Decidua

Joanne Muter, Universitas Warwick, Coventry, Inggris Raya

Jan J Brosens, Universitas Warwick, Coventry, Inggris Raya; dan Rumah Sakit Universitas Coventry dan Warwickshire,
Coventry, Inggris
© 2018 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.

Pendahuluan

Desidualisasi menunjukkan transformasi stroma endometrium menjadi matriks desidual yang mendukung implantasi embrio dan
pembentukan plasenta selanjutnya. Proses ini terutama ditandai dengan diferensiasi sel stroma endometrium (EnSCs) menjadi sel
desidual sekretori (Gellersen dan Brosens, 2014). Desidualisasi hanya terjadi pada spesies di mana trofoblas menembus epitel
endometrium luminal dan menyerang jaringan ibu. Kedalaman transformasi desidua ditentukan oleh derajat invasi trofoblas plasenta
(Ramsey et al., 1976). Pada kebanyakan mamalia, desidualisasi dimulai saat implantasi embrio. Namun, dalam beberapa spesies,
termasuk manusia, monyet Dunia Lama, beberapa kelelawar, tikus gajah, dan tikus berduri, desidualisasi bersifat “spontan,” artinya
desidualisasi dimulai secara independen dari embrio yang ditanamkan selama fase midluteal dari setiap siklus ( Emera et al., 2012).
Setelah dipicu, fenotipe desidual sangat bergantung pada pensinyalan progesteron yang berkelanjutan. Dengan tidak adanya
kehamilan, produksi progesteron ovarium yang menurun memicu serangkaian peristiwa inflamasi di endometrium desidualisasi, yang
saat perekrutan dan aktivasi leukosit menjadi tidak dapat dibatalkan dan menyebabkan kerusakan jaringan parsial, perdarahan, dan
pelepasan menstruasi. Oleh karena itu, desidualisasi spontan terkait erat dengan siklus menstruasi; dan istilah "decidua," yang
berasal dari kata kerja Latin "decidere" (artinya jatuh, melepaskan, atau mati), dengan tepat menangkap sifat dari proses tersebut.
Meskipun transformasi desidual EnSCs dimulai selama fase midluteal dari siklus, perubahan morfologi karakteristik hanya terlihat
pada awal fase luteal akhir, yaitu sekitar 9-10 hari setelah peningkatan postovulatori pada level progesteron yang bersirkulasi (Gbr.
1) . Sel desidualisasi kehilangan tampilan fibroblastiknya dan menjadi membesar. Mereka selanjutnya dikarakterisasi dengan
pembulatan nukleus, pembesaran retikulum endoplasma kasar dan aparatus Golgi, dan akumulasi tetesan glikogen dan lipid
(Gellersen dan Brosens, 2014). Karena perluasan mesin sekretori seluler ini, banyak gen yang diekspresikan secara konstitutif dalam
sel epitel diinduksi dalam EnSC setelah desidualisasi. Periode jeda antara ovulasi dan permulaan proses desidual mencerminkan
fakta bahwa aktivasi transkripsi gen desidual sangat bergantung pada peningkatan tajam dalam produksi intraseluler dari adenosin
monofosfat siklik kurir kedua (AMP siklik) selama fase luteal. AMP siklik mengaktifkan protein kinase A dan menginduksi ekspresi
faktor transkripsi spesifik desidua, seperti Fork head box protein O1 (FOXO1), HOXA10 (Homeobox A10) dan HOXA11, protein
pengikat peningkat CCAAT (C / EBP). Setelah proses desidua dimulai, reseptor progesteron ligan (PGR) secara fisik mengikat
faktor-faktor transkripsi spesifik desidua inti ini, sehingga mempertahankan dan memperkuat ekspresi gen diferensiasi, termasuk PRL
(pengkodean prolaktin) dan IGFBP1 (pengikatan faktor pertumbuhan seperti insulin) protein 1) (Gellersen dan Brosens, 2014).
Biasanya, transformasi desidual dimulai dengan EnSC di sekitar arteri spiralis dan di bawah epitel luminal. Sitokin dan morfogen
jarak pendek dan jarak jauh kemudian mengontrol perkembangan spasiotemporal dari proses desidua, yang pada kehamilan
meliputi seluruh endometrium. Penting untuk dicatat bahwa desidualisasi stroma terjadi bersamaan dengan perubahan besar dalam
ekspresi gen kelenjar dan masuknya sel imun, terutama sel uterine natural killer (uNK) dan, pada

Gambar 1 Imunohistokimia untuk CD56 (coklat) dan hematoksilin pada manusia. endometrium dari fase midluteal. Perhatikan transformasi
desidual EnSC di sekitar arties spiral (panah). Batang skala ¼ 100 mm.

