PEMBARUAN

KLINIS 

Penilaian dan manajemen insomnia: pembaruan 

Andrew D. Krystal , Aric A. Prather , Liza H. Ashbrook
1,2 1 2
1Departemen Psikiatri dan 2Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas California, San Francisco School of
Medicine, San Francisco, CA, USA 

Insomnia merupakan tantangan besar bagi kesehatan masyarakat. Ini adalah kondisi umum yang terkait dengan penurunan
fungsi dan kualitas hidup, morbiditas psikiatris dan fisik, dan kecelakaan. Karena itu, penting bahwa perawatan yang efektif
disediakan dalam praktik klinis. Untuk tujuan ini, makalah ini meninjau aspek-aspek penting dari penilaian insomnia dan
opsi perawatan yang tersedia. Pilihan-pilihan ini termasuk perawatan non-obat, terapi perilaku kognitif yang paling utama
untuk insomnia, dan berbagai terapi farmakologis seperti benzodiazepin, "obat-z", agonis reseptor melatonin, antagonis
histamin H1 selektif, antagonis oreksin, antidepresan, antipsikotik. , antikonvulsan, dan antihistamin non-selektif. Sebuah
tinjauan dari penelitian yang tersedia menunjukkan bahwa uji coba double-blind, acak, terkontrol yang ketat masih kurang
untuk beberapa terapi insomnia yang paling umum diberikan. Namun, ada berbagai intervensi yang telah ditunjukkan untuk
memiliki efek terapeutik pada insomnia dalam uji coba dengan fitur di atas, dan yang profil risiko / manfaatnya telah ditandai
dengan baik. Intervensi ini dapat membentuk dasar untuk pengobatan insomnia yang sistematis dan berbasis bukti dalam
praktik klinis. Kami meninjau basis bukti ini dan menyoroti bidang-bidang di mana diperlukan lebih banyak studi, dengan
tujuan menyediakan sumber daya untuk meningkatkan manajemen klinis dari banyak pasien dengan insomnia. 

Kata kunci: Insomnia, terapi perilaku kognitif, farmakoterapi, benzodiazepin, z-obat, antagonis orexin, antihistamin, agonis
reseptor melon, antidepresan, antipsikotik, antikonvulsan 

(World Psychiatry 2019; 18: 337-352) 

Insomnia didefinisikan sebagai keluhan. kesulitan jatuh atau tertidur yang dikaitkan dengan kesulitan atau
gangguan signifikan dalam fungsi siang hari dan terjadi meskipun ada peluang yang memadai untuk tidur . Ini 1,2

adalah kondisi umum, dengan perkiraan titik populasi umum sekitar 10% .  3-6

Dalam sebagian besar kasus, insomnia terjadi bersamaan dengan kondisi psikiatris atau fisik. Meskipun
telah lama diyakinkan bahwa, ketika hal ini terjadi, insomnia adalah gejala dari kondisi tersebut, bukti yang
tersedia menunjukkan bahwa hubungan antara kondisi tersebut dan insomnia adalah rumit dan kadang-
kadang dua arah . Bahkan, insomnia adalah faktor risiko untuk depresi berat, gangguan kecemasan,
7-10

gangguan penggunaan narkoba, bunuh diri, hipertensi dan diabetes . Atas dasar ini, juga karena fakta bahwa
11-23

insomnia dikaitkan dengan penurunan kualitas hidup dan peningkatan risiko kecelakaan dan jatuh, dianjurkan
bahwa pengobatan ditargetkan secara spesifik untuk mengatasi insomnia setiap kali ada, di termasuk ketika itu
terjadi bersama dengan kondisi fisik atau kejiwaan .  24,25

Bagi mereka yang memenuhi kriteria diagnostik untuk insomnia, tersedia sejumlah perawatan yang
didukung secara empiris. Ini termasuk terapi non-pengobatan serta pilihan pengobatan . Dampak kesehatan 25-28

masyarakat dari kondisi ini dalam hal prevalensi, morbiditas dan konsekuensi pada kesehatan dan kualitas
hidup menyoroti kebutuhan untuk secara efektif mendiagnosis dan mengobatinya dalam praktik klinis. Makalah
ini mengulas keadaan terkini untuk mendiagnosis dan mengobati insomnia secara operasional berdasarkan
bukti penelitian yang tersedia. 

KRITERIA DIAGNOSTIK UNTUK INSOMNIA 

Diagnosis klinis insomnia didasarkan pada keluhan gangguan tidur, kesulitan tidur, atau bangun pagi, dan
disfungsi siang hari yang dihasilkan .  1,2

Disfungsi siang hari ini dapat bermanifestasi dalam berbagai cara, termasuk kelelahan, malaise; gangguan
dalam perhatian, konsentrasi atau memori; gangguan kinerja sosial, keluarga, pekerjaan atau akademik;
gangguan mood, lekas marah, kantuk, hiperaktif, impulsif, agresi, berkurangnya motivasi, rawan kesalahan,
dan kekhawatiran tentang atau ketidakpuasan dengan tidur . Gangguan tidur harus terjadi meskipun ada peluang yang cukup untuk tidur di
2
 untuk diagnosis: untuk memenuhi kriteria untuk insomnia kronis menurut
lingkungan yang aman dan gelap. Durasi juga merupakan kunci
edisi ketiga Klasifikasi Gangguan Tidur Internasional (ICSD-3) atau untuk insomnia persisten menurut DSM-5,
gejala harus ada setidaknya tiga hari per minggu selama setidaknya tiga bulan. Insomnia jangka pendek
(ICSD-3) atau episodic insomnia (DSM-5) memiliki kriteria yang sama dengan insomnia kronis, tetapi
berlangsung kurang dari tiga bulan. 

Jika keluhan tidur sepenuhnya dijelaskan oleh gangguan fisik, kejiwaan atau tidur lainnya, pasien tidak
memenuhi kriteria diagnostik untuk insomnia. Namun, insomnia tidak sistem penunjukan langsung ly gejala
gangguan mental lainnya seperti pernah berpikir Bahkan jika kelainan lain menjadi pemicunya atau ada
29.

beberapa saat, jika insomnia cukup parah untuk menjamin perhatian klinis independen, ia harus diakui sebagai
kelainan komorbid yang terpisah. 

Sebelumnya, baik ICSD dan DSM menggambarkan berbagai subtipe insomnia. Ini termasuk in-somnia
psikofisiologis, insomnia paradoks, insomnia idiopatik, insomnia perilaku pada masa kanak-kanak, insomnia
karena gangguan mental, insomnia karena gangguan medis, dan insomnia karena obat atau zat. Namun,
mekanisme insomnia kurang dipahami, dan berbagai subtipe sulit untuk membedakan dalam praktek
klinis Oleh karena itu, subtipe dikonsolidasikan ke dalam insomnia kronis (ICSD-3) dan gangguan insomnia
30.

persisten (DSM-5) dalam edisi terbaru dari manual. 

Subtipe insomnia dengan tidur singkat secara objektif telah dijelaskan dan menonjol karena kemungkinan
hubungannya dengan peningkatan morbiditas. Orang-orang ini memenuhi kriteria untuk insomnia kronis dan,
berdasarkan ukuran objektif, rata-rata tidur kurang dari enam jam per malam. Kombinasi ini insomnia dengan
durasi tidur pendek telah dikaitkan dengan hipertensi, diabetes tipe 2, dan fungsi neurokognitif buruk Oleh
17,31,32.

karena itu, ini pada akhirnya dapat menjadi kategori terpisah dalam versi klasifikasi in-somnia yang akan
datang. 

DEMOGRAFI INSOMNIA 

Gejala insomnia sering terjadi, dengan sekitar satu dari tiga orang melaporkan beberapa gejala pada tahun
sebelumnya . Titik prevalensi diagnosis formal insomnia adalah 6-15%, meskipun tingkat kejadian bervariasi
33,34

menurut definisi yang digunakan .  35

Saat hanya melihat keluhan malam hari, tarifnya jauh lebih tinggi. Dalam sampel populasi besar di Prancis,
57% mengeluh kesulitan tidur, 53% kesulitan tidur, dan 41% tidur tidak restoratif, meskipun hanya 19%
memenuhi kriteria DSM-IV dari setidaknya satu keluhan tiga kali per minggu selama satu bulan . Bagi banyak
36

orang, insomnia adalah kondisi persisten, dengan 74% melaporkan gejala selama setidaknya satu tahun . 37

Kegigihan lebih sering terjadi pada wanita, orang lanjut usia, dan mereka yang menderita anemia berat. Dalam
studi 3 tahun, lebih dari setengah peserta melakukan pengiriman, tetapi ada tingkat kekambuhan 27% . 37

Riwayat keluarga insomnia juga sering terjadi, terjadi pada 35% individu . 
38

Wanita lebih sering melaporkan gejala insomnia dan konsekuensi siang hari, dan lebih mungkin didiagnosis
dengan insomnia daripada pria. Rasio pria-wanita adalah 1: 1,4 untuk gejala insomnia dan 1: 2 untuk diagnosis
insomnia . Baik pada pria maupun wanita, prevalensi insomnia meningkat dengan usia . 
5 5,39,40

Insomnia dikaitkan dengan pendapatan yang lebih rendah, pendidikan rendah, dan bercerai atau janda . Hal 5.36,41

ini juga sangat terkait dengan gangguan fisik, dengan setengah dari mereka yang menderita insomnia juga
melaporkan beberapa masalah fisik . Orang dengan insomnia lebih cenderung menilai kesehatan mereka
34,41

buruk . 42,43

Insomnia sangat kuat terkait dengan gangguan mental, paling umum depresi, kecemasan dan gangguan stres
pasca-trauma. Di seluruh budaya, kebanyakan orang dengan depresi berat melaporkan insomnia , dan 44

mereka yang mengalami insomnia lebih cenderung mengalami depresi . Insomnia juga merupakan
42,43,45-47

prediktor untuk mengembangkan masalah kesehatan mental, termasuk depresi, kecemasan, gangguan
bipolar, dan bunuh diri .  45
PENILAIAN KLINIS INSOMNIA 

Keluhan utama

Keluhan utama bagi mereka yang mengalami insomnia biasanya adalah kesulitan memulai atau
mempertahankan tidur, bangun pagi atau hanya tidur yang tidak menyegarkan. Kebangkitan di pagi hari
terbangun setidaknya 30 menit sebelum waktu yang diinginkan, memperhitungkan kebiasaan tidur, total waktu
tidur, dan pola prabedah. 

Keluhan spesifik dapat bervariasi dari waktu ke waktu dan seringkali mencakup lebih dari satu masalah tidur.
Durasi, frekuensi dan keamanan dari masalah ini harus dijelaskan serta memperburuk dan menghilangkan
faktor. Keluhan insomnia sering muncul hanya ketika diperiksa selama evaluasi gangguan lain, terlepas dari
dampak insomnia pada berbagai masalah kesehatan. 

Riwayat tidur saat ini

Riwayat tidur saat ini yang baik sangat penting untuk mengkonfirmasi diagnosis dan menentukan pengobatan
terbaik untuk pasien dengan somnia. Ini termasuk jadwal tidur / bangun, rutinitas tidur, perilaku nokturnal, dan
disfungsi siang hari. 

Jadwal tidur / bangun. Perincian 

terperinci tentang waktu tidur, waktu tidur, frekuensi terjaga malam hari, waktu tidur kembali, waktu bangun
pagi, dan waktu bangun tidur harus diperoleh. 

Apa yang dilakukan pasien ketika tidak tertidur juga penting. Sebagai contoh, seorang pasien yang turun dari
tempat tidur dan makan es krim atau menonton acara favorit ketika tidak tidur memberikan penguatan positif
untuk bangun, yang kontraproduktif. Ini bisa menjadi perilaku untuk ditargetkan dan dihilangkan selama
perawatan. 

Jadwal tidur / bangun harus diperoleh untuk hari kerja / sekolah dan akhir pekan atau liburan. Variasi yang
besar dapat menandakan gangguan ritme sirkadian dan berfungsi sebagai target untuk intervensi. 

