Vitamin C dalam Kesehatan dan Penyakit: Ini Peran dalam Metabolisme Sel dan Status Redoks di

Otak.

Sejak Linus Pauling menerbitkan studinya, efek vitamin C telah terjadi dikelilingi oleh hasil yang
bertentangan. Ini mungkin karena efeknya tergantung pada sejumlah faktor seperti keadaan redoks
tubuh, dosis yang digunakan, dan juga pada metabolisme jaringan. Ulasan ini berkaitan dengan
farmakokinetik vitamin C dan partisipasi dalam proses neurofisiologis, serta perannya dalam
pemeliharaan keseimbangan redoks. Distribusi dan konsentrasi vitamin C dalam organ tergantung
pada persyaratan askorbat masing - masing dan pada distribusi jaringan transporter vitamin C 1 dan
2 yang bergantung pada natrium (SVCT1 dan SVCT2). Ini menentukan pola distribusi spesifik vitamin
C dalam tubuh. Vitamin C terlibat dalam fisiologi sistem saraf, termasuk dukungan dan struktur
neuron, proses diferensiasi, pematangan, dan kelangsungan hidup neuron; sintesis katekolamin, dan
modulasi neurotransmisi. Antioksidan ini berinteraksi dengan mekanisme daur ulang sendiri,
termasuk partisipasinya dalam antioksidan endogen sistem. Kami menyimpulkan bahwa sifat
farmakokinetik askorbat terkait dengan keadaan redoks dan fungsinya dan efeknya pada jaringan

PENGANTAR

Vitamin C terlibat dalam pemeliharaan fungsi tubuh. Namun, ada banyak hal studi yang
menunjukkan hasil yang bertentangan tentang efeknya. Sejak pertama kali diisolasi pada tahun
1928, banyak penelitian telah dilakukan pada sifat biokimia dan farmakokinetik, fungsinya dan
bahkan peran molekul ini dalam neurofisiologi. Penting untuk mengidentifikasi peran vitamin C
memiliki dalam pemeliharaan keseimbangan oksida / reduksi (redoks), serta kemungkinan efek yang
dimilikinya pada pengobatan penyakit degeneratif kronis, penyakit autoimun dan kanker. Tujuan
Ulasan ini adalah untuk memperbarui pengetahuan terkini tentang vitamin C dan relevansinya obat
karena efeknya belum sepenuhnya dipahami.

Asam askorbat, askorbat, dan Vitamin C

Asam askorbat adalah molekul bermuatan netral yang dapat diprotonasi dan menjadi askorbat.
Tergantung pada pH media di mana ia berada, asam askorbat dapat kehilangan hidrogen ion yang
melekat pada salah satu dari dua gugus terionkanasinya yang terletak di karbon 2 ′ dan 3 ′ ,
menghasilkan askorbat monoanion atau dianion (Tolbert et al., 1975; Markarian dan Sargsyan, 2011;
Du et al., 2012; Gambar 1). Asam askorbat adalah padatan kristal putih yang larut dalam air; salah
satu peran pentingnya terletak dalam fungsi biokimia dalam proses redoks. Ketika kita berbicara
tentang vitamin C, kami merujuk pada kelompok analog asam askorbat itu dapat berupa molekul
sintetis dan alami