424 Encyclopedia of Reproduction, edisi ke-2, Volume 2 https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.64665-2

Kehamilan Dini dan Implantasi j Decidua 425

pada tingkat yang lebih rendah, makrofag. Untuk deskripsi mendalam tentang penggerak molekuler desidualisasi, kami merujuk
pembaca ke ulasan terbaru (Gellersen dan Brosens, 2014). Di sini kami fokus pada fungsi yang muncul dari proses desidual yang
memungkinkan trium endoma berpindah dari siklus ke jaringan kehamilan.
Ontogeni Desidualisasi Spontan Desidualisasi

berevolusi pada garis keturunan mamalia Eutherian (plasenta). Ini melimpahkan ciri-ciri penting ke uterus yang memungkinkan invasi
trofoblas terkontrol dan memberikan toleransi kekebalan ibu dari janin yang berbeda secara antigen. Fungsi-fungsi ini pada
gilirannya mendukung pembentukan plasenta hemokorial dan memastikan komunikasi ibu-janin yang efektif. Secara evolusioner,
EnSCs memperoleh kemampuan untuk mengakomodasi konsep yang menyerang pada integrasi genomik dari elemen transposabel
(TEs) yang diperkaya dalam elemen regulasi yang mengkooptasi faktor transkripsi spesifik untuk mendorong ekspresi gen desidual
(Lynch et al., 2011).
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, desidualisasi dipicu oleh penanaman embrio pada semua mamalia kecuali yang
sedang menstruasi. Namun, kemampuan EnSC manusia untuk melakukan desidualisasi sebagai respons terhadap isyarat ibu tidak
bawaan tetapi diperoleh (Brosens et al., 2017). Misalnya, endometrium manusia janin selama masa kehamilan terpapar oleh
peningkatan konsentrasi plasma estrogen dan progesteron yang tidak terikat, yang saat lahir beberapa kali lipat lebih tinggi jika
dibandingkan dengan sirkulasi ibu. Kadar progesteron yang beredar turun sangat cepat pada bayi baru lahir namun perdarahan
vagina yang nyata jarang terjadi, mempengaruhi sekitar 5% neonatus. Selanjutnya, studi otopsi pada 169 bayi perempuan yang baru
lahir menunjukkan endometrium yang tidak aktif atau proliferatif lemah pada 68% bayi cukup bulan dan perubahan kelenjar
sekretariat pada 27% bayi baru lahir. Bukti desidualisasi stroma atau perubahan menstruasi diamati hanya pada 5% kasus.
Kurangnya menstruasi neonatal pada kebanyakan bayi baru lahir menunjukkan bahwa endometrium hanya memperoleh
kemampuan desidualisasi di sekitar menarche. Proses yang membuat endometrium permisif menjadi desidualisasi masih belum
jelas, meskipun ada sejumlah petunjuk. Pada mamalia nonmenstruasi, desidualisasi dengan mudah dipicu pada hewan dengan
hormon prima oleh sinyal stres eksogen, termasuk garukan endometrium atau paparan rongga rahim terhadap minyak. Garis
pemikiran yang muncul adalah bahwa pertumbuhan cepat yang bergantung pada estrogen selama fase folikuler menyebabkan
kelelahan replikatif dari subpopulasi sel endometrium, yang kemudian menghasilkan sinyal stres endogen sebagai respons terhadap
penuaan akut selama fase midluteal (Brosens et al., 2017) . Penuaan seluler ditandai dengan keluarnya siklus sel permanen dan
sekresi sejumlah mediator inflamasi, yang biasa disebut sebagai fenotipe sekretori terkait penuaan. Beberapa bukti tidak langsung
mendukung hipotesis ini termasuk fakta bahwa menarke didahului oleh peningkatan kadar estrogen yang berkepanjangan dan
pertumbuhan uterus yang berkelanjutan. Lebih lanjut, panjang telomer sel endometrium terpendek selama fase midluteal dalam
siklus, menandakan stres replikasi. Selanjutnya, siklus sel permanen keluar di G0 / G1 selama fase midluteal merupakan prasyarat
tidak hanya untuk penuaan seluler tetapi juga untuk diferensiasi terminal EnSCs menjadi sel desidual. Secara klinis, secara klinis
telah terbukti bahwa pertumbuhan endometrium yang bergantung pada estrogen yang cepat selama fase proliferasi diperlukan untuk
keberhasilan implantasi embrio (Brosens et al., 2017).

Desidualisasi: Proses

Multistep Desidualisasi bukanlah proses semua atau tidak sama sekali seperti yang sering diasumsikan. Sebaliknya, membedakan
transit EnSC melalui fase yang berbeda (Gbr. 2) yang masing-masing memberikan fungsi unik ke endometrium yang penting untuk
keberhasilan implantasi (Gellersen dan Brosens, 2014).
Analisis EnSCs dalam kultur menunjukkan bahwa jalur desidua dimulai dengan ledakan spesies oksigen reaktif (ROS) dan
sekresi sejumlah kemokin dan mediator inflamasi lainnya (Al-Sabbagh et al., 2011; Lucas et al., 2016; Salker et al., 2012), banyak di
antaranya yang terlibat dalam perekrutan dan aktivasi sel imun bawaan. Jalur umpan balik memastikan bahwa respons desidua yang
meradang dapat sembuh dengan sendirinya, berlangsung antara 2 dan 4 hari. Fase desidual kedua ditandai dengan penurunan
regulasi simultan dari berbagai kemokin dan mediator inflamasi (Al-Sabbagh et al., 2011; Lucas et al., 2016). Selama fase anti
inflamasi ini, sel desidua semakin terhubung dan membentuk matriks melalui celah dan sambungan yang rapat. Secara bersamaan,
sel desidua mengekspresikan tingkat tinggi 11b-hydroxysteroid dehydrogenase tipe 1, enzim yang mengubah kortison inert menjadi
kortisol aktif (Kuroda et al., 2013). Gradien kortisol di desidua ini kemungkinan besar berkontribusi pada perlindungan trofoblas janin
alogenik yang menyerang terhadap respons imun ibu. Lebih lanjut, dengan membungkam ekspresi kemokin, sel desidua secara aktif
mencegah sel T efektor memasuki antarmuka feto-maternal (Erlebacher, 2013). Fase ketiga dan terakhir melibatkan resolusi
fenotipe desidual, yang dipicu dalam siklus nonkonsepsi dengan penurunan kadar progesteron. Pada kehamilan, penuaan dianggap
mendorong peradangan desidua. Selama fase ini, sekresi faktor inflamasi dan metaloproteinase matriks menggerakkan serangkaian
peristiwa yang mengakibatkan menstruasi atau berkontribusi pada permulaan proses kelahiran (Gellersen dan Brosens, 2014).
Dalam beberapa tahun terakhir, wawasan baru tentang kepentingan fungsional dari jalur desidua trifasik ini telah muncul.