Apakah pasien tidur siang? Jika tidur siang di kemudian hari, ini mungkin mengurangi dorongan tidur di malam
hari dan juga bisa menjadi target intervensi. Jika pasien melaporkan kecenderungan kuat untuk tertidur di
siang hari, ini menimbulkan kekhawatiran untuk gangguan tidur lainnya. 

Rutinitas sebelum tidur 

Sangat penting untuk memiliki kondisi yang tepat untuk memastikan tidur yang baik. Sementara seseorang
dengan insomnia sejati tidak akan diobati secara efektif dengan hanya menyediakan lingkungan yang gelap
dan tenang, dokter - untuk mengkonfirmasi diagnosis - harus memastikan bahwa tidur yang buruk bukan
karena kondisi tidur yang buruk. 

Perincian rutinitas sebelum tidur juga dapat menyoroti area untuk intervensi selama fase perawatan. Misalnya,
penggunaan ponsel dikaitkan dengan durasi tidur yang lebih pendek .  22
Perilaku malam hari 

Apa yang dilakukan pasien ketika tidak tidur di malam hari? Apakah ada perilaku lain dalam semalam,
seperti mendengkur atau menendang kaki, yang mungkin menandakan diagnosis alternatif atau bersamaan? 

Masukan dari mitra ranjang juga bisa membantu. Pada pasien yang melaporkan menjadi terjaga sepanjang
malam, tempat tidur pasangan sering mengamati jangka waktu tidur, menunjukkan mungkin ada beberapa
kesalahan persepsi kondisi tidur. 

Disfungsi hari

Disfungsi  siangsiang hari adalah bagian dari kriteria formal untuk insomnia dan harus dinilai. Ini termasuk
kualitas hidup yang memburuk, kekhawatiran tentang ingatan, kelelahan, suasana hati, dan kesuksesan di
tempat kerja atau sekolah. 

Model 3P

Model 3P, model perilaku insomnia yang dikembangkan oleh Spielman , dapat membantu dokter
48

memfokuskan riwayat tidur . Model ini menyoroti mengapa insomnia terjadi pada individu tertentu dan apa
49

yang memungkinkan insomnia akut menjadi insomnia kronis. 

Tiga P terjadi dalam urutan temporal: faktor-faktor yang membuat seseorang menjadi insomnia, faktor-faktor
yang memicu episode akut insomnia, dan faktor-faktor yang melanggengkan insomnia dari akut hingga kronis.
Faktor predisposisi meliputi sifat genetik dan kepribadian yang mengarah kefisiologis dan kognitif .
hiperousousal50,51

Faktor pencetus adalah pemicu setelah siklus insomnia dimulai dan biasanya merupakan peristiwa yang
menegangkan, meskipun mereka bisa positif, mulai dari kehilangan orang yang dicintai hingga pensiun atau
menikah. Faktor perpetuating memungkinkan insomnia berlanjut, bahkan ketika pemicunya dihilangkan.
Faktor-faktor ini termasuk perilaku dan struktur pemikiran yang mungkin tampak menawarkan pertolongan
jangka pendek namun menyebabkan kerugian jangka panjang, seperti meningkatkan waktu di tempat tidur dan
mengurangi aktivitas siang hari. 

Riwayat medis masa lalu 

Ada interaksi yang besar antara banyak kondisi fisik atau psikis dan insomnia, dan biasanya diperkirakan
bahwa ada hubungan dua arah di mana kondisi fisik atau psikiatri memperburuk insomnia dan sebaliknya.
Sejumlah besar komorbiditas fisik - termasuk paru, jantung, gastrointestinal, endokrin, neurologis,
muskuloskeletal dan genitourinari - dapat berkontribusi. 
Penting untuk memastikan bahwa pengelolaan kondisi komorbid ini dioptimalkan ketika mengobati insomnia. 

Obat-obatan 

Banyak obat-obatan dapat mempengaruhi tidur, dan daftar obat-obatan yang menyeluruh, termasuk obat-
obatan yang dijual bebas dan zat-zat pelecehan, harus diperoleh. 

Antidepresan seperti inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), inhibitor reuptake serotonin norepinefrin
(SNRI) dan inhibitor monoamin oksidase (MAOI) dapat menyebabkan sedasi atau stimulasi, dengan
variabilitas individu. Oleh karena itu,  seorang pasien dapat mempertimbangkan untuk memindahkan dosis
harian dari pagi ke sore atau sebaliknya untuk menentukan bagaimana hal ini berdampak pada tidur. 

Obat alergi yang dijual bebas sering mengandung stimulan seperti pseudoefedrin atau fenilefrin, dan pasien
mungkin tidak menyadari bahwa ini dapat berkontribusi pada insomnia. Penarikan juga dapat berkontribusi,
seperti dari alkohol, benzodiazepin atau opioid. Obat paru-paru, termasuk albuterol dan teofilin, dapat
menyebabkan insomnia juga. 

Sementara insomnia dilaporkan sebagai efek samping dari obat antihipertensi, dan beta-blocker diketahui
mengurangi kadar melon, ada bukti beragam tentang dampak langsung dari obat ini pada tidur .  5,52,53

Riwayat sosial 

Pekerjaan adalah kunci dari riwayat tidur, untuk memastikan keselamatan berkendara pada pasien yang
melaporkan kantuk di siang hari. Jam kerja atau sekolah juga penting, karena variasi dalam jam-jam ini, shift
kerja, dan sering bepergian melintasi zona waktu semua dapat mengganggu tidur. 

Penggunaan nikotin, kafein, alkohol, dan zat lain juga harus diperhatikan. 

Pemeriksaan fisik 

Insomnia tidak terkait dengan fitur spesifik pada pemeriksaan status fisik atau mental. Namun, pemeriksaan
dapat memberikan informasi tentang diagnosis alternatif dan kondisi komorbiditas. Penilaian yang perlu
dipertimbangkan termasuk indeks massa tubuh, lingkar leher dan pemeriksaan jalan nafas untuk apnea tidur
obstruktif . 
54

Diagnosis banding 

Tiga kriteria harus dipenuhi untuk diagnosis insomnia: keluhan kesulitan tidur atau tetap tidur, peluang yang
cukup untuk tidur, dan disfungsi siang hari. Jika seorang pasien melaporkan kesulitan tidur selama 7-8 jam
yang diharapkan tetapi tidak memiliki konsekuensi siang hari, ia mungkin kurang tidur. Di sisi lain, jika ada
kurang tidur dan disfungsi siang hari, tetapi pasien dapat tidur ketika diberi kesempatan, ini kemungkinan
disebabkan oleh perilaku kurang tidur yang cukup. Fungsi selama liburan dan akhir pekan dapat membantu
membedakannya. Gangguan tidur lainnya yang dapat muncul dengan keluhan insomnia termasuk gangguan
ritme tidur-bangun sirkadian, sindrom kaki gelisah, gangguan gerakan kaki periodik, dan apnea tidur obstruktif. 

Pertanyaan yang berguna untuk membedakan gangguan sirkadian meliputi waktu tidur dan bangun di akhir
pekan, liburan dan liburan, berbeda dengan hari kerja atau sekolah dan apakah ada durasi tidur yang
menyegarkan setelah pasien tertidur. Jika tidur dari jam 3 pagi sampai jam 10 pagi memberikan tidur yang
menyegarkan namun pasien tidur di tengah malam dan berharap untuk bangun jam 7 pagi, tetapi  tidak dapat
tertidur selama beberapa jam, penundaan tidur-bangun gangguan fase mungkin terlibat dan irama internal
yang tidak selaras harus menjadi target untuk perawatan. 

Gejala sindrom kaki gelisah termasuk dorongan untuk menggerakkan kaki setidaknya sebagian lega dengan
menggerakkan mereka, biasanya diawali oleh sensasi kaki yang abnormal, dan biasanya terjadi selama waktu
istirahat pada akhir hari. Karena sindrom ini dapat menyebabkan masalah tertidur, sindrom ini harus
disingkirkan atau diobati secara langsung. 

Apnea tidur obstruktif dapat muncul dengan gejala insomnia, lebih sering pada wanita daripada pria. Kehadiran
mendengkur, terjaga, apnea menyaksikan harus didiskusikan dan, jika kekhawatiran hadir, polisomnografi
harus perform- ed55,56. 
Alat penilaian Insomnia 

Diary tidur

Diary  tidur adalah formulir yang disusun oleh pasien, biasanya selama setidaknya dua minggu berturut-turut,
di mana ia mencatat waktu tidur, waktu lampu padam, waktu tidur, waktu dan durasi terbangun dalam
semalam, waktu terjaga di pagi hari, waktu bangun tidur, tidur siang, durasi tidur yang dirasakan, dan
terkadang kualitas dan kedalaman tidur. Penggunaan alat bantu tidur dan alkohol terkadang disertakan. 

Ini dapat sangat berguna untuk diagnosis insomnia dan merupakan inti dari perawatan, karena membantu
untuk menggambarkan sifat spesifik dari masalah tidur, menggambarkan perilaku maladaptif dan memberikan
indikator hasil pengobatan. Jika gangguan ritme sirkadian sedang dipertimbangkan, buku harian tidur dapat
sangat berguna untuk membuat diagnosis yang benar. 

Actigraphy 

Actigraphy adalah perangkat, biasanya dikenakan di pergelangan tangan, yang mencatat gerakan dan
menggunakan algoritma untuk memperkirakan periode tidur dan bangun. 

Ini memiliki keandalan yang memuaskan dengan polongnografi "standar emas" pada orang yang tidur
nyenyak yang menghabiskan sedikit waktu terjaga dan diam, tetapi tidak pada mereka dengan kesulitan tidur
di mana periode signifikan dari keheningan terjaga terjadi . Ini sering dikombinasikan dengan sensor cahaya
57-60

untuk memberikan perkiraan latensi dari lampu keluar ke onset tidur. 

Actigraphy tidak diperlukan dalam evaluasi insomnia, tetapi dapat bermanfaat bagi pasien yang log tidurnya
atau riwayatnya tidak dapat dipercaya atau ketika diduga ada gangguan sirkadian. 

Perangkat pemantauan pribadi

Perangkat yang  tersedia secara komersial yang dimaksudkan untuk mengukur tidur, seringkali
membedakan antara tidur nyenyak dan nyenyak, semakin tersedia. Ada sedikit data yang dipublikasikan yang
menunjukkan kinerja hampir semua perangkat konsumen ini dan sehingga keakuratan informasi mengenai
periode tidur dan bangun tidak diketahui. 

Data yang terbatas menunjukkan bahwa beberapa monitor ini tidak secara akurat mencerminkan arsitektur
tidur, efisiensi tidur atau laten tidur, dan cenderung melebih-lebihkan durasi tidur pada bantalan normal dengan
akurasi jauh lebih buruk pada pasien insomnia . Oleh karena itu, alat-alat ini tidak direkomendasikan untuk
61,62

membuat keputusan klinis sampai ada penelitian yang teliti menetapkan validitas dan reliabilitas. Namun,
kemudahan penggunaan dan antusiasme konsumen menunjukkan bahwa perangkat ini dapat memainkan
peran yang semakin meningkat dalam evaluasi dan perawatan yang bergerak maju. 

Polysomnography 

Polysomnography adalah standar emas untuk membedakan tidur dari bangun. Tidak diperlukan untuk
diagnosis insomnia, yang didasarkan pada laporan diri pasien. Ini karena indeks yang secara tradisional
berasal dari data polisomnografi tidak mencerminkan masalah tidur yang dilaporkan oleh sekitar 40% pasien
insomnia . Polisomnografi dapat membantu menyingkirkan kemungkinan penjelasan lain untuk kurang tidur,
63

seperti sleep apnea atau gangguan gerakan tungkai periodik. Oleh karena itu, ini dapat diindikasikan ketika
ada kekhawatiran untuk apnea tidur atau ketika pasien tidak menanggapi pengobatan seperti yang
diharapkan. 
Kuisioner 

Ada beberapa kuisioner yang dapat membantu dalam evaluasi insomnia. Di banyak klinik tidur, setiap pasien
menyelesaikan Epworth Sleepiness Scale , mengingat masalah keamanan tidur siang hari saat mengemudi
64

atau mengoperasikan mesin berat. Indeks Keparahan Insomnia biasanya digunakan dalam penelitian sebagai
65

ukuran hasil. Keyakinan dan Sikap Disfungsional tentang Tidur dapat membantu memberikan informasi
66

tambahan untuk memandu pengobatan. Pittsburgh Sleep Quality Index juga biasa digunakan untuk
67

mengumpulkan informasi tentang kualitas tidur yang dirasakan sendiri. 