Biosintesis

Tumbuhan dan banyak hewan memiliki kapasitas untuk mensintesis asam askorbat melalui
beberapa jalur biosintesis (Gambar 2). Pada ikan, amfibi, reptil, dan spesies burung milik taksonomi
yang lebih tua memerintahkan enzim yang terlibat dalam vitamin C biosintesis terutama terletak di
ginjal, sedangkan pada mamalia dan spesies burung dari pesanan yang lebih baru dari enzim-enzim
ini ditemukan terutama di hati (Grollman dan Lehninger, 1957; Chatterjee et al., 1961). Namun,
spesies seperti ikan teleost, ada pula yang burung passeriform, marmut, dan beberapa primata
seperti manusia, telah kehilangan kemampuan untuk mensintesis asam askorbat (Grollman dan
Lehninger, 1957; Linster dan Van Schaftingen, 2007). Enzimnya bertanggung jawab atas defisiensi ini
adalah L-gulonolactone oxidase, yang sangat bermutasi pada manusia meskipun memiliki gen
pengkodean protein, disebut sebagai pseudogen (Nishikimi dan Yagi, 1991; Nishikimi et al., 1994;
Valpuesta dan Botella, 2004). Untuk ini Alasannya, spesies ini membutuhkan asam askorbat dari
makanan, terutama yang disintesis oleh tanaman (Gambar 2).

FARMAKOKINETIKA

Mekanisme Penyerapan

Ascorbate adalah bentuk utama vitamin C dalam tubuh manusia (Rumsey dan Levine, 1998). Molekul
ini bertindak sebagai substrat bersama untuk beberapa enzim yang penting untuk fungsinya
organisme. Aktivitasnya sebagai antioksidan termasuk kemampuan untuk dioksidasi secara
reversibel menjadi radikal ascorbyl dan kemudian ke dehydroascorbate (DHA; Wells dan Xu, 1994).
Kedua bentuk itu dicerna dalam makanan, karena askorbat bisa teroksidasi dalam saluran
pencernaan (GIT) oleh kehadiran zat lain yang bertindak sebagai agen pengoksidasi [mis., Besi (F3 +)
dan beberapa flavonoid] (Wilson, 2002). Askorbat juga dapat teroksidasi sebagai hasil dari
pengolahan makanan, baik dengan teknik memasak atau oleh teknik penyimpanan yang tidak benar
dalam hal produk kemasan (Wilson, 2002).

Transporter Vitamin C Sodium-Dependent (SVCTs)

Dua transporter vitamin C yang tergantung sodium telah dijelaskan, SVCT1 dan SVCT2; keduanya
glikoprotein yang mengangkut askorbat ke dalam sel. SVCT1 dikodekan oleh gen milik keluarga
pembawa zat terlarut, kelompok 23A, anggota 1 (SLC23A1) 1797 bp, sedangkan gen SLC23A2 tahun
1952 bp menyandikan SVCT2 (Daruwala et al., 1999). Selain itu, telah didokumentasikan bahwa
SVCT1 mengangkut askorbat sembilan kali lebih cepat (Steiling et al., 2007) dibandingkan SVCT2,
sedangkan yang terakhir memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk askorbat, dengan Km jelas 21,3 uM
untuk SVCT2 dan 252,0 uM untuk SVCT1 (Daruwala et al., 1999; Gambar 3). Sifat-sifat kedua
pengangkut ini kemungkinan menjadi penjelasan distribusi jaringan mereka. SVCT1 ditemukan
sebagian besar di jaringan epitel (mis., Usus kecil dan tubulus proksimal nefron), di mana
transportasi askorbat lebih besar dari yang dibutuhkan oleh sel. Di sisi lain, SVCT2 ditemukan
terutama di otak, otot rangka, plasenta, dan mata, di mana kontribusi askorbat dikontrol ketat untuk
mempertahankan konsentrasi jaringan yang memadai (Wilson, 2005; Gambar 3.1). Transpor yang
dimediasi oleh glikoprotein ini adalah transpor dependen aktif Na + sekunder yang jenuh
(Tsukaguchi et al., 1999).