Jendela Implantasi
Jendela implantasi terbatas sangat penting karena menyinkronkan dua proses paralel tetapi awalnya independen: perkembangan
embrio dan pematangan endometrium. Pada tikus, sinyal endokrin tunggal tidak hanya secara fungsional mengubah endometrium
prereseptif progesteron ke keadaan reseptif tetapi juga mengaktifkan embrio praimplantasi yang "tidak aktif". Ini wajib ibu implantasi
426 Awal Kehamilan dan Implantasi j desidua

endometrium sel stroma (ESC) endometrium sel epitel

(EEC) proinflamasi ESC

desidua ESC

Uterine NK sel
Jendela implantasi proinflamasi
 biosensoring Embrio dan seleksi anti
peradangan

Nonreceptive reseptif Selektif + cAMP / P4

Pelepasan proinflamasi sitokin Pembulatan nukleus Pelepasan sitokin antiinflamasi Masuknya sel NK rahim
ER dan ekspansi Golgi Produksi gradien kortisol

Gambar. 2 Diagram skematis dari fase yang berbeda pada desidualisasi spontan, membuat endometrium pertama kali menerima implantasi
embrio dan selektif untuk embrio yang berbeda potensi perkembangan. Untuk detail selengkapnya, lihat teks.

sinyal terdiri dari peningkatan sementara produksi estradiol pascaovulasi. Sebaliknya, tidak ada bukti bahwa jendela implantasi
midluteal di endometrium manusia dikendalikan oleh gelombang estradiol nidatory, mungkin mencerminkan bahwa implantasi
tersinkronisasi dari beberapa embrio manusia tidak diperlukan atau diinginkan. Sebaliknya, bukti eksperimental yang meyakinkan
menunjukkan bahwa respons desidual autoinflamasi awal membuat penerimaan endometrium untuk implantasi embrio. Misalnya,
paparan rahim tikus ke sekretom proinflamasi dari desidualisasi EnSC manusia menginduksi ekspresi gen implantasi yang
dilestarikan secara evolusioner, termasuk Wnt4, faktor penghambat leukemia (Lif), dan protein morfogenetik tulang 2 (Bmp2), dan
memungkinkan implantasi in vitro yang efisien. blastokista tikus yang dikultur (Salker et al., 2012). Selain itu, blastokista manusia
terdegradasi ketika dikultur dalam kondisi medium oleh EnSC yang tidak berdiferensiasi tetapi bukan sel desidua, menunjukkan
bahwa endometrium secara aktif embriotoksik sebelum desidualisasi (Peter Durairaj et al., 2017).

Biosensoring dan Seleksi

 Embrio Embrio manusia dicirikan oleh ketidakstabilan genomik intrinsik (McCoy et al., 2015). Aneuploidi kromosom meiotik sangat
sesuai dengan usia ibu dan secara tidak proporsional mempengaruhi kromosom ibu yang lebih kecil. Sebaliknya, pembelahan sel
kacau yang disebabkan oleh kelainan spindel pada embrio tahap pembelahan awal menghasilkan aneuploidi mitosis kompleks yang
tidak bergantung pada usia ibu, sering kali melibatkan kromosom yang lebih besar, dan tidak bias terhadap homolog ibu atau ayah.
Sebagai akibat dari disjungsi mitosis selama tahap pembelahan, kebanyakan embrio praimplantasi manusia menyimpan blastomer
aneuploid. Sementara beberapa kesalahan kromosom dapat menyebabkan henti embrio dini, aneuploidi mosaik kompleks tetap
lazim pada tahap blastokista.
Endometrium manusia beradaptasi untuk menghadapi keragaman kualitas embrio ini. Faktanya, penggabungan desiduasi
spontan dengan pelepasan menstruasi dapat dilihat sebagai solusi cerdik untuk menangani blas tocyst yang kacau dan berpotensi
sangat invasif. Pertama, dengan menstruasi sebagai posisi default, “sistem pembuangan” yang efektif dan aman untuk embrio yang
menyimpang dibangun ke dalam siklus. Kedua, ada periode jeda yang signifikan antara implantasi dan produksi progesteron yang
cukup oleh plasenta yang muncul. Periode jeda ini mengharuskan embrio yang ditanamkan untuk menghasilkan sinyal "kebugaran"
yang memadai, seperti human chorionic gonadotropin (hCG), untuk menghindari kegagalan korpus luteum dan penolakan yang tak
terelakkan. Selain itu, sel desidua telah muncul sebagai biosensor kualitas embrio yang sangat bagus dan meningkatkan respons
yang disesuaikan dengan blastokista implan yang mendukung perkembangan lebih lanjut atau menghasilkan respons stres yang
memfasilitasi pembuangan dini (Brosens et al., 2014).
Model eksperimental yang berbeda telah menyoroti kemampuan khusus dari sel desidualisasi dalam merasakan embrio manusia
yang berkualitas buruk. Dalam kokultur, mengalami desidualisasi EnSCs respon kepada sebuah blastocyst perkembangan
dikompromikan dengan membungkam sekresi
Awal Kehamilan dan Implantasi j desidua 427

