REVISI

Kode Talenta/Kode Fakultas : 01/01

USULAN PENELITIAN TALENTA USU

SKEMA PENELITIAN DASAR

Ekspresi PD-L1 Terhadap Kanker Payudara Triple Negative

TIM PENGUSUL

Ketua : dr. DEDY HERMANSYAH SpB(K)Onk NIDN 0003078106

Anggota 1 : dr. EDWIN SALEH SIREGAR, SpB-KBD NIDN 0025037905
Anggota 2 : dr. DESIREE A PARAMITA,M.Ked(Surg)SpB NIDN 0011018802

Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
April 2020

1
 2

HALAMAN PENGESAHAN
USULAN PENELITIAN DASAR
 3

DAFTAR ISI

LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... i

RINGKASAN ................................................................................................. ii
DAFTAR ISI................................................................................................... iii
DAFTAR TABEL........................................................................................... v
DAFTAR GAMBAR...................................................................................... vi
DAFTAR SINGKATAN................................................................................ vii
DAFTAR LAMPIRAN................................................................................... viii

BAB I PENDAHULUAN............................................................................... 1
1.1. Latar Belakang............................................................................. 1
1.2. Rumusan Masalah........................................................................ 2
1.3. Hipotesis...................................................................................... 3
1.4. Tujuan penelitian......................................................................... 3
1.4.1 Tujuan Umum......................................................................... 3
1.4.2 Tujuan Khusus......................................................................... 3
1.5. Manfaat Penelitian....................................................................... 3
1.6. Rencana Target Luaran................................................................ 3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA.................................................................... 4

2.1. Kanker Payudara.......................................................................... 4
2.1.1 Subtipe Kanker Payudara................................................ 4
2.1.2 Penatalaksanaan. ................................................................... 5
2.2. Kanker Payudara Triple Negative................................................ 5
2.2.1. Subtipe Molekuler Kanker Payudara............................... 5
2.2.2. Triple Negative Breast Cancer (TNBC).......................... 8
2.3. PD-L1.......................................................................................... 9
2.4. Hubungan Triple Negative dengan PD-L1.................................. 12
2.5. Road Map Penelitian.................................................................... 14

BAB III METODE PENELITIAN................................................................ 16

.1. Jenis Penelitian............................................................................ 16
3.2. Waktu dan Tempat Penelitian...................................................... 16
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian................................................... 16
3.3.1 Populasi Penelitian........................................................... 16
3.3.2 Sampel Penelitian............................................................ 16
3.4. Besar Sampel............................................................................... 16
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi....................................................... 17
3.5.1. Kriteria Inklusi................................................................. 17
3.5.2. Kriteria Eksklusi.............................................................. 17
3.6. Cara Kerja.................................................................................... 18
3.7. Kerangka Konsep......................................................................... 19
3.8. Analisa Data................................................................................. 19
3.9. Identifikasi dan Definisi Operasional Variabel Penelitian......... 19
3.10. Etika Penelitian............................................................................ 19
 4

3.11. Susunan Organisasi...................................................................... 20

BAB IV BIAYA DAN JADWAL PENELITIAN......................................... 21
4.1. Anggaran Biaya............................................................................. 21
4.2. Jadwal Penelitian .......................................................................... 22
BAB V HASIL PENELITIAN....................................................................... 33
5.1. Karakteristik Pasien....................................................................... 33
5.2. PD-L1 dan TNBC ......................................................................... 34
BAB VI PEMBAHASAN............................................................................... 36
BAB VII KESIMPULAN............................................................................... 39

DAFTAR PUSTAKA...................................................................................... 40
 5

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

Tabel 1.1. Rencana Target Luaran 3
Tabel 3.1. Defenisi Operasional Variabel Penelitian 18
Tabel 4.1. Ringkasan Anggaran Biaya Penelitian Dasar yang 14
diajukan
Tabel 5.1. Karakteristik TNBC 33
Tabel 5.2. Ekspresi PD-L1 pada TNBC 34
 6