Glucose Transporters (GLUTs)

Telah dijelaskan 14 protein GLUT milik keluarga pembawa zat terlarut, kelompok 2A (SLC2A;
Mueckler dan Thorens, 2013). Dalam grup ini, hanya GLUT1 dan GLUT3, dan pada tingkat lebih
rendah GLUT4, telah ditemukan memiliki kapasitas untuk mengangkut DHA (Li dan Schellhorn,
2007). Namun, kemampuan GLUT8 dan GLUT2 untuk mengangkut DHA ke tikus enterosit telah
ditunjukkan (Corpe et al., 2013); ini penting karena GLUT8 dan GLUT2 juga ada pada manusia usus
kecil (Doege et al., 2000; Mueckler dan Thorens, 2013). Masing-masing alat pengangkut ini memiliki
karakteristik dan distribusi jaringan tertentu. Isoform GLUT1 sangat luas diekspresikan dalam tubuh;
kehadirannya dalam sel endotel penghalang darah-otak dapat berkontribusi untuk pemeliharaan
konsentrasi askorbat di otak (Li dan Schellhorn, 2007). GLUT3 adalah transporter afinitas tinggi (Km
rendah) yang awalnya dianggap hanya hadir dalam sel-sel saraf, tetapi sekarang telah telah
ditemukan pada sperma, embrio, dan leukosit (Mueckler, 1994; Simpson et al., 2008). GLUT4
diekspresikan terutama dalam adiposit dan pada otot rangka dan jantung; fitur penting dari ini
transporter adalah sebagian besar ditemukan dalam vesikel intraseluler yang menempel pada
membran plasma sebagai respons terhadap insulin (Mueckler, 1994). GLUT 2 memiliki kekhasan
menjadi rendah transporter afinitas (Km ∼ 17 mM); itu ditemukan dalam hepatosit, enterosit dari
usus kecil, sel tubular proksimal, dan β- sel pankreas (Mueckler, 1994). GLUT8 ditemukan dalam
kerangka otot, jantung, usus kecil, otak, dan testis; ekspresinya dalam testis dapat ditekan oleh
estrogen (Doege et al., 2000) Karena itu, transportasi DHA dilakukan dengan cara yang difasilitasi,
jenuh mekanisme difusi yang dimediasi oleh beberapa transporter GLUT, yang, tidak seperti
pengangkutan askorbat, adalah Na + independen.

Mekanisme Masuk ke Enterosit

Baik askorbat dan DHA dapat masuk enterosit melalui SVCT dan transporter GLUT, masing-masing.
Pola penyerapan askorbat berlawanan dengan glukosa seperti halnya askorbat lebih baik diserap di
segmen paling distal (ileum) dari usus kecil dan, dalam jumlah lebih kecil, di paling proksimal segmen
(duodenum). Untuk bagiannya, DHA lebih baik diserap jejunum sementara sangat sedikit diserap di
segmen distal ileum (Malo dan Wilson, 2000). Satu studi menunjukkan bahwa baik SVCT1 dan SVCT2
diekspresikan oleh enterosit, tetapi distribusinya dalam membran plasma terpolarisasi, karena
SVCT1 ditemukan di sisi apikal sel (Gambar 3.2) dan SVCT2 hadir di membran basolateral (Boyer et
al., 2005; Gambar 3.3). Bagian dari DHA yang diserap berhubungan dengan askorbat teroksidasi
dalam lumen saluran pencernaan (Wilson, 2002; Gambar 3.4). Belum ditentukan transporter GLUT
mana bertanggung jawab untuk mengangkut DHA ke enterocyte. Meskipun Corpe et al.
mengusulkan agar GLUT2 dan GLUT8 mungkin menjadi transporter (Corpe et al., 2013), studi mereka
dilakukan dengan menggunakan tikus; Selain itu, penelitian lain memiliki pandangan yang
kontradiktif. Beberapa bahkan menunjukkan bahwa GLUT2 bukan transporter DHA (Cura dan
Carruthers, 2012), tetapi yang lain menunjukkan itu (Mardones et al., 2011).

