitas
intervensi untuk mencegah kematian dini darisomatik penyebab pada pasien dengan penyakit mental. 12 

Sampel 

kriteria inklusi 

Pasien yang didiagnosis dengan skizofrenia sesuai dengan kriteria penelitian ICD-10 dimasukkan. 13

Pasien direkrut dari dua klinik rawat jalan psikiatrik di Wilayah Tengah Denmark: HerningRegional dan
Regional Rumah Sakit Randers Rumah Sakit. Kedua fasilitas merawat pasien yang pertama kali
didiagnosis, berusia 18-45 tahun, dalamperawatan intensif 2 tahun program. Pasien terdaftar secara
14

berturut-turut dari Januari 2013 hingga Juni 2015. 

Pasien dengan skizofrenia kronis yang dirawat di Regional Psychiatry West yang didiagnosis setidaknya
dua tahun sebelum dimulainya proyek juga dimasukkan. 
Data 

Karakteristik demografi dan klinis 

Data usia, jenis kelamin, tinggi badan, berat badan, tekanan darah, penggunaan tembakau, detak
jantung, durasi penyakit, obat diabetes,jantung obat, antidepresan, penstabil suasana hati, dan obat
antipsikotik dikumpulkan, bersamaan dengan aktivitas klinis, dan terdaftar ke dalam database penelitian.
Durasi penyakit didefinisikan sebagai waktu antara kontak pertama dengan perawatan kesehatan
psikiatrik, terlepas dari diagnosis dan tanggal wawancara. Dosis obat antipsikotik diubah menjadi dosis
harian yang ditentukan (DDD). Antipsikotik yang memperpanjang QTc didefinisikan sebagai
15

quetiapine, ziprasidone, sertindole, chlorprothixene, clozapine, haloperidol,

risperidone. Elektrokardiogram Elektrokardiogram  kertas 12-lead standar (ECG) direkam pada 25 mm / s
16 

dan kemudian dipindai (HP Scanjet G3110) pada 600 dpi. Menggunakan kaliper di layar, EKG dianalisis
pada perbesaran 800%. Untuk menghilangkan variabilitas antar pengamat, analisis dilakukan oleh
pengamat tunggal (TC). Interval QT diukur dari permulaanQRS komplekske offset gelombang T,
didefinisikan sebagai defleksi gelombang T di mana ia kembali ke garis isoelektrik atau sebagai titik
terendah antara gelombang T dan U. Interval QT diukur dalam tiga ketukan berturut-turut dalam lead II,
dan rata-rata QT dihitung. Formula Fridericia (QT / RR ), RR menjadi waktu antara detak yang mewakili
1/3
detak jantung, digunakan untuk menghitung QTc. Sesuai dengan definisi asli dari perpanjangan QTc
17 18

dan penelitian sebelumnya, kami a priori mendefinisikan perpanjangan QTc sebagai interval QTc lebih
19

lama dari 440 ms. Menggunakan cutoff ini untuk perpanjangan QTc,sehat individu yangmungkin keliru
dikategorikan memiliki QT yang lama. Namun, definisi ini memastikan mengidentifikasi pasien yang
mungkin mengalami konsekuensi parah dari interval QT yang berkepanjangan. 18,20 

Interval PR dan durasi QRS dihitung sebagai rata-rata pengukuran dalam tiga ketukan dalam timbal II. 

Analisis statistik Statistik 

deskriptif mengenai karakteristik pasien dihitung dengan data indeks untuk semua peserta.rata-rata  Nilai
untuk QTc dan DDD dikelompokkan berdasarkan jumlah antipsikotik yang diperiksa dan dibandingkan.
Analisis statistik deskriptif dilakukan dengan menggunakan salah satu dari tiga metode: (1) untuk data
terdistribusi normal, baik t-test (tWelch-test)atau ANOVA digunakan untuk menentukan perbedaan; (2)
untuk data nonnormal, baik Wilcoxon rank-sum atau uji Kruskal-Wallis digunakan; dan (3) untuk hipotesis
mengenai proporsi, tes untuk proporsi yang sama digunakan untuk menentukan perbedaan dalam
proporsi (misalnya, proporsi perempuan adalah sama di semuaantipsikotik kelompok). 