MANAJEMEN INSOMNIA 

Ketika seorang pasien didiagnosis menderita insomnia, pengobatan dapat dimulai dengan salah satu dari
sejumlah intervensi yang tersedia. Ini dapat dikategorikan secara luas sebagai perawatan non-pengobatan dan
terapi farmakologis. Pada bagian di bawah ini kami meninjau intervensi ini, dengan fokus pada bukti yang
tersedia dari uji coba terkontrol buta yang menunjukkan kemanjuran dan efek sampingnya. 

Perawatan non-obat 

Ada beberapa rejimen pengobatan non-farmakologis yang berbeda yang telah diuji dan diterapkan untuk
mengobati in Somnia. Di sini, kami meninjau komponen dan bukti yang mendukung perawatan non-obat
dengan latar belakang empiris terbaik dan penggunaan paling luas, yaitu terapi perilaku kognitif untuk insomnia
(CBT-I). 

Dipekerjakan dalam berbagai format, CBT-I telah terbukti efektif dalam mengurangi insomnia dan
meningkatkan kualitas tidur di berbagai populasi klinis . Akibatnya, American Physician College telah
68-77

merekomendasikan intervensi ini sebagai pengobatan lini pertama untuk orang dewasa dengan insomnia .  74

CBT-I telah terbukti sama efektifnya dalam jangka pendek dengan perawatan farmakologis, dengan persistensi
manfaat jangka panjang yang lebih baik setelah akhir perawatan . Lebih lanjut, tidak seperti hampir semua
72

obat, terapi ini memiliki efek samping yang relatif minimal. Di sini, kami memberikan tinjauan klinis komponen
CBT-I diikuti dengan bukti kemanjurannya, termasuk efektivitasnya di antara pasien dengan komorbiditas, dan
penggunaannya di berbagai modalitas pengobatan. 

CBT-I biasanya dikirimkan sekitar empat hingga tujuh sesi. Tidak jelas berapa banyak sesi memberikan
manfaat yang optimal, meskipun bukti menunjukkan bahwa kurang dari empat sesi umumnya tidak cukup .  69,78

Komponen pendidikan CBT-I 

Sementara sebagian besar pasien dengan insomnia cenderung menyadari beberapa perilaku yang
termasuk dalam kategori kebersihan tidur, penting untuk memberi mereka pendidikan yang relevan. Ini
termasuk pentingnya membangun lingkungan tidur yang kondusif dengan menjaga kamar gelap, tenang dan
sejuk. 

Pasien juga harus diingatkan untuk tidak mengonsumsi zat pengantar tidur, seperti kafein, nikotin, dan
alkohol, khususnya menjelang waktu tidur. Demikian pula, olahraga berat tiga hingga empat jam sebelum
waktu tidur harus dihindari. 

Selain itu, rutinitas turun angin dapat membantu menyiapkan pasien untuk tidur. Ini harus mencakup
penghentian kegiatan yang membangkitkan, termasuk paparan cahaya terang (misalnya, layar komputer),
yang dapat secara negatif mempengaruhi ritme sirkadian seseorang. 
Komponen perilakuCBT-I 

Control Stimulus 

arousal adalah salah satu faktor kunci yang terlibat dalam patogenesis insomnia. Pasangan berulang dari
tempat tidur / kamar tidur dan pengalaman dari rangsangan fisiologis, ketakutan, kecemasan dan frustrasi
mengarah ke tempat tidur yang berfungsi sebagai isyarat yang dipelajari atau stimulus yang sesuai untuk
rangsangan, yang tidak sesuai dengan onset dan pemeliharaan tidur. 

Untuk menghilangkan respon terkondisi ini, pasien disarankan untuk mengeluarkan diri dari tempat tidur dan
kamar tidur jika tidak mengantuk dan duduk di suatu tempat yang tenang sampai perasaan kantuk kembali.
Demikian pula, pada waktu tidur, pasien disarankan untuk tidak tidur kecuali mereka merasa mengantuk.
Penggunaan tempat tidur dan kamar tidur terbatas untuk tidur dan seks, yang berarti bahwa pasien dianjurkan
untuk tidak melakukan kegiatan lain di tempat tidur, termasuk membaca atau menonton televisi. Selain itu,
pasien disarankan untuk bangun pada waktu yang sama setiap pagi, tujuh hari per minggu, dan bangun dari
tempat tidur dalam waktu 10 hingga 15 menit setelah bangun. 

Pembatasa
n tidur 

Kontributor umum lainnya untuk pengembangan dan pelestarian insomnia adalah kecenderungan bagi pasien
untuk menghabiskan waktu berlebih di tempat tidur. Di permukaan, ini masuk akal mengingat bahwa pasien
rindu untuk "tidur" kapan saja mereka bisa. Sayangnya, kelebihan waktu di tempat tidur menyebabkan gairah
dan tidur yang terfragmentasi. 

Untuk melaksanakan teknik ini secara efektif, pasien harus menyediakan setidaknya satu minggu buku harian
tidur (meskipun dua minggu lebih disukai). Tujuannya adalah untuk mengurangi waktu pasien di tempat tidur
menjadi total waktu tidur yang dilaporkan. Misalnya, jika laporan buku harian pasien menunjukkan waktu tidur
total rata-rata enam jam tetapi waktu di tempat tidur sembilan jam (waktu tidur 9 malam dan waktu bangun 6
pagi), jadwal tidur yang baru akan memberikan waktu di tempat tidur enam jam ( waktu tidur tengah malam
dan jam 6 pagi). 

Yang penting, pasien disarankan untuk tidak tidur sampai waktu tidur yang ditentukan baru dan hanya ketika
mengantuk. Dalam memilih jendela peluang tidur, penting untuk mempertimbangkan kronotip pasien. 

Karena masalah keamanan terkait dengan pembatasan tidur (misalnya, defisit kognitif, mengemudi
mengantuk), waktu minimum di tempat tidur lima jam telah digunakan dalam literatur . Selain itu, pembatasan
79

tidur dapat memperburuk penyakit penyerta. Misalnya, tidur tion restriksi telah terbukti menurunkan ambang
kejang, sensitivitas nyeri meningkat, dan mania endapan pada pasien dengan bipolardisor- der80-82. 

Pasien disarankan untuk menyelesaikan buku harian tidur selama perawatan. Waktu mereka dalam jadwal
tidur harus ditinjau dalam setiap sesi CBT-I berikutnya, dengan sesi terjadi setiap satu hingga dua minggu.
Buku harian tidur memungkinkan dokter untuk menghitung efisiensi tidur rata-rata mereka, yang merupakan
persentase waktu pasien tertidur mengingat waktunya di tempat tidur. Kami merekomendasikan 85% atau
lebih tinggi dalam efisiensi tidur rata-rata sebagai metrik untuk kualitas tidur "baik" dan ambang batas yang
harus dipenuhi sebelum menyesuaikan waktu dalam rekomendasi tempat tidur. 

Setelah ditetapkan bahwa efisiensi tidur pasien cukup tinggi, dokter dapat mulai menambah waktu di tempat
tidur, biasanya dengan mengubah waktu tidur yang ditentukan oleh 15 menit setiap kali dan melacak
peningkatan pasien dalam kualitas tidur subyektif dan siang hari. kantuk. 

Pembatasan tidur biasanya merupakan aspek dari CBT-I yang paling menderita dari ketidakpatuhan. Dalam
hal seorang pasien tidak dapat atau tidak mau melakukan waktu yang ditentukan di tempat tidur, kompresi
tidur juga dapat digunakan. Teknik ini terdiri dari penurunan perlahan waktu di tempat tidur dari waktu ke waktu
untuk memenuhi waktu yang ditentukan yang asli, dan mungkin lebih cocok untuk pasien, terutama mereka
dengan kecemasan yang signifikan tentang kehilangan kesempatan tidur lebih lanjut. 

Relaksasi dan intensi paradoks 

Teknik-teknik perilaku ini melengkapi kontrol stimulus dan pembatasan tidur dengan memberikan pasien alat
untuk mengurangi gairah sebelum waktu tidur dan jika terjadi malam hari. 

Teknik relaksasi bervariasi, tetapi biasanya meliputi pernapasan diafragma, ketegangan dan relaksasi
kelompok otot, dan mungkin gambaran visual. Niat paradoks didasarkan pada gagasan bahwa kecemasan
tentang tertidur menghambat onset tidur. Dengan menggunakan teknik ini, pasien diminta untuk tetap terjaga
selama mungkin, yang mengarah pada berkurangnya kecemasan dan onset tidur yang lebih mudah. 

Komponen kognitif dari CBT-I 

Maladaptive keyakinan dan pemikiran tentang tidur biasanya ditangani selama perawatan. Penting bagi dokter
untuk memperhatikan kekhawatiran terkait tidur, karena mereka cenderung mendorong perilaku yang tidak
sesuai yang mengabadikan insomnia. Harapan yang tidak realistis tentang tidur dan pemikiran bencana
tentang konsekuensi dari kurang tidur adalah di antara kekhawatiran ini. 
Salah satu teknik untuk melawan pikiran katastropik adalah dengan memeriksa bukti dari pengalaman pasien.
Sebagai contoh, jika seorang pasien memiliki keyakinan bahwa tidur malam yang buruk akan membuat dia
tidak dapat efektif dalam pekerjaannya, seorang klinisi dapat membantu pasien mengidentifikasi kejadian
ketika dia mampu melakukan cukup meskipun pasien miskin. malam tidur. Selain itu, memberikan alat kepada
pasien untuk mengurangi kekhawatiran pada waktu tidur dapat membantu. 
Teknik lain, yang dikenal sebagai latihan khawatir konstruktif, mengharuskan pasien untuk mendaftar di awal
malam tiga atau lebih masalah yang mereka yakini akan membuat mereka terjaga di malam hari. Untuk setiap
masalah, pasien mendaftar langkah selanjutnya menuju solusi. Latihan dilipat dan disingkirkan dan, jika pasien
terbangun di malam hari, mereka harus mengingatkan diri sendiri bahwa mereka telah mengambil langkah
yang diperlukan untuk menyelesaikan masalah itu di "pemecahan masalah terbaik" mereka (yaitu, tidak di
tengah malam). 

Bukti kemanjuran CBT-I 

Beberapa ulasan meta-analitik mendukung kemanjuran CBT-I dibandingkan dengan kondisi kontrol aktif dan
perawatan biasa . Dalam meta-analisis ini, van Straten et al Data dikumpulkan dari 87 studi terkontrol
68-70,72,78-81 69

acak yang digunakan setidaknya satu ponent com- dari CBT-I, yang termasuk 3.724 pasien dan 2.579 kontrol
non diobati. Efek terkuat adalah perbaikan dalam gejala insomnia, yang diukur dengan menggunakan Indeks
Keparahan Insomnia (Hedges 'g = 0,98), efisiensi tidur (g = 0,71), bangun setelah tidur (g = 0,63), latensi onset
tidur (g = 0,57), dan kualitas tidur subyektif (g = 0,40). Efek kecil diamati untuk perubahan waktu tidur total (g =
0,16). 
Selanjutnya, data menunjukkan bahwa CBT-I efektif antara als individualisme dengan kejiwaan dan fisik
komorbiditas dengan beberapa bukti cruing ac- bahwa hal itu mungkin memiliki efek positif pada komorbiditas 
70,

hasil Manfaat CBT-I lebih kuat untuk psikiatrik daripada komorbiditas fisik . 
82,83. 70

CBT-I telah disampaikan dengan menggunakan sejumlah format yang berbeda, termasuk terapi tatap muka
individu, kelompok dan pemberian secara digital. Selain itu, manual, buku, dan video swadaya telah
dikembangkan, yang memungkinkan pasien untuk melakukan pengobatan sendiri. Secara umum, semua
modalitas efektif, meskipun ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa terapi tatap muka lebih baik
daripada swadaya. CBT-I yang disampaikan secara digital tampaknya menghasilkan efek yang sebanding
dengan terapi in-person ; namun, ada kemungkinan bahwa pengawasan langsung mungkin diperlukan untuk
84,85

kasus yang lebih rumit .  86

Terapi farmakologis 

Sejumlah obat dari beberapa kelas yang berbeda telah menjalani uji acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada
pasien dengan insomnia. Obat yang efek terapinya signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo dilaporkan
muncul pada Tabel 1 dan 2. Selain itu, ada sejumlah obat yang biasa digunakan untuk mengobati insomnia yang belum
terbukti memiliki khasiat dalam setidaknya satu dua kali lipat. buta, acak, uji coba terkontrol plasebo. Ini muncul pada
Tabel 3. 
Pada bagian ini kami meninjau karakteristik semua obat ini (benzodiazepin, "z-obat", agonis reseptor melatonin,
selektif histamin H1 antagonis, antagonis orexin, antidepresan, antipsikotik, antikonvulsan, dan non-selektif). dan
antihistamin) dan sajikan bukti yang tersedia mengenai kemanjuran dan keamanannya sebagai dasar pengambilan
keputusan klinis. 