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

Gambar 3.1. Alur Kerja 18

Gambar 3.2. Kerangka Konsep 19

Gambar 5.1. Ekspresi PD-L1 positif 34
Gambar 5.2. Ekspresi PD-L1 negatif 35
 7

DAFTAR SINGKATAN

ICG : Indocyanine Green

KGB : Kelenjar Getah Bening
SLNB : Sentinel Lymphnode Biopsy
ALND : Axillary Lymphnode Dissection
ER : Estrogen Receptor
PR : Progesterone Receptor
 8

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 : Justifikasi Anggaran Penelitian

Lampiran 2 : Dukungan Sarana dan Prasarana
Lampiran 3 : Susunan Organisasi Tim Peneliti dan Pembagian Tugas
Lampiran 4 : Biodata Ketua dan Anggota Peneliti
 9

RINGKASAN
Sub tipe triple negative kanker payudara saat ini tetap menjadi tantangan dala
penanganannya. Kanker payudara tipe ini memiliki prognosis yang lebih buruk
dengan Progression Free Survival (PFS) dan Overal Survival (OS) terburuk
berdasarkan tipe kanker payudara lain. Pengobatan immune therapy kanker
melalui penghambatan dari pengatur immune negative menunjukkan dampak
besar dalam pengobatan kanker (PD-1 dan PD-L1) khususnya peningkatan
kualitas pasien.Oleh karena itu peneliti tertarik untuk melihat ekspresi PD-L1
pada kasus triple negative kanker payudara di medan. Tujuan penelitian ini adalah
untuk mengetahui tingkat ekspresi PD-L1 pada kasus triple negative kanker
payudara di RS H. Adam Malik dan RS Pendidikan USU. Sampel penelitian ini
adalah penderita kanker payudara sub tipe triple negative. Sampel diambil secara
consecutive sampling yaitu penderita kanker payudara subtype triple negative lalu
diperiksa kadar PD-L1 pada kanker tersebut. Diharapkan hasil dari penelitian ini
berupa 1 publikasi pada jurnal internasional (Macedonian Journal of Medical
Sciences) bereputasi, 1 publikasi pada pemakalah nasional (PIT PERABOI 2020).
 10

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Sub tipe triple negative kanker payudara saat ini tetap menjadi tantangan
dalam penanganannya. Kanker payudara adalah kanker kedua paling sering
terjadi pada wanita dengan perkiraan 1,67 juta kasus baru di diagnosa pada tahun
2012.(25% dari seluruh kanker).1 American Cancer Society memperkirakan pada
tahun 2017, kanker payudara invasive akan didiagnosa sekitar 252.710 di amerika
serikat.2 Penyakit kanker payudara merupakan penyakit dengan prevalensi
kematian tertinggi di Indonesia pada tahun 2013 yaitu sebesar 0.5%. 3
Kanker payudara dibagi menjadi 4 (empat) subtipe berdasarkan reseptor
esterogen, reseptor progesteron, dan HER-2. Subtipe yang memiliki status
reseptor esterogen (ER) dan progesteron (PR) positif dibagi menjadi dua yaitu (1)
Luminal A (ER+ atau PR+ dengan HER-2 negatif) dan (2) Luminal B (ER+ atau
PR+ dengan HER-2 positif). Sedangkan subtipe yang reseptor esterogen maupun
progesteronnya negatif, dibagi menjadi dua yaitu (1) HER-2 (ER- atau PR-
dengan HER-2 positif) dan (2) Triple negative atau basal (ER- atau PR- dengan
HER2 negatif). 4
Masing-masing subtipe kanker payudara ini memiliki perbedaan klinis dan
dapat membagi pasien menjadi kelompok pasien dengan perbedaan morfologi
tumor dan perbedaan prognosis. Sebagai contoh pada subtipe triple negative,
pasien berusia lebih muda saat didiagnosis memiliki karakter yang lebih agresif
5,6
dan prognosis buruk pada kesintasan hidup dan mortalitas spesifik. . Kanker
payudara tripel negatif (Triple-negative breast cancer/TNBC) adalah gambaran
klinis, histologis, dan molekular yang berbeda dari kanker payudara biasa, dan
secara umum memiliki prognosis klinis yang buruk. Secara definisi, tumor ini
 11

tidak mengekspresikan reseptor nuklear terhadap hormon estrogen (ER) dan

progesteron (PR). Ditambah lagi tumor ini juga tidak mengekspresikan reseptor
HER2/neu 7.
 12

