DIC dan VTE pada

infeksi COVID.19
Rahajuningsih Dharma
PDSPatKLIn

Webinar 3 Juni 2020

 Garis besar
• Kelainan hemostasis pada COVID.19
• Patofisiologi DIC pada infeksi COVID.19
• Pemeriksaan lab untuk deteksi DIC pada
COVID.19
• VTE pada COVID.19
• Patofisiologi VTE pada COVID.19
• Risk Assessment Model
 Pendahuluan
• COVID.19 pertama kali diidentifikasi di Wuhan pada
Desember 2019. Penyakit ini telah menyebabkan tingginya
mortalitas di beberapa negara.
• Di seluruh dunia jumlah kasus yang terinfeksi meningkat
secara eksponensial, sehingga melampaui kapasitas tenaga
medik, rumah sakit maupun pendukung kesehatan.
• Pada mulanya pasien yang berat menunjukkan kegagalan
satu organ yaitu gangguan respirasi, tetapi beberapa kasus
berkembang menjadi penyakit sistemik disertai kegagalan
multi organ.
• Gambaran prognostik yang paling parah pada COVID.19
adalah berkembangnya koagulopati.
Prominent changes in blood coagulation of
patients with SARS-CoV-2 infection
• Kadar D dimer, FDP dan fibrinogen lebih tinggi
bermakna pada pasien 94 SARS-Cov-2 dibandingkan
kontrol (40 orang sehat) sebaliknya AT lebih rendah
secara bermakna
• D dimer dan FDP meningkat dengan makin berat
penyakit
• Tidak ada perbedaan bermakna pada parameter PT,
APTT, TT.

Han et al. Clin Chem Lab Med 2020

 Thrombocytopenia is associated with severe
corona virus disease. (COVID.19) infection.
A meta analysis

• Jumlah trombosit lebih rendah pada kasus yang

berat
• Pada kasus COVID.19 yang berat weight mean
difference -31 x 109 /L(CI -35 sp -29 x 109 /L)
• Pada kasus yang meninggal -48 x 109/L (CI -57 sp-39 x
109/L)

Lippi et al, Clinica Chimica Acta 506 (2020)145- 148

 Abnormal coagulation parameters are
associated with poor prognosis in patients with
novel coronavirus pneumonia

• DIC (menurut kriteria ISTH) ditemukan pada 71,4%

pasien yang meninggal, tetapi pada yang hidup
hanya 0,6%
• Kadar D dimer yang tinggi saat masuk rumah sakit
dan peningkatan sangat tinggi selama dirawat (3-4
x) dihubungkan dengan kematian

Tang N et al. J Thromb Hemost. Feb 2020

• Lebih dari 50% pasien COVID.19 mengalami sepsis.
• Faktor risiko terjadinya kematian pada COVID.19
adalah : usia lanjut (OR 1,1), D dimer > 1 µg/mL saat
masuk rumah sakit (OR 18,54) dan SOFA score yang
tinggi (OR 5,65)
• Pada pasien COVID.19 yang berat juga dijumpai
peningkatan IL-6, troponin, LDH, dan lymphopenia

Zhou F et al. Lancet 2020; 395: 1054-62

Based on currently available literature, ISTH recommend for
measuring : D dimer, PT, platelet count and fibrinogen in all
patients with COVID.19
These parameters should be monitored to determine prognosis
of COVID.19 patients. If there is worsening of these parameters,
more aggressive treatment is warranted. If these parameters is
stable or improving, stepdown of treatment

Tachil et al. Doi.10.1111/JTH.14810

Disseminated intravascular
coagulation
 Definition of DIC by SSC of ISTH
• DIC is an acquired syndrome characterized by
intravascular activation of coagulation arising from
different causes.
• It can originate from and cause damage the
microvasculature which if sufficiently severe can
produce organ dysfunction.
 Disseminated intravascular coagulation (DIC)

• DIC is not a disease or symptom but a syndrome

• Always secondary to an underlying disease
• Characterized by systemic coagulation activation
• Minimal clinical criteria for DIC :
– Bleeding or thrombosis or both
– Underlying disease

Bick, 1998
 Kondisi klinis yang dikaitkan dengan DIC

• Sepsis • Obstetrical calamities

• Trauma/burn/surgery – Amniotic embolism
• Malignancy : – Abruptio placentae
– Solid tumors • Vascular abnormalities
– Acute leukemia – Kasabach Meritt
syndrome
• Severe allergic/toxic
– Aortic aneurysma
reaction :
– snake bites
– transfusion raction

Levi et al Thromb Haemost 1999;82(2):695-705

Kriteria lab minimal untuk DIC
1. Bukti adanya aktivasi koagulasi

2. Bukti adanya aktivasi fibrinolisis

3. Bukti adaya konsumsi inhibitor

4. Bukti adanya kerusakan end organ

Bick, 1998
 Bukti aktivasi koagulasi

• Peningkatan prothrombin fragment 1+2

• Peningkatan thrombin-antithrombin complex (TAT)

