NAMA : REYNALDI FEBRIAN

KELAS :C

NIM : G70118075

TUGAS FARMAKOKINETIK

Setiap obat yang masuk ke dalam tubuh mengikuti proses penyerapan, distribusi,
metabolisme, dan eliminasi yang identic, tetapi yang unik untuk pengobatan spesifik
tersebut. Proses itu pada akhirnya menentukan berapa banyak obat yang tersedia di
lokasi aksi yang ditargetkan. Farmakokinetik mengacu pada jumlah proses yang
dilakukan tubuh terhadap obat tersebut. Sebaliknya, farmakodinamik mengacu pada
efek fisiologis dan biokimia obat pada tubuh. Efek yang diinginkan dari obat, pada
konsentrasi yang meminimalkan potensi efek samping, ditentukan oleh keseimbangan
yang rumit antara farmakokinetik dan farmakodinamik. Farmakogenomik mengacu
pada kemungkinan pergeseran keseimbangan farmakokinetik dan farmakodinamik
pada pasien melalui polimorfisme genetik bawaan, yang dapat mengubah cara tubuh
dan obat (atau metabolitnya) berinteraksi satu sama lain.

1. FARMAKOKINETIK
 Absorbsi
Absorbsi atau penyerapan mengacu pada kemampuan obat untuk berpindah
dari tempat pemberian ke dalam aliran darah. Tingkat penyerapan biasanya
diukur dalam hal ketersediaan hayati, yang didefinisikan sebagai fraksi dosis
yang diberikan yang mencapai sirkulasi sistemik. Semua obat yang diberikan
di luar jalur intravena dipengaruhi oleh absorpsi. Namun, beberapa penelitian
telah mengevaluasi secara langsung efek penyakit kritis terhadap penyerapan.
Sejumlah faktor dapat mempengaruhi absorpsi enteral pada pasien sakit kritis
(misalnya, pH lambung, motilitas GI, edema dinding usus, perfusi
splanknikus, metabolisme jalur pertama, selang makanan atau interaksi umpan
enteral). Penundaan pengosongan lambung dapat mengubah absorpsi
berdasarkan karakteristik obat. Penyerapan dari lambung biasanya lambat dan
 lebih menyukai obat asam, sedangkan penyerapan dari usus kecil biasanya
cepat dan lebih menyukai obat-obatan dasar. Pengosongan lambung yang
tertunda dapat menurunkan penyerapan obat yang biasanya diserap di usus
kecil, karena peningkatan waktu transit dari lambung dapat menyebabkan
degradasi. Di sisi lain, untuk obat yang diserap di perut, pengosongan yang
tertunda dapat meningkatkan penyerapan karena lebih banyak waktu yang
dihabiskan di tempat penyerapan.

 Distribusi dan Pengikatan Protein

Distribusi obat sangat bergantung pada hidrofilisitas obat dan konstanta
disosiasi asamnya, yang mempengaruhi pengikatannya pada protein dan
makromolekul lainnya. Hanya obat bebas, tidak terikat oleh protein, dapat
berdifusi melintasi jaringan dan memiliki efek fisiologis. Banyak obat asam
terikat albumin dan banyak obat dasar terikat pada α 1- asam glikoprotein.
Pengikatan protein menurun menyebabkan peningkatan fraction dan
keseluruhan Vd, sedangkan peningkatan pengikatan protein memiliki efek
sebaliknya. Meski ikatan menurun akan lebih rendah konsentrasi serum total,
peningkatan fraksi bebas dapat menyebabkan efek terapeutik yang lebih baik
dari yang biasanya diamati. Biasanya, obat hidrofilik (kelarutan air tinggi)
memiliki V yang lebih rendah d daripada obat lipofilik (kelarutan lemak
tinggi). Obat hidrofilik (misalnya, β-laktam, aminoglikosida, vankomisin,
linezolid, kolistin, morfin, hidromorfon) cenderung terdistribusi dalam
volume plasma, dan distribusi ke jaringan memerlukan perfusi jaringan yang
memadai dari volume darah. Sebaliknya, obat lipofilik (misalnya azitromisin,
fluoroquinolon, tetrasiklin, klindamisin, fentanil, midazolam, propofol) cukup
V d untuk menembus jaringan terlepas dari perfusi. Konsentrasi serum obat
lipofilik hanya minimal dipengaruhi oleh perpindahan cairan dan resusitasi
cairan bervolume besar. Pasien sakit kritis mungkin mengalami gangguan
pada volume plasma dan perfusi jaringan, yang dapat mempengaruhi
 distribusi obat ke tempat kerja yang diinginkan.