Benzodiazepin 

Benzodiazepin adalah sekelompok senyawa dengan struktur kimia yang serupa. Efek meningkatkan tidur mereka
adalah hasil dari modulasi alosterik positif dari gamma-aminobutyric acid (GABA) reseptor tipe A . Agen-agen ini
138.139

mengerahkan modulasi ini dengan mengikat ke situs spesifik pada kompleks reseptor GABA-A (disebut sebagai situs
pengikatan benzodiazepin), sehingga mengubah konformasi protein konstituen reseptor, yang mengarah pada peningkatan
penghambatan terjadi ketika GABA mengikat reseptor ini . Peningkatan penghambatan ini terkait dengan serangkaian
140.141

efek klinis tergantung dosis, termasuk sedasi, pengurangan kecemasan, penghambatan kejang dan miorelaksasi . 139.140.142

Dari obat benzodiazepine, triazolam, flurazepam, temazepam, quazepam dan estazolam telah terbukti memiliki efek
terapeutik pada onset tidur dan perawatan dalam uji coba double-blind, terkontrol plasebo pada orang dewasa muda (Tabel
1). Pada orang dewasa yang lebih tua, triazolam dan flurazepam telah ditemukan memiliki efek terapeutik pada onset tidur
dan perawatan dalam double-blind, uji coba terkontrol plasebo, sedangkan temazepam telah terbukti memiliki efek terapi
hanya pada pemeliharaan tidur (Tabel 2).

"Obat-Z" 

Agen-agen ini adalah kelompok senyawa yang tidak berhubungan yang bekerja dengan mekanisme yang
sama dengan benzodiazepin, tetapi tidak berbagi struktur kimia benzodiazepin . Ada beberapa bukti bahwa
138-142

mereka mungkin agak berbeda dari benzodi-azepine dalam hal tindakan mereka relatif terbatas pada
himpunan bagian dari reseptor GABA-A. Akibatnya, mereka mungkin memilikiklinis yang kurang luas efek25,138-
142. Uji coba double-blind, terkontrol plasebo menunjukkan kemanjuran zaleplon untuk onset tidur, dan zolpidem
re-leasing, zopiclone dan eszopiclone (S isomer zopiclone) untuk onset dan perawatan tidur pada orang
dewasa yang lebih muda dan lebih tua. Zolpidem memiliki kemanjuran yang terdokumentasi untuk onset tidur
dan masalah perawatan pada orang dewasa yang lebih muda, tetapi untuk masalah onset tidur hanya pada
orang dewasa yang lebih tua (Tabel 1 dan 2). Lebih banyak data tentang pengobatan jangka panjang tersedia
untuk "obat-z" daripada untuk benzodiazepin. Efektivitas berkelanjutan dari eszopiklon dan zolpidem telah
dibuktikan dalam studi dosis malam hingga satu tahun dalam durasi tanpa bukti ketergantungan terjadi, juga
tidak ditemukan ketergantungan dalam studi 6 bulan pengobatan non-malam dengan perpanjangan
melepaskan zolpidem . Efek samping potensial dari "obat-z" adalah sama dengan benzodiazepin. Karena
101.106.107

efek yang relatif lebih sempit dari beberapa agen ini, mereka mungkin tidak membantu seperti benzo-diazepin
dalam mengatasi kecemasan atau rasa sakit yang bersamaan. Ini tampaknya menjadi kasus untuk zolpidem.
Namun, eszopiclone dan zolpidem extended-release telah ditemukan memiliki efek terapi pada nyeri,
kecemasan dan depresi bersamaan dengan insomnia . Seperti benzodiazepin, agen ini relatif lebih efektif
144-151

daripada opsi lain dalam mengobati masalah dengan perawatan tidur, dan mungkin bermasalah pada mereka
yang cenderung terhadap penyalahgunaan zat. 

Agonis reseptor melatonin 

Ada dua agonis reseptor melatonin yang digunakan dalam pengobatan insomnia: melatonin dan ramelteon.
Melatonin adalah hormon yang dikonsumsi oleh banyak orang dengan insomnia. Biasanya, ini dilepaskan oleh
kelenjar pineal selama periode gelap hari itu. Ia mengikat terutama pada MT1 dan MT2 reseptor, meskipun
mekanisme yang mungkin meningkatkan tidur tidak dipahami dengan baik Tidak ada hubungan dosis-respons
152.

yang jelas telah ditetapkan untuk penggunaan melatonin untuk mengobati insomnia, dan ada beberapa bukti
bahwa peningkatan tidur dapat tergantung pada waktu hari dan mungkin tidak terjadi sampai 3-4 jam setelah
pemberian . Sejumlah besar studi telah mengevaluasi efek dari berbagai dosis, waktu pemberian, dan
153-155

formulasi pelepasan melatonin segera dan berkepanjangan pada individu dengan masalah tidur . Bukti yang
156.157

tersedia menunjukkan bahwa agen ini memiliki efek terapeutik yang jelas pada individu dengan sindrom fase
tidur, bahwa ia memiliki profil keamanan yang sangat baik, dan bahwa mungkin ada efek terapi sederhana
pada latensi onset tidur pada individu dengan insomnia. (walaupun masih belum jelas apakah efek ini memiliki
signifikansi klinis). Beberapa bukti pra-liminary mendukung penggunaan melatonin untuk mengobati masalah
tidur pada anak-anak dengan gangguan perkembangan saraf, di mana agen ini telah ditetapkan memiliki
profilsangat baik . Efek samping melatonin yang paling umum adalah sakit kepala, dan memperlambat
keamanan yang158-163

waktu reaksi dan sedasi dapat terjadi pada siang hari. Melatonin tanpa potensi penyalahgunaan, sehingga
dapat diberikan kepada individu yang rentan terhadap penyalahgunaan dengan insomnia. Karena itu adalah
hormon yang mengatur fungsi reproduksi, ketika diambil dalam dosis yang lebih tinggi secara teori dapat
merusak kesuburan. Oleh karena itu, telah direkomendasikan bahwa itu tidak diambil pada mereka yang
mencoba untuk hamil . Seperti melatonin, ramelteon adalah agonis pada reseptor MT1 dan MT2. Namun, ini
164-167

adalah agonis yang jauh lebih kuat pada reseptor ini daripada melatonin. Trial double-blind, dengan kontrol
plasebo menunjukkan kemanjuran ramelteon untuk insomnia onset tidur pada orang dewasa yang lebih muda
dan lebih tua (Tabel 1 dan 2). Kemanjuran telah lebih konsisten ditemukan dengan pengukuran polisomnografi
daripada laporan sendiri tentang onset tidur. Pengobatan setiap malam selama enam bulan dievaluasi dan
tidak ada bukti fenomena ketergantungan dilaporkan Ramelteon memiliki profil efek samping yang relatif jinak,
111.

di antaranya yang paling sering dilaporkan adalah sakit kepala, sedasi, kelelahan, dan mual. Itu tidak memiliki
potensi pelecehan yang signifikan dan dapat digunakan untuk individu yang rentan pelecehan dengan masalah
onset tidur, meskipun tidak ada penelitian yang mengevaluasi efek terapi pada populasi ini. Karena profil
keamanannya yang baik, dapat dipertimbangkan untuk digunakan pada individu dengan kesulitan tidur saja. 
Antagonis H1 selektif 

Satu-satunya antagonis reseptor histamin H1 yang sangat selektif yang telah dipelajari secara sistematis
adalah doxepin dalam kisaran dosis 3-6 mg . Doxepin, awalnya dikembangkan sebagai antidepresan dalam
25

dosis 75-150 mg / hari, memiliki antagonisme H1 sebagai efek farmakologis yang paling kuat . Akibatnya,
168

seperti dosis menurun, agen ini menjadi semakin spesifik H1 antagonis Uji coba double-blind, terkontrol
168.

plasebo dilakukan pada orang dewasa yang lebih muda dan lebih tua, menggunakan titik akhir laporan diri dan
polisomografi, menunjukkan efektivitas pemeliharaan tidur obat ini dalam kisaran 3-6 mg (Tabel 1 dan 2). ).
Perlu dicatat bahwa efek terapeutik tampaknya menjadi yang terbesar menjelang akhir malam, tanpa
meningkatkan gangguan pagi hari. Dengan demikian, agen ini tampaknya sangat cocok untuk digunakan pada
individu yang bangun menjelang akhir malam dan mengalami kesulitan untuk kembali tidur. Studi hingga durasi
3- bulan pengobatan setiap malam telah dilakukan tanpa ketergantungan terjadi Efek samping paling umum
136.

yang dilaporkan pada orang dewasa muda adalah sedasi siang hari. Namun, pada orang dewasa yang lebih
tua tidak ada efek samping yang dilaporkan lebih sering dengan doxepin 3 mg dibandingkan dengan plasebo.
Dengan demikian, orang dewasa yang lebih tua dengan kebangkitan dini hari akan menjadi kelompok yang
sangat tepat untuk diobati dengan obat ini. Juga, mengingat antagonisme H1 yang kuat, doksin juga dapat
dipertimbangkan untuk digunakan pada orang dengan insomnia yang terjadi dengan gejala alergi. Karena agen
ini tanpa potensi penyalahgunaan, itu juga dapat digunakan pada pasien dengan masalah perawatan tidur
yang rentan terhadap pelecehan, meskipun tidak ada data tentang penggunaannya dalam populasi ini. 

Antagonis reseptor Orexin 

Nama "orexins" diberikan kepada dua peptida yang relatif baru-baru ini ditemukan muncul dari neuron-neuron
dari hipotalamus latal dan untuk meningkatkan kesadaran / gairah . Agen yang merupakan antagonis reseptor
118-120

orexin mempromosikan tidur, karena kemampuannya untuk memblokir gairah yang dimediasi oleh orexins.
Suvorexant adalah agen yang memblokir kedua jenis reseptor orexin (orexin A dan B) dan telah
didemonstrasikan dalam uji coba terkontrol plasebo double-blind untuk memiliki efek terapi pada onset dan
pemeliharaan tidur (termasuk pada sepertiga malam terakhir) pada pasien insomnia yang lebih muda dan lebih
tua, dengan dosis 10 hingga 40 mg (Tabel 1 dan 2). Ini termasuk uji coba terkontrol plasebo dari perawatan
malam selama satu tahun, yang menunjukkan efek terapi berkelanjutan dan tidak ada rebound signifikan pada
penghentian . Efek buruk dari suvorexant yang paling penting adalah sedasi di siang hari. Studi yang tersedia
120

menunjukkan bahwa agen ini terkait dengan beberapa potensi penyalahgunaan yang kira-kira sebanding
dengan zolpidem, sehingga mungkin lebih baik dihindari pada orang yang cenderung mengalami pelecehan.
Suvorexant adalah satu-satunya agen dengan efek terapi pada sepertiga malam terakhir tanpa peningkatan
sedasi pagi yang juga memiliki efek terapeutik yang kuat pada pengaturan tidur. Dengan demikian, dapat
dipertimbangkan untuk digunakan pada pasien dengan kesulitan onset tidur dan bangun pagi. 