faktor implantasi beberapa, termasuk interleukin-1beta dan Heparin-binding EGF-seperti faktor pertumbuhan (HB-EGF). Sebaliknya,
EnSC yang tidak berdiferensiasi tampak kebal terhadap sinyal embrio, terlepas dari potensi perkembangannya. Lebih lanjut, profil
ekspresi genom yang luas menunjukkan peningkatan regulasi yang dramatis dari implantasi dan gen metabolik pada uteri tikus yang
secara sementara terpapar ke media yang dihabiskan dari embrio IVF manusia yang mengakibatkan kehamilan berkelanjutan
setelah transfer. Sebaliknya, media kultur yang dikondisikan oleh embrio manusia berkualitas rendah memicu respons stres di dalam
rahim tikus yang mirip dengan respons yang diamati pada EnSCs desidualisasi primer (Brosens et al., 2014).
Ketika diekstrapolasi ke situasi in vivo, pengamatan ini sangat menyarankan bahwa embrio manusia mengalami tekanan seleksi
positif dan negatif saat implantasi. Biosensor yang efisien dan seleksi negatif embrio berkualitas buruk pada implantasi menghasilkan
gesekan praklinis. Namun, kurangnya seleksi negatif meningkatkan risiko implantasi perkembangan embrio yang terganggu dan
keguguran dini. Demikian pula, kegagalan seleksi positif menghasilkan embrio berkualitas tinggi yang berkembang dalam lingkungan
ibu yang tidak mendukung atau tidak bersahabat, yang bisa dibilang merupakan predisposisi keguguran janin. Ciri klinis dari
kurangnya seleksi embrio yang terus-menerus saat implantasi adalah superfertilitas, yang didefinisikan sebagai waktu rata-rata untuk
kehamilan tiga siklus atau kurang. Perkiraan kejadian superfertilitas pada populasi umum adalah 3%. Sebaliknya, 40% pasien yang
mengalami keguguran berulang (RPL), yang didefinisikan di sini sebagai tiga kali keguguran berturut-turut, dilaporkan sangat subur.
Insiden ini bahkan lebih tinggi pada wanita yang mengalami lima kali atau lebih keguguran (Salker et al., 2010).
Mekanisme yang memberikan responsivitas sel desidua terhadap sinyal yang larut dari embrio yang berkembang dan tidak
kompeten masih kurang dipahami. Namun demikian, HSPA8 telah diidentifikasi sebagai gen desidual yang paling downregulasi
dalam membedakan kultur EnSC yang terpapar sekretom embrio manusia yang mengalami gangguan perkembangan ( Brosens et
al., 2014). HSPA8 mengkodekan kejutan panas 70 kDa protein 8 (HSC70), pengatur utama homeostasis protein seluler. Kadar
HSC70 meningkat setelah desidualisasi secara paralel dengan perluasan retikulum endoplasma yang mendorong jenis feno
sekretori untuk membedakan EnSCs. Oleh karena itu, pentingnya pendamping molekuler ini meningkat karena sel desidua
memperluas mesin sekretorinya, yang dapat menjelaskan mengapa fibroblas endometrium yang tidak berdiferensiasi tidak
diwariskan dengan fungsi biosensor.