 Metabolisme
Hati memainkan peran utama dalam metabolisme banyak obat, dan penyakit
kritis serta sifat obat dapat mempengaruhi pembersihan hati. Faktor intrinsik
pasien termasuk status volume, perfusi, motilitas usus, dan fungsi hati. Sifat
obat utama yang mempengaruhi jumlah eliminasi oleh hati termasuk rasio
ekstraksi dan pengikatan protein. Untuk memahami sepenuhnya dampak
penyakit kritis pada metabolisme hati obat, diperlukan apresiasi terhadap
determinan yang mendasari pembersihan hati. Hati izin (Cl h) obat adalah
fungsi aliran darah hati (Q) dan efisiensi ekstraksi hati (rasio) untuk parobat
ticular (E h) ( Verbeeck 2008); ini dapat diwakili oleh rumus:
Cl h = Q × E h
Efisiensi ekstraksi obat tertentu tergantung pada hati aliran darah, klirens
intrinsik obat tak terikat (Cl int), dan fraksi tidak terikat (f u) obat dalam darah
(Verbeeck 2008); itu dapat diwakili oleh rumus:
E h = ( f u × Cl int) / ( Q + (f u × Cl int))
Bersama-sama persamaan untuk pembersihan hati adalah:
Cl h = ( Q × f u × Cl int) / ( Q + (f u × Cl int))
Persamaan tersebut mengandung tiga komponen utama eliminasi obat hati:
aliran darah, pengikatan protein obat, dan klirens intrinsik. Pembersihan
intrinsik didasarkan pada jumlah dari semua enzim hati dan aktivitas
transportasi yang terlibat dalam pengeluaran obat dari darah. Penurunan
perfusi hati dapat menyebabkan penurunan aktivitas enzimatik. Namun,
peningkatan curah jantung dapat meningkatkan ekstraksi obat ke hati. Dua
jenis reaksi yang berbeda yang terutama bertanggung jawab atas kemampuan
metabolisme hati: metabolisme oksidatif fase I dan glikosilasi dan
glukuronidasi fase II. Reaksi fase I, yang biasanya dimediasi oleh isoenzim
CYP, membutuhkan keberadaan molekul oksigen dan oleh karena itu lebih
 rentan terhadap defisiensi fungsional yang disebabkan oleh kurangnya
oksigenasi dari penurunan perfusi hati. Menjadi kurang bergantung pada
keberadaan oksigen, reaksi konjugasi fase II seperti glukuronidasi kurang
rentan terhadap efek sirosis hati dan hipoksia (Westphal 1997).

 Eliminasi
Meskipun obat dapat diekskresikan melalui saluran empedu, feses, dan
pernapasan, ginjal menghilangkan sebagian besar obat dan metabolit dalam
pengaturan perawatan kritis, dan obat-obatan tersebut paling mungkin
terpengaruh oleh perubahan fisiologis selama penyakit akut. Obat dieliminasi
oleh ginjal melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubular. Meskipun fungsi
sekresi tubular tidak dapat diukur secara langsung, laju filtrasi glomerulus
(GFR) merupakan penanda yang baik untuk pembersihan obat ginjal secara
keseluruhan

2. FARMAKODINAMIKA
 Aplikasi Farmakodinamik Klinis di Antimikroba
Sebagian besar evaluasi dan aplikasi FARMAKODINAMIK untuk pasien
yang sakit kritis melibatkan pengelolaan antimikroba, yang merupakan fokus
bagian ini. Fungsi antimikroba melalui penghambatan proses vital yang
terlihat pada patogen mikrobiologis. Untuk antimikroba, respon
FARMAKODINAMIK terbaik, yang didefinisikan sebagai perbaikan dalam
pembersihan mikroorganisme atau hasil klinis, lebih mungkin terjadi ketika
target tertentu tercapai.
Seperti yang ditunjukkan pada bagian sebelumnya, pasien yang sakit kritis
memiliki sejumlah perubahan fisiologis yang dapat mengubah
FARMAKOKINETIK antimikroba. FARMAKOKINETIK yang berubah
memiliki kecenderungan untuk menurunkan kemungkinan pencapaian target
antimikroba FARMAKODINAMIK. Memang, dengan menggunakan data
mikrobiologi yang dihasilkan dari 14 ICU dan simulasi Monte Carlo dari
 parameter FARMAKOKINETIK yang dikumpulkan dari laporan yang
dipublikasikan dari pasien yang terinfeksi, satu tim menunjukkan bahwa dosis
β-laktam rutin memiliki kemungkinan pencapaian target serendah 45%
(DeRyke 2007). Khususnya, simulasi ceftazidime dosis tinggi dan cefepime
(2 g setiap 8 jam) melawan Pseudomonas aeruginosa melebihi target
FARMAKODINAMIK lebih dari 90%. Sebuah studi multisenter label terbuka
mengevaluasi profil FARMAKOKINETIK dari 80 pasien sakit kritis yang
diobati dengan β-laktam dosis agresif (misalnya, piperasilin 4 g setiap 6 jam,
cefepime 2 g setiap 8 jam, ceftazidime 2 g setiap 8 jam, meropenem 1g setiap
8 jam); proporsi pasien yang memenuhi target FARMAKODINAMIK yang
ditentukan sebelumnya untuk meropenem, ceftazidime, cefepime, dan
piperacillin-tazobactam masing-masing adalah 75%, 28%, 16%, dan 44%
(Taccone 2010). Khususnya, target farmakodinamik studi tersebut adalah
waktu yang lebih besar dari empat kali MIC, yang jauh lebih agresif daripada
target yang digunakan dalam studi DeRyke.