Awalnya, model regresi linier dengan variabel dependen QTc dan variabel independen DDD dan
jumlah antipsikotik digunakan. Setelah inspeksi lebih lanjut, DDD ditemukan tidak signifikan untuk model
dan dikurangi dari model akhir hanya termasuk jumlah antipsikotik sebagai variabel independen.
Selanjutnya, uji rasio kemungkinan dilakukan untuk menentukan apakah model yang dikurangi bersarang
dalam model awal. 

Semua perhitungan dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak STATA (v. 12.1; StataCorp,
College Station, TX) dan R (v. 3.1.1). 

Etika 

Komite Etika Penelitian Denmark (Wilayah Tengah) menyetujui penelitian ini sebagai studi jaminan
kualitas departemen (lih. UU 593, §2 No.1, penyelidikan 197/2012). Studi ini juga disetujui oleh
Perlindungan Data Denmark Badan(n. 2007-58-0010). 

Hasil 

EKG tersedia pada 65 pasien. Tujuh pasien tidak menerima obat antipsikotik, 39 menerima
1antipsikotik obat(monoterapi), dan 19 menerima 2 atau lebih antipsikotik yang berbeda (polifarmasi).
Sebanyak 44 pasien memiliki skizofrenia yang pertama kali didiagnosis, sedangkan 21 pasien memiliki
skizofrenia kronis. Tidak adasignifikan perbedaan yangantara pasien yang tidak menerima antipsikotik,
monoterapi, atau polifarmasi berkaitan dengan jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh, denyut jantung,
tekanan darah, dan jumlah rokok yang dihisap setiap hari (Tabel 1). Namun, jumlah pasien yang merokok
bervariasi: 86% pasien dalam kelompok tanpa antipsikotik merokok, sementara hanya 59% dan
66% merokok dalam kelompok monoterapi dan polifarmasi, masing-masing. Pasien yang diobati dengan
monoterapi antipsikotik memiliki panjang penyakit yang meningkat secara signifikan dibandingkan dengan
kelompok yang tidak menerima antipsikotik (p = 0,039) dan polifarmasi antipsikotik (p = 0,033). Tak satu
pun dari 65 pasien menerima obat jantung. Selain itu, ada dua pasien dengan diabetes dalam kelompok
yang menerima monoterapi antipsikotik dan satu pasien dengan diabetes pada kelompok polifarmasi
antipsikotik. 

Satu pasien dalam kelompok tanpa antipsikotik dan satu pasien dalam kelompok monoterapi memiliki
interval QTc lebih lama dari 440 ms, dan tiga pasien dalam kelompok farmasi memiliki interval QTc lebih
lama dari 440 ms. Menurut QRS durasidan interval PR, tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok
yang ditemukan. 
Gambar 1 menunjukkan plot kotak interval QTc pada pria dan wanita sesuai dengan jumlah antipsikotik
yang mereka terima. Interval QT tidak meningkat pada mereka yang diobati dengan antipsikotik mono-
atau polifarmasi (p = 0,917). 