Resolusi Desidual dan Menstruasi

Kadar progesteron yang turun dalam siklus nonkonsepsi mengaktifkan kembali fenotipe desidual inflamasi, yang menandakan
pelepasan menstruasi dari lapisan endometrium superfisial. Wanita sekarang mengalami lebih dari 400 siklus pelepasan menstruasi
dan regenerasi tanpa bekas luka selama tahun-tahun reproduksi. Namun, ada dua konsekuensi dari pelepasan dan regenerasi
endometrium bersepeda yang cenderung terabaikan. Pertama, pergantian sel di endometrium bersepeda sangat tinggi. Tidak
mengherankan, metrium endo manusia kaya akan sel-sel progenitor kelenjar dan sel-sel mesenchymal stem-like (MSC), yang tidak
hanya berada di endometrium basal tetapi juga di ceruk perivaskular di sekitar arteri spiralis. MSC endometrium diidentifikasi oleh
penanda permukaan sel tertentu, seperti Sushi Domain yang mengandung 2 (SUSD2) atau ekspresi bersama CD146 dan reseptor
faktor pertumbuhan turunan platelet beta (PDGFRb) (Gellersen dan Brosens, 2014). Selain MSC, kompartemen stroma endometrium
terdiri dari subpopulasi lain yang berbeda yang ditentukan baik oleh tahap komitmen garis keturunan (misalnya, sel penguat transit,
keturunan matang, dan sel presenescent) atau topologi (misalnya, EnSC perivaskular). Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa
respons terhadap sinyal desiduogenik sangat berbeda antara subpopulasi EnSC. Misalnya, EnSC perivaskular relatif diam dalam
keadaan tidak berbeda tetapi menjadi sumber kemokin dan sitokin yang dominan setelah desidualisasi (Murakami et al., 2014).
Dengan demikian, kontrol spasiotemporal dari respon desidual diatur oleh respon yang berbeda di berbagai subpopulasi EnSC.
Konsekuensi penting kedua dari menstruasi adalah desidualisasi spontan merupakan proses yang berulang. Karena kelimpahan
subpopulasi EnSC yang berbeda kemungkinan besar berfluktuasi dari siklus ke siklus, kualitas respons desidual mungkin sama
bervariasi dalam siklus yang berbeda. Akibatnya, siklus menstruasi dan pembaruan membuat endometrium secara intrinsik dinamis
dan bisa dibilang mampu beradaptasi dalam menanggapi kegagalan reproduksi.

Sel Desidual: Instruktur Sel Kekebalan Lokal

Seperti yang telah disebutkan di atas, desidualisasi spontan EnSCs selama fase luteal dari siklus terjadi secara paralel dengan
perekrutan sel imun bawaan, terutama CD56bright/ CD16 sel UNK. Selama fase luteal akhir, sebanyak 30% -50% sel di stroma
endometrium adalah sel UNK. Dibandingkan dengan yang bersirkulasi (CD56 dim/ CD16þ), uNK lebih sedikit sitotoksik tetapi lebih
proangiogenik; dan menggunakan peran evolusioner dalam mengatur adaptasi vaskular dan invasi trofoblas selama kehamilan.
Sel desidua memainkan peran penting dalam menginstruksikan sel UNK; artinya mereka memberikan isyarat yang diperlukan
yang memungkinkan sel-sel ini menjalankan fungsi khusus mereka dalam kehamilan. Misalnya, media terkondisi dari sel desidua
yang dilengkapi dengan interleukin-15 dan faktor sel induk mengubah sel NK perifer menjadi sel seperti uNK. Kokultur dengan sel
stroma desidua juga mengkonversi CD34 þ prekursor hematopoietik ke dalam sel UNK fenotip. Lebih lanjut, ketika disuntikkan ke
tikus hamil yang immunocompromised, sel yang mirip UKK bermigrasi ke rahim dan meningkatkan perfusi plasenta. Dengan
demikian, sel desidua tidak hanya melindungi konsep semiallo genic terhadap respon imun ibu melalui produksi kortisol lokal dan
dengan secara aktif mengeluarkan sel-T, mereka juga berperan dalam mengadaptasi sel imun bawaan untuk kehamilan ( Brosens et
al., 2017).
428 Kehamilan Dini dan Implantasi j Desidua

Desidual Autonomy pada Kehamilan Awal

Pada awal kehamilan, konseptus tertanam dalam matriks sel desidua. Saat proses invasi ledakan trofo interstisial dan endovaskular
dimulai, antarmuka embrio-ibu meningkat karena adanya remodeling jaringan yang intens dan terkena fluktuasi perubahan yang
mendalam pada tekanan oksigen yang terkait dengan remodeling vaskular. Sel desidua diprogram untuk menahan serangkaian
sinyal tekanan lingkungan, sehingga memastikan kelangsungan hidup konsep. Beberapa mekanisme molekuler mendukung
keadaan desidua qua siautonomous ini sebelum onset perfusi plasenta sekitar 10 minggu kehamilan (Gbr. 3).

Penghentian Irama
Sirkadian Peristiwa awal yang menandakan otonomi dari desidualisasi EnSCs adalah penghentian ekspresi gen sirkadian. Osilasi
sirkadian didasarkan pada loop umpan balik transkripsi-translasional yang menyeimbangkan aktivitas aktivator transkripsi CLOCK
dan BMAL1 dan penekan yang dikodekan oleh gen PER dan CRY. Peristiwa awal di jalur desidua adalah hilangnya protein jam
Periode 2 (PER2), yang pada gilirannya membungkam ekspresi gen sirkadian dalam membedakan EnSCs (Muter et al., 2015).
Karena konsep penanaman juga bersifat aperiodik, penghentian osilasi sirkadian di sekitar sel desidua bisa dibilang penting untuk
interaksi embrio-ibu yang optimal. Namun, PER2 berbeda dari protein jam inti lainnya yang menunjukkan beberapa fitur struktural
koregulator reseptor steroid. Selanjutnya, PER2 knockdown menangkap EnSC di G2 / M dan menghasilkan respons desidual yang
sangat tidak terorganisir. Jadi, regulasi ekspresi PER2 di seluruh siklus mensinkronisasi proliferasi endometrium dengan inisiasi
ekspresi gen desidual aperiodik. Pentingnya transisi digarisbawahi oleh pengamatan bahwa tingkat transkrip PER2 endometrium
pada fase midluteal siklus berkorelasi terbalik dengan jumlah keguguran sebelumnya pada pasien RPL (Muter et al., 2015).