Mekanisme efflux

Meskipun beberapa hipotesis telah diajukan, itu masih tidak diketahui bagaimana askorbat keluar
dari sel. Salah satu hipotesisnya berpendapat bahwa enterosit epitel dan sel tubulus proksimal ginjal
membengkak saat mengangkut beberapa metabolit (Wilson, 2002, 2005). Proses ini dapat
mengaktifkan saluran anion sensitif volume (VSAC) terletak di membran basolateral yang
memungkinkan keluarnya askorbat dari dalam sel. Harus dikatakan demikian meskipun efeknya
telah diamati, protein belum telah diidentifikasi dalam enterosit (Wilson, 2002, 2005; Corti et al.,
2010; Gambar 3.5). VSAC adalah keluarga membran protein yang memediasi transpor pasif anion
organik dalam menanggapi perubahan osmolaritas intraseluler (Jackson dan Strange, 1993; Strange
dan Jackson, 1995). Mekanisme ini memiliki telah ditunjukkan pada astrosit yang dikultur
(Siushansian et al., 1996) dan sangat mungkin ada dalam enterosit juga. Mekanisme lain yang telah
diusulkan sebagai pengangkut adalah pertukaran hetero askorbat-glutamat (Grûnewald dan Fillenz,
1984); Namun, beberapa peneliti percaya keberadaannya tidak mungkin dan mengaitkan efek
glutamat dengan fakta bahwa glutamat nikmat masuknya Na + / Cl- pengaktif N-metil-D-aspartat
(NMDA) dan reseptor non-NMDA, transporter glutamat dan voltagegated saluran natrium (Vogler et
al., 2013), menyebabkan sel menjadi membengkak dan mengaktifkan VSAC (Corti et al., 2010). Rilis
askorbat, dimediasi oleh proses eksositosis (Von Zastrow et al., 1984) atau melalui jalannya melalui
gap junction (Wilson, 2005) juga telah terjadi diusulkan sebagai transporter. Adapun DHA, berkurang
menjadi askorbat di dalam enterocyte oleh mekanisme daur ulang yang kompleks; lalu itu keluar sel
dan masuk ke ruang ekstraseluler tempat ia mencapai aliran darah melalui kapiler fenestrasi yang
memasok mukosa usus kecil (Wilson, 2002, 2005).

Distribusi Jaringan

Organ-organ dengan konsentrasi askorbat tertinggi adalah kelenjar adrenalin (550 mg / kg), otak
(140 mg / kg), yang hati (125 mg / kg), dan dalam hal ukuran, otot rangka dengan konsentrasi 35
mg / kg (Richelle et al., 2006). Itu fungsi yang dilakukan oleh askorbat di setiap sel organ ini akan
tentukan jenis transporter yang paling cocok untuk lokal mereka Persyaratan. Mengenai sistem saraf
pusat (SSP), yang askorbat yang terletak di cairan serebrospinal berdifusi ke dalam ruang
ekstraseluler neuron dan glia, tempat ia ditangkap oleh kedua jenis sel melalui SVCT2 (kecuali untuk
astrosit; García Mde et al., 2005; Savini et al., 2008; Gess et al., 2010). SVCT2 adalah transporter
utama di kelenjar adrenal, (Savini et al., 2008); saya mempertahankan konsentrasi askorbat yang
tinggi dalam chromaffin sel-sel medula adrenal, yang penting untuk sintesis katekolamin. SVCT1
adalah transporter paling banyak di Indonesia hati meskipun SVCT2 juga diekspresikan. Sebuah
penelitian dilakukan oleh Michels, Joisher dan Hagen menunjukkan penurunan askorbat penyerapan
hepatosit tikus karena ekspresi mRNA yang lebih rendah SVCT1 terkait dengan usia (Michels et al.,
2003). Agar askorbat dapat mencapai jaringan, itu harus melalui penghalang endotel dari setiap
jaringan. Satu laporan menunjukkan bahwa transportasi askorbat terjadi terutama melalui jalur
paracellular (kecuali di CNS) sejak itu transportasi transelular tidak berkorelasi dengan askorbat
ditransfer melintasi endotelium. Dengan demikian, transportasi askorbat akan tergantung pada
sempitnya ruang yang ada antara sel endotel. Ini menunjukkan bahwa proses tersebut dapat
dipengaruhi oleh kekakuan yang diberikan oleh askorbat ke sitoskeleton sel yang membentuk
penghalang (May et al., 2009).