Wanita dalam kelompok yang menerima polipharitas antipsikotik menunjukkan interval QTc yang lebih
lama dibandingkan wanita dalam kelompok yang menerima monoterapi antipsikotik (p = 0,010),
sementara tidak ada perbedaan yang diamati pada pria (p = 0,917). 
Menurut model regresi linier, dihitung dengan wanita yang menerima baik antipsikotik poli atau
monoterapi, dan QTc sebagai interval QTc dapat dinyatakan sebagai: QTc = 18,46594 × jumlah
antipsikotik + 376,9479. Model ini signifikan (p = 0,009). 
Gambaran DDD antipsikotik menurut jumlah antipsikotik yang diterima digambarkan pada Gambar 2.
Tidak ada peningkatan signifikan dalam DDD antipsikotik yang diamati pada pasien yang menerima
beberapa antipsikotik dibandingkan dengan pasien yang menerima obat antipsikotik tunggal atau tanpa
antipsikotik. Obat-obatan antipsikotik yang digunakan dalam kelompok poliferasi terutama terdiri dari
obat-obatan yang memperpanjang QT interval, berbeda dengan obat yang digunakan dalam kelompok
monoterapi antipsikotik. Sekitar 98% (17 pasien) dalam kelompok polifarmasi menerima antipsikotik
pemanjangan QTc, sementara hanya 54% (21 pasien) dalammonoterapiantipsikotik
pemanjangan kelompokmenerimaQTc (p = 0,02). Ini didistribusikan, karena 81% (9 pasien pria) dari
pria menerima antipsikotik yang memperpanjang QTc dan semua 8 wanita menerima antipsikotik yang
memperpanjang QTc. 
Kami menemukansecara signifikan (p DDD obat antidepresan yang= 0,025) lebih tinggi pada pasien yang
menerimaantipsikotik polifarmasi (rata-rata DDD = 1,57) dibandingkan pada pasien yang menerima
monoterapi antipsikotik (rata-rata DDD = 0,74). Namun, DDD obat antidepresan tidak mempengaruhi
interval QTc pada wanita (p = 0,80). 
Diskusi 

Dalam penelitian ini, frekuensi pasien dengan interval QTc lebih lama dari 440 ms adalah 6%. Hanya di
antara wanita yang kami amati interval QTc meningkat secara signifikan ketika diobati dengan polifarmasi
antipsikotik dibandingkan dengan monoterapi antipsikotik. Tidak ada peningkatan QTc pada pria. Dosis
antipsikotik tidak meningkat ketika pasien menerima beberapa obat antipsikotik, dibandingkan dengan
dosis antipsikotik pada pasien yangmenerima hanyasatu jenis antipsikotik. 
Penelitian sebelumnya menemukan bahwa 20% pasien dengan skizofrenia memiliki perpanjangan QTc
10

dengan interval QTc di atas 450 ms, tetapi dalam penelitian kami interval QTc dihitung sesuai dengan
formula Bazett. Proporsi yang ditemukan oleh Nosè et al. tinggi dibandingkan dengan temuan penelitian
10

kami, di mana hanya 6% pasien memiliki interval QTc lebih lama dari 440 ms. Ini mungkin karena fakta
bahwa dua fasilitas rawat jalan mengikuti rekomendasi keselamatan sehubungan dengan interval QTc
yang berkepanjangan yang mungkin menyebabkan pemilihan individu tanpa sejumlah besar kelainan
EKG, tetapi orang juga harus mempertimbangkan formula berbeda yang digunakan untuk memperbaiki
Interval QT. Formula Bazett mungkin mengoreksi terlalu tinggi ketika subjek memiliki denyut nadi cepat. 

Formula Fridericia, yang digunakan dalam penelitian ini, dianggap lebih tepat pada subjek dengan detak
jantung yang tinggi. lain Penelitian melaporkan tingkat prevalensi untuk perpanjangan QTc yang
17 21,22

diperbaiki setelah formula Bazett antara 2 dan 3,5% pasien dengan skizofrenia, tetapi ambang untuk
perpanjangan QTc dalam studi ini adalah interval QTc di atas 500 ms. 
Dalam penelitian kami, polifarmasi antipsikotik tidak meningkatkan dosis antipsikotik, dibandingkan
dengan antipsikotik monoterapi. Ini berbeda dengan penelitian oleh Barbui et al., yang menemukan
9