Antidepresan 

Ada beberapa obat yang awalnya dikembangkan untuk pengobatan gangguan depresi mayor yang biasa
digunakan untuk mengobati insomnia. Agen-agen ini dapat menghasilkan efek peningkatan tidur dengan
memblokir reseptor untuk neurotransmitter yang membangunkan, seperti norepinefrin, histamin, asetilkolin dan
serotonin . Antidepresan yang paling umum digunakan untuk mengobati insomnia adalah trazodon 50-150 mg,
25

doxepin 10-75 mg, mirtazapine 15 mg, dan amitriptyline 10-100 mg . Dari agen-agen ini, hanya doxepin 25-50
25

mg telah terbukti memiliki efek terapeutik pada pasien somnia dalam setidaknya satu percobaan terkontrol
plasebo, double-blind, acak, dan penelitian ini kecil (N = 47) (Tabel 1). ). Meskipun trazodone banyak
diresepkan dalam pengobatan insomnia, belum ditemukan memiliki efek terapeutik pada pasien insomnia
dalam uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo. Hal itu dievaluasi dalam satu percobaan seperti pada
orang dewasa yang lebih muda, tapi efek yang signifikan dibandingkan dengan plasebo tidak ditemukan Ini 97.

tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti definitif bahwa ia tidak memiliki efek terapi pada insomnia. Faktanya,
penelitian itu hanya mengevaluasi satu dosis trazodone (50 mg), sedangkan secara klinis berbagai dosis dari
50 hingga 150 mg diresepkan . Ada data yang tersedia tentang kemanjuran dan efek samping dari isomer S
25

mirtazapine, yang saat ini tidak tersedia untuk resep. S-mirtazapine, seperti doxepin, adalah antagonis H1
selektif dan telah dievaluasi dalam 
kisaran dosis jauh di bawah dosis antidepresan, di mana ia diharapkan hanya memiliki efek antagonis H1
signifikansi klinis . Percobaan terkontrol plasebo, acak, dan tersamar ganda yang dilakukan dengan agen ini
169-171

menunjukkan bahwa, seperti doxepin, ia memiliki efek kuat pada pemeliharaan tidur, dengan efek terapi yang
kurang jelas padatidur onset169-171. Efek samping dari antidepresan yang digunakan untuk mengobati in-somnia
bervariasi. Semuanya dapat menyebabkan sedasi di siang hari, dan sebagian besar dapat menyebabkan
hipotensi ortostatik. Antidepresan trisiklik doxepin (25-50 mg) dan amitriptyline dapat menyebabkan mulut
kering, konstipasi, penglihatan kabur, retensi urin, gangguan kognitif, aritmia, dan peningkatan nafsu makan /
kenaikan berat badan . Efek samping paling penting dari Mirtazapine adalah sedasi dan peningkatan nafsu
25

makan / penambahan berat badan. Efek samping Trazodone yang paling penting termasuk sedasi dan
hipotensi ortostatik; itu juga dapat menyebabkan priapisme . Karena tidak satu pun dari agen-agen ini memiliki
25

potensi penyalahgunaan yang signifikan, mereka dapat dipertimbangkan pada orang dengan kecenderungan
untuk penyalahgunaan narkoba. Mereka juga dapat dipertimbangkan untuk digunakan pada pasien yang gagal
terapi biasa atau memiliki kondisi bersamaan seperti suasana hati, kecemasan atau nyeri kesulitan, karena
efek cal mereka yang luas pharmacologi- Doxepin dan amitriptyline harus digunakan dengan hati-hati pada
25.

individu yang rentan terhadap gangguan kognitif, obstruksi kemih atau glaukoma. Penggunaan semua agen ini
bermasalah pada pasien dengan depresi bipolar, karena risiko pengendapan mania .  172

Antipsikotik 

Antipsikotik adalah sekelompok obat yang dikembangkan untuk pengobatan kondisi psikotik yang kadang-
kadang digunakan dalam praktik klinis untuk mengobati insomnia, umumnya dengan dosis lebih rendah
daripada yang biasanya digunakan untuk mengobati individu dengan psikosis . Agen-agen ini mungkin
25

memiliki efek terapeutik pada insomnia karena antagonisme luas dari mereka yang mempromosikan reseptor
neurotransmitter, seperti reseptor dopamin, histamin, serotonin, kolinergik dan adrenergik. Obat-obatan
antipsikotik yang paling umum digunakan untuk mengobati insomnia dalam praktik klinis adalah quetiapine 25-
250 mg dan olanzapine 2,5-20 mg. Tidak ada uji coba double-blind yang ketat, acak, dan terkontrol plasebo
yang menunjukkan efektivitas obat antipsikotik apa pun untuk pengobatan insomnia. Beberapa penelitian kecil
quetiapine telah dilakukan. Agen ini dilaporkan meningkatkan waktu bangun setelah onset tidur dibandingkan
dengan plasebo dalam percobaan 20 pasien dengan gangguan penggunaan alkohol dalam pemulihan dan
gangguan tidur . Percobaan double quetiapine, acak, terkontrol plasebo dari quetiapine 25 mg juga dilakukan
173

pada 13 pasien dengan insomnia primer dan menunjukkan keuntungan untuk quetiapine pada latensi tidur dan
total waktu tidur, walaupun tidak mencapai signifikansi statistik . Efek samping utama dari agen-agen ini
174

termasuk sedasi, hipotensi orostatik, mulut kering, takikardia, peningkatan kenaikan berat badan, agitasi,
pusing, konstipasi, dan akathisia. Yang lebih memprihatinkan, meskipun jauh lebih jarang, adalah risiko tardive
dyskinesia. Peningkatan risiko kejadian serebrovaskular pada pasien dengan demensia juga harus
diperhitungkan. Karena agen-agen ini tidak memiliki potensi penyalahgunaan, mereka dapat dianggap untuk
digunakan pada orang-orang yang rentan terhadap penyalahgunaan. Mereka paling cocok, bagaimanapun,
untuk insomnia yang terjadi pada pasien dengan psikosis atau gangguan bipolar. Agen-agen ini harus
digunakan dengan hati-hati pada mereka dengan de-mentia, hipotensi atau berisiko infark miokard, glaukoma
sudut tertutup, konstipasi atau retensi urin. 

Antihistamin non-selektif
Antihistamin 

non-selektif yang sering digunakan untuk mengobati in-somnia termasuk diphenhydramine dan doxylamine,
yang merupakan bahan dalam banyak terapi insomnia yang dijual bebas. Kedua agen ini memiliki, selain
antagonisme H1, antagonisme kolinergik muskarinik M1 yang relevan secara klinis. Ada data yang sangat
terbatas yang menunjukkan keefektifan obat ini. Efek terapeutik diphenhydramine 50 mg pada jumlah
pencerahan yang dilaporkan sendiri, tetapi bukan kualitas tidur, total waktu tidur atau latensi onset tidur,
dilaporkan dalam studi cross-controlled cross-over pada 20 pasien primer yang berusia . Diphenhydramine
175 tahun

25 mg juga dievaluasi dalam studi kelompok paralel bersama dengan kombinasi valerian dan hop pada 184
pasien insomnia, dan ditemukan memiliki efek yang signifikan vs plasebo pada efisiensi tidur yang dilaporkan
sendiri, tetapi tidak dilaporkan sendiri atau tidur polisomnografi. latensi onset, total waktu tidur, atau efisiensi
tidur polisomnografis . 
176

Efek samping paling penting dari obat-obatan ini adalah sedasi, pusing, gangguan psikomotor, gangguan
kognitif, mulut kering, penglihatan kabur, sembelit, retensi urin, dan kenaikan berat badan. Efek samping yang
kurang umum dari diphenhydramine termasuk agitasi dan insomnia, sedangkan doxylamine telah dikaitkan
dalam laporan kasus koma dan rhabdomyolysis . Karena agen ini tidak memiliki potensi penyalahgunaan yang
177

signifikan, mereka secara teori dapat dipertimbangkan untuk digunakan pada pasien insomnia yang rentan
penyalahgunaan zat. Mereka paling cocok untuk digunakan pada mereka dengan in-somnia yang terjadi dalam
pengaturan gejala alergi atau infeksi saluran pernapasan atas. Mereka sebaiknya dihindari pada mereka
dengan glaukoma sudut tertutup, penurunan motilitas gastrointestinal, retensi urin, asma dan penyakit paru
obstruktif kronis. 

Antikonvulsan 

Beberapa agen yang awalnya dikembangkan untuk pengobatan kejang kadang digunakan dalam
penatalaksanaan insomnia. Mereka termasuk gabapentin dan pregabalin, yang efek terapi potensial pada
insomnia dianggap berasal dari penurunan pelepasan glutamat dan norepinefrin melalui pengikatan pada alfa-
2-delta sub-nit dari kanal kalsium tegangan-gated N-type . Tidak ada uji coba double-blind, acak, dan
178.179

terkontrol plasebo yang mengevaluasi kemanjuran agen ini pada pasien insomnia. Dua uji coba double-blind,
acak, terkontrol plasebo dilakukan untuk mengevaluasi efek gabapentin 250-500 mg pada gangguan tidur yang
diciptakan dengan menempatkan orang ke tempat tidur lima jam lebih awal dari biasanya (model fase lima fase
maju). Mereka melaporkan bahwa agen ini secara signifikan meningkatkan waktu bangun yang dilaporkan
sendiri dan polysomnographic setelah onset tidur dan total waktu tidur dibandingkan dengan plasebo, tetapi
tidak latensi onset tidur . Efek terapi gabapentin dan pregabalin pada gangguan tidur juga telah dilaporkan
180.181

dalam studi pasien dengan nyeri, sindrom kaki gelisah, gangguan kecemasan umum, dan epilepsi . Efek 182-185

samping yang paling penting dari gabapentin adalah sedasi, pusing, ataksia, dan diplopia, sedangkan efek
samping paling penting dari pregabalin termasuk sedasi, pusing, mulut kering, gangguan kognitif dan
peningkatan nafsu makan. Pregabalin tampaknya memiliki beberapa potensi penyalahgunaan, sedangkan ini
bukan kasus untuk gabapentin . Agen ini dapat dipertimbangkan untuk digunakan pada insomnia yang terjadi
186

pada pasien dengan nyeri, kejang parsial atau sindrom kaki gelisah. Ada beberapa bukti yang mendukung
penggunaan pre-gabalin untuk mengobati insomnia yang terjadi pada mereka dengan gangguan penggunaan
alkohol . Kedua obat ini harus dihindari pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. 
187.188
KEBUTUHAN
UNMET 

Insomnia adalah gangguan umum dan sering kali melemahkan yang dikaitkan dengan konsekuensi negatif
yang signifikan bagi kesehatan dan kesejahteraan fisik. Untungnya, ada perawatan perilaku dan farmakologis
yang tersedia untuk mengobati kondisi ini. Dalam makalah ini kami meninjau basis bukti untuk perawatan
tersebut untuk menyediakan sumber daya bagi praktisi, dengan harapan bahwa ini akan meningkatkan
manajemen klinis insomnia. Namun, tinjauan kami juga menggambarkan bahwa ada sejumlah kesenjangan
penting dalam penelitian yang dilakukan hingga saat ini. Kami tidak memiliki informasi tentang efek spesifik
dari berbagai komponen CBT-I yang mungkin memungkinkan efisiensi dan penyesuaian pengobatan yang
lebih besar. Sementara meta-analisis menunjukkan nilai CBT-I, mereka juga mencatat heterogenitas yang
signifikan. Variabilitas dalam komponen CBT-I lintas percobaan membuatnya sulit untuk menentukan aspek
mana yang paling bertanggung jawab atas manfaat yang diamati. Karena itu, ada kebutuhan untuk penelitian
yang bertujuan menyediakan informasi ini. Ada juga sejumlah celah utama terkait dengan farmakoterapi. Yang
paling mencolok adalah bahwa kita tidak memiliki uji coba acak ganda-tersamar, terkontrol plasebo, yang
menunjukkan efektivitas pengobatan farmakologis untuk insomnia pada anak-anak atau remaja. Jelas ada
kebutuhan mendesak untuk melakukan penelitian ini untuk memandu praktik klinis yang efektif pada individu
yang lebih muda dengan insomnia. Kesenjangan lain dalam penelitian farmakoterapi insomnia adalah bahwa
kami tidak memiliki uji coba double-blind ketat yang dikendalikan oleh sejumlah agen yang biasa digunakan
untuk mengobati kondisi ini dalam praktik klinis. Ini termasuk agen seperti 
trazodone, que- setiapine dan gabapentin. Akan sangat bermanfaat bagi para dokter yang cenderung
meresepkan obat-obatan ini jika mereka memiliki data yang menggambarkan risiko dan manfaat mereka untuk
membantu memandu pengambilan keputusan klinis mereka. Kami juga kekurangan studi tentang pengobatan
farmakologis dari in-somnia dalam pengaturan beberapa kondisi kunci di mana perawatan ini sangat sering
dibutuhkan, seperti demensia, gangguan kognitif ringan dan gangguan penggunaan narkoba. Kesenjangan
kritis terakhir dalam basis pengetahuan kami tercermin dalam ulasan kami adalah bahwa kami kekurangan
penelitian untuk membantu memandu personalisasi terapi. Sebagian besar penelitian yang dilakukan
mengevaluasi terapi tunggal vs plasebo atau intervensi kontrol lainnya. Diperlukan lebih banyak uji coba yang
membandingkan perawatan yang efektif dan ditujukan pada perawatan yang cocok secara optimal dengan tipe
pasien tertentu, sehingga kita dapat beralih ke personalisasi yang lebih besar dalam praktik klinis. 