Beberapa studi mendemonstrasikan bahwa pasien dengan kanker payudara

tripel-negatif atau kanker payudara basal-like memiliki prognosis yang lebih
buruk daripada subtipe molekuler yang lain.Kanker Payudara tripel negatif
memiliki Progression Free Survival (PFS) dan Overall Survival (OS) yang buruk.
Resiko rekurensi jangka panjang dalam 5 tahun lebih tinggi pada pasien dengan
TNBC dibandingkan dengan subtipe lain, tetapi tidak sebaliknya. Dengan kata
lain, tidak seperti subtype kanker payudara lainnya yang dapat rekuren 10 tahun
setelah remisi, TNBC memiliki resiko rekurensi yang cenderung memuncak
dalam 3 tahun.
Pengobatan immunotherapy kanker melalui pengambatan dari pengatur
immune negative menunjukkan dampak besar dalam pengobatan kanker.
Penghambat dari Programmed Cell Death Protein1(PD-1) dan pengikatnya (PD-
L1) menunjukkan hasil yang signifikan dalam peningkatan kualitas pasien kanker.
8-10
Oleh karna hal itu mulai dikembangkan anti PD-L1 sebagai pada subtype
triple negative kanker payudara.
Walaupun kenker payudara merupakan kanker “non-imunogenik”,
beberapa penelitian menunjukkan peningkatan ekspresi PD-L1 baik pada sel
kanker maupun sel inflamasi (TIL). PD-L1 yang positif pada sel kanker
dilaporkan pada berbagai jenis hitotologi sel kanker. Pada kasus-kasus ER
negative (TNBC atau HER2 +) menunjukkan gambaran “imunogenik” dan
berpotensi untuk percobaan terhadap agen anti PD-1 atau PD-L1. Pada TNBC
relative didapatkan peningkatan ekspresi PD-L1. Penelitian Zhang dkk terhadap
lebih dari 2500 penderita kanker payudara, menunjukkan PD-L1 positif antara 21-
56%.11
Oleh karena hal itu peneliti tertarik untuk melihat ekspresi PD-L1 pada
kasus triple negative kanker payudara di medan.

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas maka diperlukan penelitian terhadap
ekspresi PD-L1 pada kasus triple negatif kanker payudara.
 13

1.3. Hipotesis
Ada hubungan ekspresi PD-L1 pada kasus triple negative kanker payudara
di medan.

1.4. Tujuan Penelitian

1.4.1. Tujuan Umum
Mengetahui tingkat ekspresi PD-L1 pada kasus triple negative kanker
payudara
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Mengetahui karakteristik pasien triple negative kanker payudara
2. Mengetahui gambaran ekspresi PD-L1

1.5. Manfaat Penelitian

Dengan adanya penelitian ini diharapkan dapat mengetahui hubungan antara
ekspresi PD-L1 dengan kasus trple negative kanker payudara sehingga dapat
dijadikan acuan untuk strategi penatalaksanaan pasien dengan kasus triple
negative kanker payudara di medan. Urgensi penelitian ini adalah kegunaan
ekspresi PD-L1 pada triple negative kanker payudara dapat menambah keyakinan
dalam pilihan pengobatan kasus trple negative kanker payudara.