• Peningkatan fibrinopeptide A

• Peningkatan D-dimer

Bick, 1998
 AT --- TAT
+
+ F1.2

FPA +FPB

D dimer
 Bukti aktivasi fibrinolitik

• Peningkatan D-dimer

• Peningkatan FDP

• Peningkatan plasmin

• Peningkatan plasmin-antiplasmin complex (PAP)

Bick, 1998
PAP complex

D dimer
 Klasifikasi DIC
Fibrinolitik tertekan

Fibrinolitik meningkat

Fibrinolitik seimbang

Asakura J Intensive Care 2014 ;2:20

 DIC dengan fibrinolitik tertekan
• TF ­ sedangkan AT dan PC ¯ sehingga faktor
koagulasi yg aktif tidak dapat dihambat
• Peningkatan PAI-1 menghambat aktivasi
plasminogen ® produksi plasmin rendah ®
aktivitas fibrinolisis rendah
• Trombosis di mikrovaskuler ® multi organ
failure/ dysfunction
• Sepsis
• Late – phase of trauma

Asakura J Intensive Care 2014 ;2:20

 DIC dengan fibrinolitik meningkat
• Peningkatan aktivitas fibrinolisis sehingga terjadi
fibrinolisis primer dan sekunder
• TAT ­, PAP ­, FDP ­­, D dimer ­, PT>, APTT>, TT >,
fibrinogen ¯, Trombosit¯
• Perdarahan berat
• Acute Leukemia (M3)
• Aortic aneurysma
• Metastatic prostate Ca

Asakura J Intensive Care 2014 ;2:20

 DIC dengan fibrinolitik seimbang
• Terjadi keseimbangan antara fibrinolisis dan
koagulasi
• Jarang perdarahan maupun kegagalan multi
organ
• Solid tumor
• Pada beberapa tumor dapat berkembang menjadi
DIC dengan fibrinolitik meningkat

Asakura J Intensive Care 2014 ;2:20

Patofisiologi DIC pada COVID.19

Covid.19

Sepsis

DIC
 Sepsis-3 (2016)
• Sepsis adalah disfungsi organ yang
mengancam jiwa disebabkan disregulasi
respon tubuh terhadap infeksi.
• Kriteria klinis sepsis: infeksi (documented or
suspected) dengan peningkatan SOFA score ≥2
• Positive qSOFA harus dipertimbangkan
sebagai kemungkinan infeksi pada orang yang
sebelumnya tidak infeksi.
Gyawali.B et al . Journals. Sagepub.com/home/smo 2019;7:1-13
 SOFA-score
• Fungsi respirasi: PaO2/FiO2
• Fungsi koagulasi: jumlah trombosit
• Fungsi hati : kadar bilirubin
• Fungsi kardiovaskular : mean arterial pressure
• Fungsi neurologi: Glasgow coma scale
• Fungsi ginjal : kadar kreatinin dan urine output
Gyawali.B et al . Journals. Sagepub.com/home/smo 2019;7:1-13
 Quick SOFA
• Perubahan status mental (GCS < 15)
• Tekanan darah sistolik < 100 mmHg
• Laju nafas > 22 /menit

Gyawali.B et al . Journals. Sagepub.com/home/smo 2019;7:1-13

 Sepsis pada COVID.19
• Hasil penelitian Zhou et al menunjukkan lebih dari
50% pasien COVID.19 mengalami sepsis (Lancet
2020, 395: 1054-62)
• Menurut Hui Li et al. pada COVID.19 terjadi viral
sepsis (Lancet 2020,395: 1517-20)
• Global Sepsis Alliance menyatakan bahwa COVID.19
menyebabkan terjadinya sepsis.
Pathogenesis of DIC in sepsis

Aktivasi
Inflamasi
koagulasi
 90 min. 2 hours

Low dose TNFa ­ F1,2

endotoxin IL6 ­ TAT
 Complement
Endotoxin
activation

Cytokines CRP

Monocyte

Tissue
factor
Efek sitokin proinflamasi
Ekspresi
TF ­
AT dan
PAI-1­
PC¯

Bekuan
Fibrin
 Kaskade koagulasi
Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system
(tissue damage)
XII XIIa
Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII

VIII VIIIa

X Xa
AT
V Va

PC + PS II IIa
(Thrombin)
Fibrinogen Fibrin
Penurunan Antithrombin pada Inflamasi

Konsumsi (thrombin
generation)

Penurunan sintesis
(negative APR)