Resistensi Stres Oksidatif

ROS, termasuk radikal anion superoksida, hidrogen peroksida, dan radikal hidroksil, adalah molekul yang sangat reaktif, berdifusi,
dan ubiqui tous yang dihasilkan sebagai produk sampingan yang tak terelakkan dari respirasi dan metabolisme aerobik. Sel mamalia
memiliki banyak mekanisme untuk menghilangkan ROS, termasuk antioksidan nonenzimatik endogen enzimatik dan makanan.
Detoksifikasi superoksida oleh enzim superoksida dismutase mengubahnya menjadi hidrogen peroksida. Katalase dan glutathione
peroksidase selanjutnya mendegradasi hidrogen peroksidase untuk menghasilkan air sebagai produk akhir. Tingkat fisiologis ROS
diperlukan untuk memastikan fungsi yang tepat dari jalur biologis yang berbeda dan untuk mempertahankan homeostasis jaringan.
Namun, kadar ROS yang berlebihan menyebabkan kerusakan permanen pada DNA, protein, dan lipid, yang pada akhirnya
menyebabkan kematian sel.
Sel desidua sangat tahan terhadap kematian sel oksidatif dibandingkan dengan sel progenitornya yang tidak berdiferensiasi
(Gellersen dan Brosens, 2014). Resistensi ini sebagian disebabkan oleh induksi berbagai pembersih radikal bebas, terutama
superoksida dismutase 2, monoamine oksidase A dan B, thioredoxin, glutaredoxin, dan peroxiredoxin. Beberapa gen yang
mengkode radikal bebas

Gambar. 3

Ilustrasi mekanisme molekuler dari otonomi desidua pada awal kehamilan. Untuk detail selengkapnya, lihat teks. (1) Penghentian ritme
sirkadian, (2) ketahanan stres oksidatif, (3) pelepasan pensinyalan tegangan dan SUMOylation, dan (4) pembungkaman pensinyalan
fosfolipase C. MnSOD, manga
 nese superoxide dismutase; MEKK1, MAPK kinase kinase 1; PIAS1, penghambat protein aktivasi STAT-1; PIP2, fosfatidylinositol
4,5- bifosfat; DAG, diasilgliserol.
Kehamilan Dini dan Implantasi j Decidua 429

pemulung dikontrol secara transkripsi oleh FOXO1, faktor inti transkripsi desidual. Namun, mekanisme kedua berkontribusi pada
resistensi ROS yang luar biasa dalam sel desidua. Paparan EnSC yang tidak berdiferensiasi terhadap radikal bebas eksogen
dengan cepat mengaktifkan jalur pensinyalan stres c-Jun NH-terminal kinase (JNK) dan meningkatkan protein dahi lainnya,
FOXO3a, yang pada gilirannya memicu kematian sel. Namun, sel desidua sangat meningkatkan regulasi mitogen-activated protein
(MAP) kinase phosphatase-1 (MKP-1), yang tidak hanya membungkam jalur JNK tetapi juga menghambat ekspresi FOXO3a. Oleh
karena itu, sementara HESC yang tidak berdiferensiasi diprogram untuk menghancurkan diri sendiri sebagai respons terhadap sinyal
stres oksidatif, mekanisme ini secara tegas dinonaktifkan setelah diferensiasi menjadi sel desidua (Gellersen dan Brosens, 2014).

Uncoupling Stress Signaling dan SUMOylation

Adaptasi yang mencolok dalam sel desidual melibatkan jalur konjugasi / dekonjugasi pengubah terkait ubiquitin kecil (SUMO).
SUMOylation, modifikasi protein posttranslational penting yang mempengaruhi sejumlah besar substrat, dikatalisis melalui urutan
reaksi enzimatik. Modifikasi protein pasca-translasi yang dapat dibalik ini mengatur banyak proses seluler, termasuk pensinyalan sel,
transpor inti, transkripsi, serta replikasi dan perbaikan DNA. Reseptor nuklir, termasuk ZPT, adalah target SUMO yang penting.
Aktivitas transkripsi PGR sebagai respons terhadap pengikatan progesteron sangat ditekan pada SUMOylation. Menariknya,
desidualisasi dikaitkan dengan hipoSUMOylation seluler global, yang dipengaruhi oleh ekspresi ligase dan protease spesifik SUMO
yang berubah. Berbagai sinyal stres diubah pada jalur SUMO, termasuk ROS, hipoksia, sengatan panas, dan stres genotoksik.
Namun, induksi MKP1 dan pembungkaman jalur JNK memastikan bahwa sel desidua tidak menunjukkan respons hiperSUMOylation
saat terkena sinyal stres eksogen (Gellersen dan Brosens, 2014). Yang penting, ini berarti bahwa pensinyalan progesteron tidak
terhalang dalam desidua di bawah kondisi stres oksidatif yang ditimbulkan oleh kehamilan.