1.6. Rencana Target Luaran

Rencana target luaran pada penelitian ini adalah
Tabel 1.1. Rencana Target Luaran
Nama Jurnal, Nama
N
JenisLuaran Jumlah Konferensi/ Jenis KI, Judul
o
Buku Ajar
LuaranWajib
Macedonian Journal of
1 Publikasi artikel di jurnal internasional 1 Medical Sciences (Index
Scopus Q2-3)
Publikasi artikel di jurnal nasional
2 - Tidak ada
terakreditasi
3 Hak Kekayaan Intelektual - Tidak ada
Luaran Tambahan
1 Pemakalah dan konferensi internasional - Tidak ada
2 Pemakalah dan konferensi nasional 1 PIT PERABOI Batam 2020
3 Hak Kekayaan Intelektual - Tidak ada
4 Produk/TTG/model/karya seni - Tidak ada
5 Buku Ajar - Tidak ada
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kanker Payudara

Kanker payudara merupakan keganasan pada jaringan payudara yang
dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya. Kanker payudara adalah
kanker yang paling sering ditemukan pada wanita, dengan angka insidensi 43,1
per 100.000 orang. Diperkirakan terdapat 1.671.149 kasus baru kanker payudara
yang terdiagnosis pada tahun 2012.12 Kanker payudara merupakan keganasan
primer tersering dan penyebab kematian terbanyak oleh karena kanker di Amerika
Serikat, dengan 255,180 kasus baru dan 41.070 kematian pada tahun 2017.) Di
Indonesia, kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di
Indonesia. Insidens kanker payudara pada perempuan Indonesia menurut
Globocan tahun 2012 adalah 40 per 100.000 penduduk. Kanker payudara
merupakan keganasan tersering, sebanyak 31,2% dari semua jenis kanker dan
26,5% sebagai penyebab kematian wanita di Rumah Sakit Khusus Kanker
15
Dharmais Jakarta. Peningkatan insidensi dari kanker payudara sedikit
meningkat sejak tahun 2004 sampai tahun 2013 dan penurunan angka kematian
sebanyak 38% sejak tahun 1989 sampai 2014.
ejala permulaan kanker payudara sering tidak disadari atau dirasakan
dengan jelas oleh penderita, sehingga banyak penderita yang berobat dalam
keadaan stadium lanjut. Berdasarkan data dari rekam medis RS Kanker Dharmais
pada tahun 2010, hampir 85% pasien kanker payudara datang ke rumah sakit
dalam keadaan stadium lanjut. Hal ini akan mempengaruhi prognosis dan tingkat
kesembuhan pasien.(RS Dharmais Pusat Kanker Nasional., 2013). Sistem
stadium The American Joint Committee on Cancer (AJCC) menetapkan faktor
prognostik terpenting pada kanker payudara yaitu ukuran tumor primer, status
kelenjar getah bening regional, dan metastasis jauh.26 Beberapa penelitian
menunjukkan bahga grade histologi juga merupakan faktor prognostik yang kuat.
12
Usia, tipe mutasi gen, reseptor hormonal, tipe molekuler tumor, invasi
limfovaskuler, nekrosis tumor, dan invasi lokal juga merupakan faktor prognostik
dari kanker.
 15