REFERENCES 
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed. Arlington: American Psychiatric
Association, 2013. 2. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3rd ed. Darien: American Academy
of Sleep Medicine, 2014. 3. Ohayon MM, Reynolds CF. Epidemiological and clinical relevance of in- somnia diagnosis algorithms according to
the DSM-IV and the Interna- tional 
Classification of Sleep Disorders (ICSD). Sleep Med 2009;10:952-60. 4. Roth T, Coulouvrat C, Hajak G et al. Prevalence and
perceived health asso- ciated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Clas- sification of Diseases and Related Health
Problems, tenth revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disor- ders. Biol Psychiatry 2011;69:592-600.
5. Ohayon MM. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev 2002;6:97-111. 6. Morin CM,
LeBlanc M, Bélanger L et al. Prevalence of insomnia and its treatment in Canada. Can J Psychiatry 2011;56:540-8. 7. Pearson NJ, Johnson
LL, Nahin RL. Insomnia, trouble sleeping, and com- plementary and alternative medicine: analysis of the 2002 National Health 
Interview Survey data. Arch Intern Med 2006;166:1775-82. 8. Roth T, Jaeger S, Jin R et al. Sleep problems, comorbid mental
disorders, and role functioning in the National Comorbidity Survey Replication. Biol Psy- chiatry 
2006;60:1364-71. 9. Sarsour K, Morin CM, Foley K et al. Association of insomnia severity and comorbid medical and psychiatric
disorders in a health plan-based sam- ple: 
 insomnia severity and comorbidities. Sleep Med 2010;11:69-74. 10. Budhiraja R, Roth T, Hudgel DW et al. Prevalence and
polysomnographic correlates of insomnia comorbid with medical disorders. Sleep 2011;34: 859-67. 11. Baglioni C, Battagliese G, Feige B et
al. Insomnia as a predictor of depres- sion: a meta-analytic evaluation of longitudinal epidemiological studies. J Affect 
Disord 2011;135:10-9. 12. Breslau N, Roth T, Rosenthal L et al. Sleep disturbance and psychiatric dis- orders: a longitudinal
epidemiological study of young adults. Biol Psychia- try 
1996;39:411-8. 13. Drake CL, Pillai V, Roth T. Stress and sleep reactivity: a prospective in- vestigation of the stress diathesis model of
insomnia. Sleep 2014;37:1295- 304. 14. Johnson EO, Chilcoat HD, Breslau N. Trouble sleeping and anxiety/de- pression in childhood.
Psychiatry Res 2000;94:93-102. 15. Johnson EO, Roth T, Breslau N. The association of insomnia with anxiety disorders and depression:
exploration of the direction of risk. J Psychiatr Res 
2006;40:700-8. 16. Pigeon WR, Pinquart M, Conner K. Meta-analysis of sleep disturbance and suicidal thoughts and behaviors. J Clin
Psychiatry 2012;73:e1160-7. 17. Vgontzas AN, Liao D, Bixler EO et al. Insomnia with objective short sleep duration is associated with a high
risk for hypertension. Sleep 2009;32: 491-7. 
18. Fernandez-Mendoza J, Vgontzas AN, Liao D et al. Insomnia with objective short sleep duration and incident hypertension: the
Penn State Cohort. 
Hypertension 2012;60:929-35. 19. Parthasarathy S, Vasquez MM, Halonen M et al. Persistent insomnia is as- sociated with mortality risk. Am J
Med 2015;128:268-75. 20. Kessler RC, Berglund PA, Coulouvrat C et al. Insomnia, comorbidity, and risk of injury among insured Americans: results from the
America Insom- nia 
Survey. Sleep 2012;35:825-34. 21. Koski K, Luukinen H, Laippala P et al. Risk factors for major injurious falls among the home dwelling elderly by
functional abilities. A prospective 
population-based study. Gerontology 1998;44:232-8. 22. Avidan AY, Fries BE, James ML et al. Insomnia and hypnotic use, recorded in the
minimum data set, as predictors of falls and hip fractures in Michi- gan 
nursing homes. J Am Geriatr Soc 2005;53:955-62. 23. Stone KL, Blackwell TL, Ancoli-Israel S et al. Sleep disturbances and risk of falls in older
community-dwelling men: the outcomes of Sleep Disor- ders in 
Older Men (MrOS Sleep) Study. J Am Geriatr Soc 2014;62:299-305. 24. National Institutes of Health. National Institutes of Health state of the sci-
ence conference statement on manifestations and management of chron- ic 
insomnia in adults, June 13-15, 2005. Sleep 2005;28:1049-57. 25. Krystal AD. A compendium of placebo-controlled trials of the
risks/ben- efits of pharmacological treatments for insomnia: the empirical basis for 
US clinical practice. Sleep Med Rev 2009;13:265-74. 26. Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD et al. Clinical practice guideline for the pharmacologic
treatment of chronic insomnia in adults: an American Academy of 
Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 2017;13:307-49. 27. Miller CB, Espie CA, Epstein DR et al. The evidence base of
sleep restric- tion therapy for treating insomnia disorder. Sleep Med Rev 2014;18:415- 24. 28. Morin CM, Bootzin RR, Buysse DJ et al. Psychological and
behavioral treatment of insomnia: update of the recent evidence. Sleep 2006;29:1398- 414. 29. Matteson-Rusby SE, Pigeon WR, Gehrman P et al. Why treat
insomnia? Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2010;12:PCC.08r00743. 30. Edinger JD, Wyatt JK, Stepanski EJ et al. Testing the reliability and valid- ity of
DSM-IV-TR and ICSD-2 insomnia diagnoses. Arch Gen Psychiatry 
2011;68:992-1002. 31. Vgontzas AN, Liao D, Pejovic S et al. Insomnia with objective short sleep duration is associated with type 2 diabetes: a
population-based study. Diabetes 
Care 2009;32:1980-5. 32. Fernandez-Mendoza J, Calhoun S, Bixler EO et al. Insomnia with objec- tive short sleep duration is associated with
deficits in neuropsychological 
performance: a general population study. Sleep 2010;33:459-65. 33. Johnson EO. Epidemiology of insomnia: from adolescence to old age. Sleep
Med Clin 2006;1:305-17. 34. Mellinger GD, Balter MB, Uhlenhuth EH. Insomnia and its treatment. Prevalence and correlates. Arch Gen Psychiatry 1985;42:225-
32. 35. Roth T. Insomnia: definition, prevalence, etiology, and consequences. J Clin Sleep Med 2007;3(Suppl.5):S7-10. 36. Leger D, Guilleminault C, Dreyfus JP
et al. Prevalence of insomnia in a survey of 12,778 adults in France. J Sleep Res 2000;9:35-42. 37. Morin CM, Bélanger L, LeBlanc M et al. The natural history of
insomnia: a population-based 3-year longitudinal study. Arch Intern Med 2009;169: 447-53. 38. Beaulieu-Bonneau S, LeBlanc M, Mérette C et al. Family history
of insom- nia in a population-based sample. Sleep 2007;30:1739-45. 39. Kim K, Uchiyama M, Okawa M et al. An epidemiological study of insom- nia among the
Japanese general population. Sleep 2000;23:41-7. 40. Ohayon M. Epidemiological study on insomnia in the general population. Sleep 1996;19(Suppl. 3):S7-15.
41. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR et al. Prevalence of sleep disorders in the Los Angeles metropolitan area. Am J Psychiatry 1979;136:1257-62. 42. Maggi S,
Langlois JA, Minicuci N et al. Sleep complaints in community- dwelling older persons: prevalence, associated factors, and reported caus- es. J Am 
Geriatr Soc 1998;46:161-8. 43. Foley DJ, Monjan AA, Brown SL et al. Sleep complaints among elderly per- sons: an epidemiologic study of
three communities. Sleep 1995;18:425-32. 44. Weissman MM, Bland RC, Canino GJ et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar
disorder. JAMA 1996;276:293-9. 45. Ford DE, Kamerow DB. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders. An opportunity for
prevention? JAMA 1989;262: 1479-84. 
46. Henderson S, Jorm AF, Scott LR et al. Insomnia in the elderly: its preva- lence and correlates in the general population. Med J Aust 1995;162:22- 4. 47.
Tamura H, Nishida T, Tsuji A et al. Association between excessive use of mobile phone and insomnia and depression among Japanese adoles- cents. Int J 
Environ Res Publ Health 2017;14:701. 48. Spielman AJ, Caruso LS, Glovinsky PB. A behavioral-perspective on in- somnia treatment. Psychiatr
Clin North Am 1987;10:541-53. 49. Brainard GC, Hanifin JP, Greeson JM et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel
circadian photoreceptor. J Neurosci 
2001;21:6405-12. 50. Yang CM, Spielman AJ, Glovinsky P. Nonpharmacologic strategies in the management of insomnia. Psychiatr Clin North
Am 2006;29:895-919. 51. Ebben MR, Spielman AJ. Non-pharmacological treatments for insomnia. J Behav Med 2009;32:244-54. 52. Gislason T, Almqvist M.
Somatic diseases and sleep complaints. An epi- demiological study of 3,201 Swedish men. Acta Med Scand 1987;221:475- 81. 53. Stoschitzky K, Sakotnik A,
Lercher P et al. Influence of beta-blockers on melatonin release. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:111-5. 54. Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D et al. Clinical
guideline for the evalu- ation and management of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med 
2008;4:487-504. 55. Theorell-Haglow J, Miller CB, Bartlett DJ et al. Gender differences in ob- structive sleep apnoea, insomnia and restless legs
syndrome in adults - What do 
we know? A clinical update. Sleep Med Rev 2018;38:28-38. 56. Valipour A, Lothaller H, Rauscher H et al. Gender-related differences in
symptoms of patients with suspected breathing disorders in sleep: a clini- cal 
population study using the sleep disorders questionnaire. Sleep 2007; 30:312-9. 57. Morgenthaler T, Alessi C, Friedman L et al. Practice
parameters for the use of actigraphy in the assessment of sleep and sleep disorders: an update for 2007. 
Sleep 2007;30:519-29. 58. Hyde M, O'Driscoll DM, Binette S et al. Validation of actigraphy for deter- mining sleep and wake in children with
sleep disordered breathing. J Sleep Res 
 2007;16:213-6. 59. Hedner J, Pillar G, Pittman SD et al. A novel adaptive wrist actigraphy al- gorithm for sleep-wake assessment in sleep apnea
patients. Sleep 2004; 
27:1560-6. 60. Martin JL, Hakim AD. Wrist actigraphy. Chest 2011;139:1514-27. 61. Gruwez A, Libert W, Ameye L et al. Reliability of
commercially available sleep and activity trackers with manual switch-to-sleep mode activation in free- 
living healthy individuals. Int J Med Inform 2017;102:87-92. 62. Ko PR, Kientz JA, Choe EK et al. Consumer sleep technologies: a review of the
landscape. J Clin Sleep Med 2015;11:1455-61. 63. Krystal AD, Edinger JD, Wohlgemuth WK et al. NREM sleep EEG frequen- cy spectral correlates of sleep
complaints in primary insomnia subtypes. Sleep 
2002;25:630-40. 64. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Ep- worth Sleepiness Scale. Sleep 1991;14:540-5. 65.
Morin CM, Belleville G, Bélanger L et al. The Insomnia Severity Index: psychometric indicators to detect insomnia cases and evaluate treatment response. 
Sleep 2011;34:601-8. 66. Morin CM, Vallières A, Ivers H. Dysfunctional beliefs and attitudes about sleep (DBAS): validation of a brief version