Membungkam Sinyal Fosfolipase C

Otonomi desidua lebih lanjut dicapai melalui induksi protein 1 (PRIP-1) katalitik yang tidak aktif terkait fosfolipase C (PLC). PRIP-1
adalah protein perancah yang diinduksi progesteron yang melepaskan aktivasi PLC di hilirG qreseptor berpasangan-protein
dariCaintraseluler2þ pelepasandengan melemahkan pensinyalan inositol trisphosphate (IP3) (Muter et al., 2016). Karena banyak
sinyal eksternal ditransduksi olehG qreseptor berpasangan-protein, induksi kuat PRIP-1 adalah solusi yang sangat sederhana untuk
memastikan otonomi desidual. Lebih lanjut, dengan chelating IP3, PRIP-1 juga membatasiCa 2þ pelepasandari retikulum endoplasma
yang meluas, dengan demikian melindungi sel desidual dariCaberlebihan 2þ yang akumulasidalam matriks mitokondria, permeabilisasi
membran luar mitokondria, dan kematian sel yang disebabkan oleh kebocoran apoptosis faktor dari ruang antar membran.

Perspektif Klinis

Kegagalan endometrium untuk meningkatkan respon desidua pasti menyebabkan kegagalan implantasi sedangkan respon desidual
autoinflamasi yang berkepanjangan dan tidak teratur terkait dengan implantasi di luar fase, gangguan biosensoring embrio, dan RPL.
Secara klinis, kegagalan implantasi adalah langkah yang membatasi kecepatan dalam teknologi reproduksi berbantuan sedangkan
keguguran adalah komplikasi kehamilan yang paling umum. Insiden keguguran klinis setelah 6 minggu kehamilan kira-kira 15%.
Ketika kerugian praklinis diperhitungkan, kejadian atrisi kehamilan dini diperkirakan antara 30% dan 50%. Sejumlah studi ablasi gen
pada tikus telah mengidentifikasi sinyal kunci, jalur, dan faktor transkripsi hilir yang sangat diperlukan untuk desidualisasi (Gellersen
dan Brosens, 2014). Namun, terjemahan klinis dari informasi ini ke dalam pengobatan baru atau prediksi biomarker endometrium
dari kegagalan reproduksi sejauh ini masih sulit dipahami.
Jadi, apa saja hambatannya? Rintangan yang jelas adalah blastokista manusia, tidak seperti kista murine, memiliki kromosom
yang beragam. Karena mozaik intrinsik, tetap sulit, bahkan tidak mungkin, untuk memprediksi secara akurat potensi perkembangan
embrio individu, bahkan setelah skrining genetik praimplantasi. Akibatnya, seringkali tidak mungkin untuk memastikan secara retro
spektektif jika kegagalan implantasi atau keguguran dini disebabkan oleh embrio, faktor maternal, atau kombinasi. Secara umum,
kemungkinan defek endometrium yang mendasari yang membahayakan nidasi atau perkembangan embrio yang kompeten
meningkat dengan setiap kegagalan tambahan. Rintangan lain, mungkin kurang dihargai, adalah bahwa desidualisasi spontan dan
siklus menstruasi membuat endometrium secara intrinsik dinamis (Lucas et al., 2016). Dengan kata lain, analisis endometrium dalam
siklus tertentu belum tentu dapat memprediksi kompetensi implantasi pada siklus berikutnya.
Namun, hambatan yang dirasakan keragaman embrio dan plastisitas endometrium ini juga meyakini pengamatan klinis bahwa
kumulatif angka kelahiran hidup bagi kebanyakan wanita tinggi, bahkan setelah beberapa kali kegagalan implantasi atau keguguran.
Misalnya, beberapa studi kontrol plasebo tersamar ganda acak melaporkan tingkat kelahiran hidup 65% atau lebih pada pasien
dengan tiga keguguran berturut-turut yang dimasukkan ke dalam kelompok plasebo. Bahkan setelah lima kali keguguran berturut-
turut, kemungkinan kelahiran hidup pada kehamilan berikutnya tetap lebih dari 50%. Tingkat kelahiran hidup kumulatif tinggi serupa
telah dilaporkan setelah kegagalan implantasi dalam IVF. Oleh karena itu, sangat penting untuk memahami mekanisme yang
memungkinkan kehamilan yang berhasil terjadi setelah beberapa kali kegagalan karena itu adalah untuk menentukan penyebab
utama kegagalan reproduksi. Penemuan defek endometrium spesifik yang terkait dengan RPL, seperti defisiensi sel punca (Lucas et
al., 2016), membuka kemungkinan skrining sebelum kehamilan pada wanita yang berisiko mengalami kegagalan reproduksi.
Intervensi yang efektif, bagaimanapun, akan membutuhkan pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme yang mengontrol
homeostasis endometrium, dan dengan perluasan jalur desidual, dari siklus ke siklus.
430 Kehamilan Dini dan Implantasi j Decidua