3. FARMAKOGENOMIK
Farmakogenomik adalah studi tentang bagaimana gen memengaruhi respons
seseorang terhadap obat. Penerapan informasi Farmakogenomik adalah
kesempatan untuk lebih menyediakan obat yang dipersonalisasi untuk pasien sakit
kritis. Saat ini, sejumlah besar obat telah mengetahui variasi farmakogenomik
pada FARMAKOKINETIK atau farmakodinamik. Namun, mengingat struktur
obat berbasis bukti dan peraturan pengembangan obat FDA saat ini, sebagian
besar dosis dan pemantauan obat tetap menjadi paradigma satu ukuran untuk
semua. Lebih lanjut, penerapan Farmakogenomik pada pasien yang sakit kritis
akan membutuhkan ketersediaan panel tes genetik cepat yang menargetkan gen
yang diketahui yang dapat mempengaruhi farmakoterapi perawatan kritis.
Sayangnya, saat ini tidak ada panel uji genetik yang tersedia secara komersial,
dan sebagian besar uji Farmakogenomik (kecuali tersedia melalui uji in-house)
memiliki waktu penyelesaian 5–7 hari, sehingga menghalangi keputusan samping
tempat tidur yang cepat. Dengan demikian, penerapan tes FARMAKOGENOMIK
dan skenario klinis yang dibahas berikut ini bergantung pada informasi dari tes
genetik cepat atau temuan insidental dari panel tes Farmakogenomik yang
sebelumnya diberikan. Diskusi juga menunjukkan area spesifik di mana
pengembangan pengujian Farmakogenomik lebih lanjut dapat meningkatkan
aplikasi klinis.

 Variasi Genetik dalam Metabolisme CYP

Enzim CYP bertanggung jawab atas metabolisme hati sekitar 75% dari semua
obat (Guengerich 2008). Hampir semua isoenzim CYP memiliki variasi
genetik yang dilaporkan; namun, beberapa enzim memiliki penerapan klinis
khusus pada pasien yang sakit kritis. Ini termasuk CYP2D6, CYP2C9, dan
CYP2C19, yang bertanggung jawab untuk metabolisme hati masing-masing
25%, 15%, dan 10% dari semua obat (Zhou 2009). Meskipun terlibat dalam
metabolisme hati 50% obat, polimorfisme CYP3A4 kurang umum, memiliki
dampak klinis minimal, dan tidak dibahas di sini.

Variasi fenotipik dari enzim CYP dapat dikategorikan menjadi empat

kategori: pemetabolisme yang buruk, pemetabolisme menengah,
pemetabolisme ekstensif, dan pemetabolisme ultrarapid (Samer 2013).
Pemetabolisme ekstensif umumnya dianggap sebagai perwakilan tipe liar
(biasanya paling umum) dan memiliki jumlah aktivitas enzim yang biasa.
Metabolisme yang buruk terjadi karena adanya dua alel nonfungsional (nol)
atau penghapusan seluruh gen. Pemetabolisme menengah biasanya ditemukan
pada individu yang membawa satu alel nol atau satu dengan fungsi yang
berkurang. Pemetabolisme ultrarapid seringkali membawa satu atau lebih gen
fungsional duplikat. Selanjutnya, distribusi alel varian umum dari gen CYP
bervariasi di antara populasi etnis yang berbeda.