VITAMIN C DAN CNS

Fungsi askorbat dalam sistem saraf dapat dibagi sebagai berikut: pertama, interaksi askorbat dengan
otak darah penghalang serta implikasi medisnya; kedua, ini efek pada proses diferensiasi neuron,
pematangan dan bertahan hidup; ketiga, efeknya pada modulasi neurotransmisi dan partisipasinya
dalam sintesis katekolamin. Akhirnya, ia memiliki dan efek antioksidannya juga berperan dalam
pembelajaran dan proses memori serta dalam struktur dan dukungan sistem saraf.

Sawar darah otak

Penghalang darah-otak dibentuk oleh tiga sel: endotelium

dari microvasculature otak, pericytes, dan astrosit.

Telah diusulkan bahwa astrosit dapat menginduksi pembentukan

persimpangan ketat antara sel endotel dan pengaruh

fenotip karakteristik pengangkut otak darah

penghalang (mis., GLUT1 dan transporter asam amino L1;

Abbott, 2002). Untuk bagian mereka, pericytes tampaknya terlibat

dalam keduanya menjaga integritas struktural kapal

dinding dan mengatur angiogenesis; mereka juga tampaknya memiliki

efek neuroimunologis karena kemampuan mereka untuk memfagositisasi

(Ballabh et al., 2004).

Fungsi utama sawar darah-otak adalah untuk mempertahankan

lingkungan mikro internal CNS, menengahi

transportasi selektif nutrisi, ion, produk limbah, obat-obatan, dan

zat lain (Abbott et al., 2006). Meskipun askorbat bisa

menembus ke dalam SSP melalui pleksus koroid, tidak bisa

menyeberangi penghalang darah-otak karena persimpangan yang ketat

endotelium tidak memungkinkan transportasi askorbat melalui

jalur paracellular (Harrison dan Mei, 2009). Apa yang lebih,

SVCT2 tidak diekspresikan dalam sel-sel ini (Qiao dan Mei, 2009).

Meskipun DHA dapat melewati sawar darah-otak

GLUT1 (Agus et al., 1997), ini bukanlah jalur utama

yang askorbat mencapai CNS; namun itu bisa menjadi

rute penting dari sudut pandang terapeutik. Huang et al.

diberikan dosis DHA yang berbeda secara intravena sebelum dan

setelah induksi stroke pada tikus. Mereka menemukan DHA itu

memiliki efek neuroprotektif berbanding lurus dengan dosis

dikelola. Efek perlindungannya signifikan apakah DHA

disuntikkan sebelum atau setelah stroke (Huang et al., 2001).

Distribusi askorbat di otak tidak seragam. Itu

amygdala, hipokampus dan hipotalamus adalah

daerah otak dengan konsentrasi vitamin C tertinggi, tetapi

bahkan dalam struktur ini distribusinya tidak homogen

(Mefford et al., 1981). Sebagai contoh, nukleus medial memiliki a

konsentrasi askorbat yang lebih besar di hipotalamus daripada di

baik nukleus preoptik atau nukleus posterior (Mefford

et al., 1981). Substansi nigra adalah wilayah otak dengan

konsentrasi askorbat terendah (Grümewald, 1993), yang

dapat dianggap sebagai faktor kerentanan untuk stres oksidatif

jika kita menganggap bahwa sintesis dopamin adalah pro-oksidan

dan membutuhkan askorbat. Oleh karena itu, persyaratan askorbat

yang dibutuhkan neuron dopaminergik mungkin merupakan penyebab rendahnya

kadar askorbat yang ditemukan dalam struktur otak ini.