(DBAS-16). Sleep 2007;30:1547- 54. 67. Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric
practice and research. Psychiatr Res 
1989;28:193-213. 68. Koffel EA, Koffel JB, Gehrman PR. A meta-analysis of group cognitive be- havioral therapy for insomnia. Sleep Med Rev
2015;19:6-16. 69. van Straten A, van der Zweerde T, Kleiboer A et al. Cognitive and behavior- al therapies in the treatment of insomnia: a meta-analysis. Sleep
Med Rev 
2018;38:3-16. 70. Wu JQ, Appleman ER, Salazar RD et al. Cognitive behavioral therapy for insomnia comorbid with psychiatric and medical
conditions: a meta- analysis. 
JAMA Intern Med 2015;175:1461-72. 71. Irwin MR, Cole JC, Nicassio PM. Comparative meta-analysis of behavioral interventions for insomnia
and their efficacy in middle-aged adults and in older 
adults 55+ years of age. Health Psychol 2006;25:3-14. 72. Smith MT, Perlis ML, Park A et al. Comparative meta-analysis of pharma- cotherapy
and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 
2002;159:5-11. 
73. Seyffert M, Lagisetty P, Landgraf J et al. Internet-delivered cognitive be- havioral therapy to treat insomnia: a systematic review and meta-analysis. PLoS
One 
2016;11:e0149139. 74. Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA et al. Management of chronic insom- nia disorder in adults: a clinical practice
guideline from the American Col- lege of 
Physicians. Ann Intern Med 2016;165:125-33. 75. Manber R, Carney C. Treatment plans and interventions for insomnia: a case formulation
approach. New York: Guilford, 2015. 76. Edinger J, Carney C. Overcoming insomnia: a cognitive-behavioral thera- py approach. Oxford: Oxford University Press,
2015. 77. Edinger JD, Wohlgemuth WK, Radtke RA et al. Cognitive behavioral ther- apy for treatment of chronic primary insomnia: a randomized controlled trial.  
JAMA 2001;285:1856-64. 78. Haack M, Scott-Sutherland J, Santangelo G et al. Pain sensitivity and mod- ulation in primary insomnia. Eur J Pain
2012;16:522-33. 79. Colombo C, Benedetti F, Barbini B et al. Rate of switch from depression into mania after therapeutic sleep deprivation in bipolar depression.
Psy- chiatry 
Res 1999;86:267-70. 80. Trauer JM, Qian MY, Doyle JS et al. Cognitive behavioral therapy for chron- ic insomnia: a systematic review and meta-
analysis. Ann Intern Med 163; 191-204. 81. Geiger-Brown JM, Rogers VE, Liu W et al. Cognitive behavioral therapy in persons with comorbid insomnia: a meta-
analysis. Sleep Med Rev 2015;23:54-67. 82. Ho FY, Chan CS, Tang KN. Cognitive-behavioral therapy for sleep distur- bances in treating posttraumatic stress
disorder symptoms: a meta-analy- sis of 
randomized controlled trials. Clin Psychol Rev 2016;43:90-102. 83. Belleville G, Cousineau H, Levrier K et al. Meta-analytic review of the im- pact
of cognitive-behavior therapy for insomnia on concomitant anxiety. Clin 
Psychol Rev 2011;31:638-52. 84. Ye YY, Zhang YF, Chen J et al. Internet-based cognitive behavioral therapy for insomnia (ICBT-I) improves
comorbid anxiety and depression – a me- ta- 
analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2015;10:e0142258. 85. Espie CA, Emsley R, Kyle SD et al. Effect of digital cognitive behavioral
ther- apy for insomnia on health, psychological well-being and sleep-related quality of life: 
a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2019;76:21-30. 86. Krystal AD, Prather AA. Should internet cognitive behavioral therapy for insomnia
be the primary treatment option for insomnia?: Toward getting more 
SHUTi. JAMA Psychiatry 2017;74:15-6. 87. Hajak G, Clarenbach P, Fischer W et al. Zopiclone improves sleep quality and daytime well-being in
insomniac patients: comparison with triazolam, 
flunitrazepam and placebo. Int Clin Psychopharmacol 1994;9:251-61. 88. Drake CL, Roehrs TA, Mangano RM et al. Dose-response effects of zale-
plon as compared with triazolam (0.25 mg) and placebo in chronic pri- mary 
insomnia. Hum Psychopharmacol 2000;15:595-604. 89. Fabre LF Jr, Brachfeld J, Meyer LR et al. Multi-clinic double-blind compar- ison of
triazolam (Halcion) and placebo administered for 14 consecutive nights in 
outpatients with insomnia. J Clin Psychiatry 1978;39:679-82. 90. Nair NP, Schwartz G, Dimitri R et al. A dose-range finding study of zopi- clone in
insomniac patients. Int Clin Psychopharmacol 1990;5(Suppl. 2): 1-10. 91. Scharf MB, Roth PB, Dominguez RA et al. Estazolam and flurazepam: a multicenter,
placebo-controlled comparative study in outpatients with in- somnia. J 
Clin Pharmacol 1990;30:461-7. 92. Walsh JK, Targum SD, Pegram V. A multi-center clinical investigation of estazolam: short-term efficacy. Curr
Ther Res 1984;36:866-74. 93. Roehrs T, Zorick F, Lord N et al. Dose-related effects of estazolam on sleep of patients with insomnia. J Clin Psychopharmacol
1983;3:152-6. 94. Aden GC, Thatcher C. Quazepam in the short-term treatment of insomnia in outpatients. J Clin Psychiatry 1983;44:454-6. 95. Fillingim JM.
Double-blind evaluation of the efficacy and safety of temaz- epam in outpatients with insomnia. Br J Clin Pharmacol 1979;8:73S-7. 96. Scharf MB, Roth T, Vogel
GW et al. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 
1994;55:192-9. 97. Walsh JK, Erman M, Erwin CW et al. Subjective hypnotic efficacy of trazo- done and zolpidem in DSM-III-R primary insomnia.
Hum Psychopharma- col 
1998;13:191-8. 98. Elie R, Ruther E, Farr I et al. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine
hypnotic. Zaleplon Clinical 
Study Group. J Clin Psychiatry 1999;60:536-44. 99. Walsh JK, Roth T, Randazzo A et al. Eight weeks of non-nightly
use of zolpidem for primary insomnia. Sleep 2000;23:1087-96. 
100. Perlis ML, McCall WV, Krystal AD et al. Long-term, non-nightly adminis- tration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia. J Clin  
Psychiatry 2004;65:1128-37. 101. Roth T, Soubrane C, Titeux L et al. Zoladult Study Group. Efficacy and safety of zolpidem-MR: a double-blind,
placebo-controlled study in adults with 
primary insomnia. Sleep Med 2006;7:397-406. 102. Krystal AD, Erman M, Zammit GK et al. Long-term efficacy and safety of zolpidem extended-
release 12.5 mg, administered 3 to 7 nights per week for 24 weeks, in patients with chronic primary insomnia: a 6-month, ran- domized, double-blind, placebo-
controlled, parallel-group, multicenter study. Sleep 2008;31:79-90. 103. Roth T, Krystal A, Steinberg FJ et al. Novel sublingual low-dose zolpidem tablet
reduces latency to sleep onset following spontaneous middle-of- the-night 
awakening in insomnia in a randomized, double-blind, place- bo-controlled, outpatient study. Sleep 2013;36:189-96. 104. Walsh JK, Vogel GW,
Scharf M et al. A five week, polysomnographic as- sessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med 
2000;1:41-9. 105. Ngen CC, Hassan R. A double-blind placebo-
controlled trial of zopiclone 
7.5 mg and temazepam 20 mg in insomnia. Int Clin Psychopharmacol 1990;5:165-71. 106. Krystal AD, Walsh JK, Laska E et al. Sustained
efficacy of eszopiclone over six months of nightly treatment: results of a randomized, double- blind, 
placebo controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003;26:793-9. 107. Walsh JK, Krystal AD, Amata DA et al. Nightly treatment of
primary in- somnia with eszopiclone for six months: effect on sleep, quality of life, and work 
limitations. Sleep 2007;30:959-68. 108. Zammit GK, McNabb LJ, Caron J et al. Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment
for primary insomnia. Curr Med Res Opin 2004; 
20:1979-91. 109. Erman M, Seiden D, Zammit G et al. An efficacy, safety, and dose-response study of ramelteon in patients with chronic primary
insomnia. Sleep Med 
2006;7:17-24. 110. Kohsaka M, Kanemura T, Taniguchi M et al. Efficacy and tolerability of ramelteon in a double-blind, placebo-controlled,
crossover study in Jap- anese 
patients with chronic primary insomnia. Expert Rev Neurother 2011;11:1389-97. 111. Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B et al.
Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary 
insomnia. Sleep 2009;32:351-60. 112. Uchiyama M, Hamamura M, Kuwano T et al. Long-term safety and efficacy of ramelteon in Japanese
patients with chronic insomnia. Sleep Med 2011; 12:127-33. 113. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S et al. Evaluation of the efficacy and safety of
ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med 
2007;3:495-504. 114. Roth T, Rogowski R, Hull S et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg, 3 mg, and 6 mg in adults with primary insomnia.
Sleep 2007;30:1555-61. 115. Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia: a placebo-controlled, double blind,
polysomnograph- ic study. J 
Clin Psychiatry 2001;62:453-63. 116. Lankford A, Rogowski R, Essink B et al. Efficacy and safety of doxepin 6 mg in a four-week outpatient trial
of elderly adults with chronic primary 
insomnia. Sleep Med 2012;13:133-8. 117. Krystal AD, Lankford A, Durrence HH et al. Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day
sleep laboratory trial in adults with chronic pri- mary 
insomnia. Sleep 2011;34:1433-42. 118. Herring WJ, Connor KM, Ivgy-May N et al. Suvorexant in patients with in- somnia: results from two 3-
month randomized controlled clinical trials. Biol 
Psychiatry 2016;79:136-48. 119. Herring WJ, Snyder E, Budd K et al. Orexin receptor antagonism for treat- ment of insomnia: a randomized
clinical trial of suvorexant. Neurology 
2012;79:2265-74. 120. Michelson D, Snyder E, Paradis E et al. Safety and efficacy of suvorexant during 1-year treatment of insomnia with
subsequent abrupt treatment 
discontinuation: a phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2014;13:461-71. 121. Elie R, Frenay M, Le Morvan
P et al. Efficacy and safety of zopiclone and triazolam in the treatment of geriatric insomniacs. Int Clin Psychophar- macol 
1990;5(Suppl. 2):39-46. 122. Reeves RL. Comparison of triazolam, flurazepam, and placebo as hypnot- ics in geriatric patients with
insomnia. J Clin Pharmacol 1977;17:319-23. 
123. Piccione P, Zorick F, Lutz T et al. The efficacy of triazolam and chloral hy- drate in geriatric insomniacs. J Int Med Res 1980;8:361-7. 124. Sunshine A.
Comparison of the hypnotic activity of triazolam, flurazepam hydrochloride, and placebo. Clin Pharmacol Ther 1975;17:573-7. 125. Roehrs T, Zorick F, Wittig R et
al. Efficacy of a reduced triazolam dose in elderly insomniacs. Neurobiol Aging 1985;6:293-6. 126. Morin CM, Colecchi C, Stone J et al. Behavioral and
pharmacological ther- apies for late-life insomnia: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281: 991-9. 127. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM et al.
Zaleplon, a novel nonbenzodi- azepine hypnotic, effectively treats insomnia in elderly patients without caus- ing 