bahwa polifarmasi antipsikotik dikaitkan dengan perpanjangan interval QTc, dan bahwa efek ini dimediasi
oleh dosis antipsikotik. Satu penjelasan bisa jadi bahwa pasien yang diobati dengan monoterapi
antipsikotik menerima dosis tinggi antipsikotik, berbeda dengan pasien yang diobati dengan polifarmasi
antipsikotik, yang menerima dua atau tiga dosis rendah antipsikotik. 
Ada juga kemungkinan bahwa itu adalah kesalahan tipe II. Harus dipertimbangkan bahwa pasien dalam
penelitian kami yang menerima polifarmasi antipsikotik menerimalebih besar persentasedari antipsikotik
yang memperpanjang QTc daripada pasien yang menerima monoterapi antipsikotik. Denganini distribusi,
kami berharap bahwa baik pria dan wanita memiliki peningkatan interval QTc ketika diobati
dengan polifarmasi, tetapi dalam penelitian kami hanya interval QTc wanita yang meningkat. Ini sesuai
denganada literatur yang. Diketahui dengan baik bahwa wanita berada pada peningkatan risiko interval
QTc yang berkepanjangan denganmemperpanjang QTc obat yang. 23,24 

Selain antipsikotik, banyak faktor risiko dapat meningkatkan interval QTc, di antaranya
adalahantidepresan obatdan penstabil suasana hati (seperti lithium).
20 

Dalam studi ini, kami mengamati ada perbedaan dalam penggunaan stabilisator suasana hati antara tiga
kelompok. Namun, ada peningkatan yang signifikan dari DDD dari obat antidepresan pada pasien dari
kelompok polifarmasi antipsikotik. 
Dalam kelompok kami, tidak ada perbedaan dalam interval QTc dengan penggunaan antidepresan yang
berbeda.  Interval QTc meningkat dengan usia yang lebih tua, sehingga usia itu juga dianggap sebagai
faktor risiko. Dalam penelitian kami, usia tidak diperhitungkan, karena usia pasien sangat mirip dalam
24

tiga kelompok yang kami bandingkan. 

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, dua pusat terlibat dalam penelitian ini,
sehingga perekaman EKG yang berbeda perangkatdigunakan. Meskipun EKG direkam secara digital,
ada kesulitan logistik dalam menganalisis EKG langsung di layar di kedua pusat. Oleh karena itu, EKG
harus dicetak dan dikirim ke lokasi di mana semua EKG dipindai secara elektronik. Kami tidak dapat
mengabaikan kemungkinan bahwa beberapa resolusi dan keakuratan ECG bisa saja hilang. Namun,
tidak mungkin bahwa hasil sehubungan dengan interval QTc akanberubah banyakdengan analisis digital. 
Kedua, penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan interval QTc tampaknya sangat berbeda
di antaraberbeda antipsikotik yang— misalnya, thioridazine, ziprasidone, dan sertindole meningkatkan
interval QTc lebih dari haloperidol, olanzapine, quetiapine, dan risperidone. Ini belum diperhitungkan
6,25

dalam penelitian ini. Studi kami hanya menyelidiki efek keseluruhan dari antipsikotik ketika diberikan
sebagai monoterapi atau polifarmasi dalamklinis rutin praktik. 
Ketiga, jumlah pasien yang relatif kecil yang dimasukkan dalam penelitian kami dapat membantu
menjelaskan mengapa tidak adasignifikan perbedaan yangdalam DDD antara kelompok dengan poli-dan
monoterapi antipsikotik - kemungkinan kesalahan tipe II. Di antara kekuatan penelitian kami adalah
bahwa kami memasukkan pasien yang tidak terseleksi dari praktik klinis rutin di dua pusat. 
Kesimpulan 

Hanya 6% dari pasien dengan skizofrenia menunjukkan perpanjangan QTc selama terapi obat
antipsikotik. Wanita mengalami peningkatan interval QTc ketika diobati dengan dua atau lebih jenis
antipsikotik versus pengobatan dengantunggal antipsikotik, yang dapat menunjukkan bahwa wanita
berisiko lebih tinggi terhadap TdP. Kami merekomendasikan peningkatan fokus pada pemantauan
interval QTc pada wanita dengan skizofrenia yang menerima antipsikotik sebagai polifarmasi.