2.2. Kanker Payudara Triple Negative

2.2.1. Subtipe Molekuler Kanker Payudara
Sekarang ini DNA microarray telah digunakan untuk mengklasifikasikan
karsinoma payudara invasif tidak bergantung pada kriteria histomorfologi dan
imunohistokimia. DNA microarray dilakukan dengan mengekstraksi transkripsi
cDNA atau cRNA dan dihibridisasi ke titik microarray yang dibungkus dengan
sekuensi DNA/RNA menampakkan gen yang berbeda. Teknik ini dapat
mendeterminasi tingkat ekspresi dari ribuan gen dalam satu spesimen tumor
tunggal. Konsep utama dari teknik ini adalah tumor dapat dikategorikan sebagai
regulasi up atau down pada gen khusus yang disebut gen intrinsik. Gen intrinsik
ini ditetapkan sebagai gen dengan variasi yang signifikan dalam ekspresi antara
tumor yang berbeda dibandingkan sampel pasangannya dari tumor yang sama.
Analisis profil mutasi gen antara subtipe intrinsik menunjukkan penanda mutasi
gen yang berbeda kepada subtipe intrinsik yang berbeda dengan indeks tinggi
mutasi p53 pada karsinoma basal-like. Penemuan ini menduga bahwa kanker
payudara dapat ditentukan dari sel asal atau perubahan genomik yang berbeda
atau kemungkinan kombinasi keduanya. Sejauh ini terdapat 5 subtipe molekular
karsinoma payudara yang utama berdasarkan ekspresi gennya, yaitu: luminal A,
luminal B, HER2-enriched, basallike, dan claudin-low.
2.2.1.1 Luminal A
Tumor luminal A ditandai dengan ER positif dan/atau PR positif,
sedangkan HER2 negatif, dan tingkat proliferasi (Ki67) rendah. Subtipe ini
cenderung mempunyai prognosis yang paling baik, dengan angka ketahanan hidup
yang tinggi dan angka rekurensi yang rendah. Hanya 12-15 % dari luminal A
tumor mempunyai mutasi p53, yaitu faktor tumor supresor gen yang dihubungkan
dengan prognosis yang buruk. Pengobatan utama kanker jenis ini adalah terapi
hormonal.Hanya kanker yang memiliki ER dan PR positif yang dapat diberikan
hormonal neoadjuvan atau terapi endokrin.Sudah diketahui bahwa ternyata
luminal A tidak respon terhadap pemberian kemoterapisehingga kemoterapi neo-
adjuvan bukan merupakan pilihan pada penderita dengan faktor proliferasi rendah
(Ki-67 < 14%).
 16

2.2.1.2 Luminal B
Tumor Luminal B merupakan sel kanker payudara yang berasal dari inti
(luminal) sel duktus kelenjar payudara yang mempunyai ER positif dan/atau PR
positif, HER2 positif dan Ki-67 yang tinggi >14%. Luminal B lebih sering
ditemukan pada umur muda di bandingkan dengan tumor luminal A. Beberapa
faktor yang menyebabkan prognosisnya lebih buruk adalah grade tumor yang
tinggi, ukuran tumor lebih besar, kelenjer limfe positif, mutasi gen p53 (hampir
30%). Pada kanker luminal B, selain terapi hormonal, direkomendasikan
pemberian kemoterapi anthra cyclines and taxanes.bila dijumpai juga ekspresi
HER2 positif, maka indikasi pemberian kemoterapi dilanjutkan dengan terapi
hormonal anti HER2.
2.2.1.3 HER2-enriched
Kelompok subtipe ini, sebanyak 15-20%, diidentifikasi dengan ekspresi
ER,PR negatif dan HER2 positif. Kanker dengan subtipe ini cenderung
menunjukkan prognosis yang lebih buruk namun merespon dengan baik terapi
bertarget HER2, seperti trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, dan T-DM1 atau
adotrastuzumabemtansine.Tumor dengan overekspresi HER2 ditemukan pada
15% sampai 25% kanker payudara invasif. Subtipe intrinsik heterogen terdapat
dalam tumor HER2 positif, yang mengindikasikan potensi untuk memprediksi
tingkat respons pasien terhadap trastuzumab.Dalam subtipe HER2 dari kanker
payudara, tumor dengan ER dan PR positif dikaitkan dengan peningkatan
ketahanan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
dibandingkan dengan tumor HER2 negatif. Dalam hasil follow-up 5 tahun
pertama dari Pusat Jaringan Kanker Komprehensif Nasional pada proyek
percobaan B-31 National Surgical Adjuvant Breast, didapati lebih banyak
kekambuhan kanker dilaporkan dari kelompok tumordengan reseptor hormon
negatif dibandingkan kelompok tumor dengan reseptor hormon positif. Wanita
dengan tumor reseptor hormon negatif / HER2 positif menunjukkan kekambuhan
lebih kecil pada tulang dan lebih banyak kekambuhan di otak. Selain itu, wanita
dengan tumor reseptor hormon negatif / HER2 positif memiliki tingkat
pathological complete respon (pCR) yang lebih tinggi daripada mereka yang
memiliki tumor reseptor hormon positif / HER2-positif. Tingkat pCR dapat
 17