rebound effects. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 1999;1:114-20. 128. Walsh JK, Soubrane C, Roth T. Efficacy and safety of zolpidem
extended release in elderly primary insomnia patients. Am J Geriatr Psychiatry 2008;16:44- 
57. 129. Hedner J, Yaeche R, Emilien G et al. Zaleplon shortens subjective sleep latency and improves subjective sleep quality in elderly patients
with in- somnia. The 
Zaleplon Clinical Investigator Study Group. Int J Geriatr Psy- chiatry 2000;15:704-12. 130. Scharf M, Erman M, Rosenberg R et al. A 2-week
efficacy and safety study of eszopiclone in elderly patients with primary insomnia. Sleep 2005;28: 720-7. 131. McCall WV, Erman M, Krystal AD et al. A
polysomnography study of eszopiclone in elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin 2006;22:1633- 
42. 132. Ancoli-Israel S, Krystal AD, McCall WV et al. A 12-week, randomized, dou- ble-blind, placebo-controlled study evaluating the effect of
eszopiclone 2 mg on 
sleep/wake function in older adults with primary and comorbid insomnia. Sleep 2010;33:225-34. 133. Roth T, Seiden D, Wang-Weigand S et al. A
2-night, 3-period, crossover study of ramelteon's efficacy and safety in older adults with chronic in- somnia. Curr 
Med Res Opin 2007;23:1005-14. 134. Roth T, Seiden D, Sainati S et al. Effects of ramelteon on patient-reported sleep latency in older adults with
chronic insomnia. Sleep Med 2006;7:312-8. 135. Scharf M, Rogowski R, Hull S et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg, 3 mg, and 6 mg in elderly patients with
primary insomnia: a randomized, double- 
blind, placebo-controlled crossover study. J Clin Psychiatry 2008; 69:1557-64. 136. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M et al. Efficacy and safety of
doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects 
with chronic primary insomnia. Sleep 2010;33:1553-61. 137. Herring WJ, Connor KM, Snyder E et al. Suvorexant in elderly patients with insomnia:
pooled analyses of data from phase III randomized con- trolled 
clinical trials. Am J Geriatr Psychiatry 2017;25:791-802. 138. Downing SS, Lee YT, Farb DH et al. Benzodiazepine modulation of partial agonist
efficacy and spontaneously active GABA receptors supports an al- losteric 
model of modulation. Br J Pharmacol 2005;145:894-906. 139. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology. New York:
McGraw-Hill Medical, 2009. 140. Sieghart W, Sperk G. Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes, Curr Top Med Chem
2002;2:795-816. 141. Krogsgaard-Larsen P, Frolund B, Liljefors T. Specific GABA(A) agonists and partial agonists. Chem Rec 2002;2:419-30. 142. Morin CM,
Drake CL, Harvey AG et al. Insomnia disorder. Nat Rev Dis Primers 2015;1:15026 143. National Institutes of Health. Consensus conference. Drugs and insom-
nia. The use of medications to promote sleep. JAMA 1984;251:2410-4. 144. Krystal AD, McCall WV, Fava M et al. Eszopiclone treatment for insomnia: effect
size comparisons in patients with primary insomnia and insomnia with 
 medical and psychiatric comorbidity. Prim Care Companion CNS Disord 2012;14(4). 145. Pollack MH, Hoge EA, Worthington JJ et al. Eszopiclone
for the treatment of posttraumatic stress disorder and associated insomnia: a randomized, double- 
blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2011;72:892-7. 146. Pollack M, Kinrys G, Krystal A et al. Eszopiclone coadministered with
escitalopram in patients with insomnia and comorbid generalized anxi- ety disorder. 
Arch Gen Psychiatry 2008;65:551-62. 147. Goforth HW, Preud'homme XA, Krystal AD. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of
eszopiclone for the treatment of insomnia in patients 
with chronic low back pain. Sleep 2014;37:1053-60. 148. Krystal A, Fava M, Rubens R et al. Evaluation of eszopiclone discontinua- tion after
cotherapy with fluoxetine for insomnia with coexisting depres- sion. J 
Clin Sleep Med 2007;3:48-55. 
149. Fava M, McCall WV, Krystal A et al. Eszopiclone co-administered with fluoxetine in patients with insomnia coexisting with major depressive dis- order. 
Biol Psychiatry 2006;59:1052-60. 150. Fava M, Asnis GM, Shrivastava RK et al. Improved insomnia symptoms and sleep-related next-day
functioning in patients with comorbid major depressive disorder and insomnia following concomitant zolpidem ex- tended-release 12.5 mg and escitalopram
treatment: a randomized con- trolled trial. J Clin Psychiatry 2011;72:914-28. 151. Fava M, Asnis GM, Shrivastava R et al. Zolpidem extended-release im-
proves sleep and next-day symptoms in comorbid insomnia and general- ized 
anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2009;29:222-30. 152. Ng KY, Leong MK, Liang H et al. Melatonin receptors: distribution in mam-
malian brain and their respective putative functions. Brain Struct Funct 
2017;222:2921-39. 153. Krystal A. The possibility of preventing functional impairment due to sleep loss by pharmacologically enhancing sleep.
Sleep 2005;28:16-7. 154. Slotten H, Krekling S. Does melatonin have an effect on cognitive perfor- mance. Psychoneuroendocrinology 1996;21:673-80. 155.
Hughes R, Badia P. Sleep-promoting and hypothermic effects of daytime melatonin administration in humans. Sleep 1997;20:124-31. 156. Ferracioli-Oda E,
Qawasmi A, Bloch MH. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One 2013;8:e63773. 157. Buscemi N, Vandermeer B,
Hooton N et al. The efficacy and safety of ex- ogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern 
Med 2005;20:1151-8. 158. Smits M, Nagtegaal EE, van der Heijden J et al. Melatonin for chronic sleep onset insomnia in children: a randomized
placebo-controlled trial. J Child Neurol 
2001;16:86-92. 159. Zhdanova I, Wurtman RJ, Morabito C et al. Effects of low oral doses of melatonin, given 2-4 hours before habitual bedtime,
on sleep in normal young 
humans. Sleep 1996;19:423-31. 160. Zhdanova I, Wurtman RJ, Wagstaff J. Effects of a low dose of melatonin on sleep in children with
Angelman syndrome. J Pediatr Endocrinol 
1999;12:57-67. 161. Van der Heijden K, Smits MG, Van Someren EJ et al. Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and
chronic sleep-onset insom- nia. J 
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46:233-41. 162. Wasdell M, Jan JE, Bomben MM et al. A randomized, placebo-controlled trial of
controlled release melatonin treatment of delayed sleep phase syn- drome 
and impaired sleep maintenance in children with neurodevelop- mental disabilities. J Pineal Res 2008;44:57-64. 163. Braam W, Didden R, Smits
M et al. Melatonin treatment in individuals with intellectual disability and chronic insomnia: a randomized placebo- controlled 
study. J Intellect Disabil Res 2008;52:256-64. 164. Lerchl A. Melatonin administration alters semen quality in normal men. J Androl 2004;25:185-
6. 165. Ianas O, Manda D, Câmpean D et al. Effects of melatonin and its relation to the hypothalamic-hypophyseal-gonadal axis. Adv Exp Med Biol 1999;
460:321- 
8. 166. Partonen T. Melatonin-dependent infertility. Med Hypotheses 1999;52:269- 70. 167. Pang SF, Li L, Ayre EA et al. Neuroendocrinology of
melatonin in repro- duction: recent developments. J Chem Neuroanat 1998;14:157-66. 168. Krystal AD, Richelson E, Roth T. Review of the histamine system
and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the 
effects of insomnia medications. Sleep Med Rev 2013;17:263-72. 169. Ruwe F, IJzerman-Boon P, Roth T et al. A phase 2 randomized dose-find-
ing study with esmirtazapine in patients with primary insomnia. J Clin 
Psychopharmacol 2016;36:457-64. 170. Ivgy-May N, Ruwe F, Krystal A et al. Esmirtazapine in non-elderly adult patients with primary insomnia:
efficacy and safety from a randomized, 6-week 
sleep laboratory trial. Sleep Med 2015;16:838-44. 171. Ivgy-May N, Roth T, Ruwe F et al. Esmirtazapine in non-elderly adult patients with primary
insomnia: efficacy and safety from a 2-week rand- omized 
outpatient trial. Sleep Med 2015;16:831-7. 172. Suppes T, Kelly DI, Perla JM et al. Challenges in the management of bipo- lar depression. J Clin
Psychiatry 2005;66(Suppl. 5):11-6. 173. Chakravorty S, Hanlon AL, Kuna ST et al. The effects of quetiapine on sleep in recovering alcohol-dependent subjects:
a pilot study. J Clin Psy- 
chopharmacol 2014;34:350-4. 174. Tassniyom K, Paholpak S, Tassniyom S et al. Quetiapine for primary in- somnia: a double blind, randomized
controlled trial. J Med Assoc Thai 
2010;93:729-34. 
175. Glass JR, Sproule BA, Herrmann N et al. Effects of 2-week treatment with temazepam and diphenhydramine in elderly insomniacs: a randomized, placebo- 
controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2008;28:182-8. 176. Morin CM, Koetter U, Bastien C et al. Valerian-hops combination and di-
phenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical 
trial. Sleep 2005;28:1465-71. 177. Koppel C, Tenczer J, Ibe K. Poisoning with over-the-counter doxylamine preparations: an evaluation of 109
cases. Hum Toxicol 1987;6:355-9. 178. Rose M, Kam CA. Gabapentin: pharmacology and its use in pain manage- ment. Anaesthesia 2002;57:451-62. 179.
Gajraj N. Pregabalin: its pharmacology and use in pain management. Anesth Analg 2007;105:1805-15. 180. Furey SA, Hull SG, Leibowitz MT et al. A
randomized, double-blind, pla- cebo-controlled, multicenter, 28-day, polysomnographic study of gaba- pentin in 
transient insomnia induced by sleep phase advance. J Clin Sleep Med 2014;10:1101-9. 181. Rosenberg RP, Hull SG, Lankford DA et al. A
randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled, multicenter, polysomnographic study of 
gabapentin in transient insomnia induced by sleep phase advance. J Clin Sleep Med 2014;10:1093-100. 
182. Gilron I. Gabapentin and pregabalin for chronic neuropathic and early postsurgical pain: current evidence and future directions. Curr Opin An- aesthesiol 
2007;20:456-72. 183. de Haas S, Otte A, de Weerd A et al. Exploratory polysomnographic evalu- ation of pregabalin on sleep disturbance in
patients with epilepsy. J Clin Sleep 
Med 2007;3:473-8. 184. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y et al. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-
blind, cross-over study. Neurol- ogy 
2002;59:1573-9. 185. Holsboer-Trachsler E, Prieto R. Effects of pregabalin on sleep in general- ized anxiety disorder. Int J
Neuropsychopharmacol 2013;16:925-36. 186. Guay D. Pregabalin in neuropathic pain: a more “pharmaceutically el- egant” gabapentin? Am J Geriatr
Pharmacother 2005;3:274-87. 187. Brower K, Myra Kim H, Strobbe S et al. A randomized double-blind pilot trial of gabapentin versus placebo to treat alcohol
dependence and co- morbid 
insomnia. Alcohol Clin Exp Res 2008;32:1429-38. 188. Voris J, Smith NL, Rao SM et al. Gabapentin for
the treatment of ethanol withdrawal. Subst Abus 2003;24:129-32. 

DOI:10.1002/wps.20674