Referensi

Al-Sabbagh, M., Fusi, L., Higham, J., Lee, Y., Lei, K., Hanyaloglu, AC, Lam, EW, Christian, M., & Brosens , JJ (2011). Spesies oksigen reaktif yang
 diturunkan dari oksidase NADPH memediasi desidualisasi sel stroma endometrium manusia sebagai respons terhadap pensinyalan AMP siklik.
Endocrinology, 152(2), 730–740.
Brosens, JJ, Salker, MS, Teklenburg, G., Nautiyal, J., Salter, S., Lucas, ES, Steel, JH, Christian, M., Chan, YW, Boomsma, CM, Moore, JD, Hartshorne,
GM, Sucurovic, S., Mulac-Jericevic, B., Heijnen, CJ, Quenby, S., Koerkamp, MJ, Holstege, FC, Shmygol, A., & Macklon, NS (2014). Uterine selection
of human embryos at implantation. Scientific Reports, 4(3894), 1–8.
Brosens, I., Muter, J., Gargett, C., Puttemans, P., Benagiano, G., & Brosens, JJ (2017). The impact of uterine immaturity on obstetrical syndromes
during adolescence. American Journal of Obstetrics and Gynecology. Epub sebelum dicetak.
Emera, D., Romero, R., & Wagner, G. (2012). The evolution of menstruation: A new model for genetic assimilation: Explaining molecular origins of
maternal responses to fetal invasiveness. BioEssays, 34(1), 26–35.
Erlebacher, A. (2013). Immunology of the maternal-fetal interface. Annual Review of Immunology, 31, 387–411.
Gellersen, B., & Brosens, JJ (2014). Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocrine Reviews, 35(6),
851–905. Kuroda, K., Venkatakrishnan, R., Salker, MS, Lucas, ES, Shaheen, F., Kuroda, M., Blanks, A., Christian, M., Quenby, S., & Brosens, JJ
(2013). Induction of 11beta-HSD 1 and activation of distinct mineralocorticoid receptor- and glucocorticoid receptor-dependent gene networks in
decidualizing human endometrial stromal cells. Molecular Endocri nology, 27(2), 192–202.
Lucas, ES, Dyer, NP, Murakami, K., Lee, YH, Chan, YW, Grimaldi, G., Muter, J., Brighton, PJ, Moore, JD, Patel, G., Chan, JK, Takeda, S., Lam, EW,
Quenby, S., Ott, S., & Brosens, JJ (2016). Loss of endometrial plasticity in recurrent pregnancy loss. Stem Cells, 34(2), 346–356.
Lynch, VJ, Leclerc, RD, May, G., & Wagner, GP (2011). Transposon-mediated rewiring of gene regulatory networks contributed to the evolution of
pregnancy in mammals. Nature Genetics, 43(11), 1154–1159.
McCoy, RC, Demko, ZP, Ryan, A., Banjevic, M., Hill, M., Sigurjonsson, S., Rabinowitz, M., & Petrov, DA (2015). Evidence of selection against complex
mitotic-origin aneuploidy during preimplantation development. PLoS Genetics, 11(10), e1005601.
Murakami, K., Lee, YH, Lucas, ES, Chan, YW, Durairaj, RP, Takeda, S., Moore, JD, Tan, BK, Quenby, S., Chan, JK, Gargett, CE, & Brosens, JJ (2014).
Decidualization induces a secretome switch in perivascular niche cells of the human endometrium. Endocrinology, 155(11), 4542–4553. Muter, J.,
Lucas, ES, Chan, YW, Brighton, PJ, Moore, JD, Lacey, L., Quenby, S., Lam, EW, & Brosens, JJ (2015). The clock protein period 2 synchronizes mitotic
expansion and decidual transformation of human endometrial stromal cells. The FASEB Journal, 29(4), 1603–1614.
Muter, J., Brighton, PJ, Lucas, ES, Lacey, L., Shmygol, A., Quenby, S., Blanks, AM, & Brosens, JJ (2016). Progesterone-dependent induction of
phospholipase C-related catalytically inactive protein 1 (PRIP-1) in Decidualizing human endometrial stromal cells. Endocrinology, 157(7), 2883–
2893.
Peter Durairaj, RR, Aberkane, A., Polanski, L., Maruyama, Y., Baumgarten, M., Lucas, ES, Quenby, S., Chan, JK, Raine-Fenning, N., Brosens, JJ, Van
de Velde, H., & Lee, YH (2017). Deregulation of the endometrial stromal cell secretome precedes embryo implantation failure. Molecular Human
Reproduction, 23(7), 478–487. Ramsey, EM, Houston, ML, & Harris, JW (1976). Interactions of the trophoblast and maternal tissues in three closely
related primate species. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 124(6), 647–652.
Salker, M., Teklenburg, G., Molokhia, M., Lavery, S., Trew, G., Aojanepong, T., Mardon, HJ, Lokugamage, AU, Rai, R., Landles, C., Roelen, BA,
Quenby, S., Kuijk, EW, Kavelaars, A., Heijnen, CJ, Regan, L., Macklon, NS, & Brosens, JJ (2010). Natural selection of human embryos: Impaired
decidualization of endometrium disables embryo– maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss. PloS One, 5(4), e10287.
Salker, MS, Nautiyal, J., Steel, JH, Webster, Z., Sucurovic, S., Nicou, M., Singh, Y., Lucas, ES, Murakami, K., Chan, YW, James, S., Abdallah, Y.,
Christian, M., Croy, BA, Mulac-Jericevic, B., Quenby, S., & Brosens, JJ (2012). Disordered IL-33/ST2 activation in decidualizing stromal cells
prolongs uterine receptivity in women with recurrent pregnancy loss. PloS One, 7(12), e52252.