Proteolytic oleh
neutrophil elastase
 Penurunan
Protein C
gangguan
Aktivasi pada
sintesis menurun Degradasi Inflamasi
oleh
elastase
 Sepsis

cytokine

TF mediated coagulaton Depression of PAI-1 mediated

activation Inhibitory system inhibition of fibrinolysis

Fibrin formation inadequate fibrin removal

Fibrin deposition

Decreased perfusion

Organ failure
 Diagnosis algorithm for the diagnosis of overt DIC
according to ISTH
1. Risk assessment : does the patient have an underlying
disorder known to be associated with overt DIC ?
If yes proceed if no do not use this algorithm
2. Order laboratory tests
3. Score the lab results
• Platelet count (>100=0; <100=1;<50=2)
• Elevated fibrin related markers (eg fibrin monomer,FDP)
(no increase=0 moderate increase=2 trong increase =3)
• Prolonged PT (<3 sec=0, 3 – 6 sec=1; >6 sec=2)
• Fibrinogen level (>1 g=0; <1 g=1)
4. Calculate score
• If ³5= overt DIC repeat scoring daily
• If <5= non overt DIC repeat next 1-2 days
 Pemeriksaan laboratorium untuk DIC
• Sesuai dengan rekomendasi ISTH :
– D dimer sejak dirawat , meskipun tanpa gejala
berat.Kadar yang tinggi > 2 x ULN prediktor
kematian
– PT, hanya sedikit memanjang
– Jumlah trombosit akan menurun pada yang berat
– Fibrinogen, mula mula kadar meningkat karena
merupakan protein fase akut.
 VTE pada COVID.19
• Wang et al. yang melakukan penilaian risiko TEV
pada 1026 pasien COVID.19, ternyata 40%
mempunyai risiko tinggi TEV dengan score PADUA >
4, selanjutnya 11% dari yang berisiko tinggi
mengalami trombosis vena dalam
• Middeldorp et al. mendapatkan insidens TEV sebesar
17% dari 198 pasien COVID.19 yang dirawat di
Amsterdam. Insidens TEV lebih besar pada pasien
yang dirawat di ICU (25%) dari pada yang dirawat di
bangsal (6,5%).
Wang et al. Lancet Hematol 2020, April 9. doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30109-5

Middeldorp S et al. doi:10 20944/preprints 202004.0345.v1

 Emboli paru pada COVID.19
• Bompard et al. yang melakukan pemeriksaan
Computerized Tomography (CT) pada 135 pasien
COVID.19 di Paris, mendapatkan emboli paru pada
37 pasien atau 24%.
• Hasil otopsi yang dilakukan oleh Wichman et al. pada
12 pasien COVID.19 yang meninggal di Hamburg
Jerman, mendapatkan emboli paru sebagai
penyebab kematian pada 4 pasien dan trombosis
vena dalam pada 7 pasien.

Bompard et al. Eur Respir J 2020; inpress.

Doi.org/10.1183/13993003.01365-2020)
Wichmann et al. Ann Intern Med doi:10.7326/M20-2003
Patofisiologi Trombosis
Trias Virchow

Kelainan dinding
vaskuler

Perubahan aliran
darah

Hiperkoagulabilitas
 Trombosis vena

Hiperkoagulabilitas

Aliran darah stasis

Patofisiologi VTE pada COVID.19
Hiperkoagu
Stasis
labilitas

Disfungsi
Tirah baring
endotel

inflamasi Hypoxia
 Wells Score
Item Point
• Active cancer +1
• Paralysis or immobilization +1
• Bed ridden > 3 days or post surgery < 4 weeks +1
• Pain or deep pain palpation +1
• Leg edema +1
• Calf edema > 3cm contralateral +1
• Pitting edema on ipsilateral +1
• Superficial vein dilatation ipsilateral +1
• Alternative diagnosis -2
Low 0
Intermediate 1-2
High ≥3
 Padua Prediction Score
Item Score
• Active cancer +3
• Previous VTE +3
• Reduced mobility +3
• Known thrombophilia +3
• Recent trauma/surgery +2
• Age > 70 years +1
• Heart or respiratory failure +1
• AMI or ischemic stroke +1
• Acute infection or rheumatic disorders +1
• Obesity +1
• Hormonal therapy +1
• Padua score < 4 low risk
• Padua score ³ 4 high risk
 IMPROVE
International Medical Prevention on
Venous Thromboembolism
Item Score
• Previous VTE 3
• Malignancy 1
• Thrombophilia 3
• Age > 60 years 1

Score 0-1 low

Score 2 -3 moderate
Score ³ 4 high
 Pemeriksaan lab pada VTE
• Diagnosis :
– D dimer > 1,5 µg/mL (normal <0,5 µg/mL) dapat
memprediksi VTE dengan sensitivitas 85% specificitas
88,5% dan negative predictive value 94,7%
• Monitoring terapi antikoagulan:
– UFH dengan APTT target 1,5 – 2,5 kali control, dengan
anti Xa 0,3 – 0,7 IU
– LMWH dan DOAC tidak perlu pemantauan kecuali
kondisi tertentu
– VKA dengan INR target 2-3
• Deteksi faktor risiko :
– ACA, anti b2GP1, LA, Antitrombin, Protein C, Protein S,
penyebab trombofilia lain
 Ringkasan
• Pada infeksi COVID.19 yang berat dapat dijumpai DIC
maupun VTE.
• DIC pada COVID.19 terjadi karena sepsis,
diklasifikasikan sebagai DIC dengan fibrinolisis
tertekan yang mengakibatkan multi organ failure
• D dimer saat masuk rumah sakit merupakan
prediktor kematian
• VTE pada COVID.19 terjadi karena hiperkoagulabilitas
dan aliran darah stasis akibat tirah baring yang lama