ditingkatkan menjadi lebih dari 70% dengan menggunakan pengobatan blokade

HER2 ganda baik dengan trastuzumab plus lapatinib atau trastuzumab plus
pertuzumab sebagai tambahan pada kemoterapi anthracycline / taxane.
2.2.1.4 Basal-like
Subtipe basal-like terhitung 10-25% dari seluruh karsinoma payudara
invasif dan terhitung 50-75% nya termasuk subtipe triple negative. Tumor ini
memiliki prognosis terburuk, sementara tumor luminal A memiliki yang terbaik.
Tumor ini merupakan subtipe unik di antara kanker payudara, karena ekspresi
yang unik dari sitokeratin 5,6 dan 17, dimana biasanya terekspresi pada lapisan
epitel basal. Tumor ini memiliki tingkat proliferasi yang tinggi, yang dapat diukur
dengan Ki-67, antigen proliferasi inti sel, imunohistokimia dan proliferasi
ekspresi gen. Tumor ini juga kurang memiliki protein RB1 dan p53, dimana
berperan dalam siklus sel, sehingga pertumbuhannya menjadi lebih cepat. Selain
itu, tumor ini juga berhubungan dengan mutasi gen BRCA1.
2.2.1.5 Claudin-low
Subtipe molekular terbaru dari karsinoma payudara yaitu subtipe claudin-
low.Penelitian13 telah meneliti subtipe ini dengan 13 sampel. Sesuai dengan
namanya, tumor claudin-low menunjukkan ekspresi rendah dari gen yang terlibat
pada tight junction dan epitel adhesi antar sel meliputi gen claudin, termasuk 3, 4,
dan 7, occludin dan E-cadherin. Sebagai tambahan, tumor ini menunjukkan
ekspresi yang rendah dari gen luminal dan ekspresi yang tinggi dari limfosit dan
penanda sel endotel. Subtipe ini dijumpai sebanyak 7-14% dari seluruh karsinoma
payudara invasif yang diperkaya dengan gen mesenchymal transition (EMT),
infiltrasi sel imun, aktivasi IFNγ, mammary stem cell. Pemeriksaaan patologis
menunjukkankan angka yang tinggi pada medullary-like, metaplastic carcinoma,
dan fenotif triple negative.Tumor claudinlow ini tidak memiliki sel-sel protein
junction, termasuk E-cadherin.Secara klinis, tumor ini berhubungan dengan
prognosis yang buruk dengan beberapa angka kejadian resisten terhadap agen
kemoterapi. Tumor claudin-low ditandai oleh rendahnya ekspresi diferensiasi
luminal, tingginya penanda epithel-to-mesenchymal transition, gen respon imun
dan gambaran cancer stem cell. Secara klinis, sebagian besar tumor claudin-low
memiliki prognosis yang buruk dengan ER, PR, dan HER2 negatif (TNBC)
 18

dengan frekuensi diferensiasi metaplastik dan meduler yang tinggi. Tumor ini
juga memiliki tingkat respons menengah terhadap kemoterapi pre-operasi standar
dibandingkan dengan tumor basal dan luminal. Banyak penelitian yang
menunjukkan bahwa overekspresi, peningkatan atau penurunan ekspresi claudin,
serta mutasi claudin yang terjadi secara alami dan eksperimental, secara konsisten
menyebabkan perubahan pada permeabilitas paraseluler, sehingga menentukan
sifat permeabilitas sel epitel dan endotel.Gambaran histopatologi dari tumor
claudin-low ditandai dengan metaplasia, nekrosis, pushing margin, serta
gambaran medullary dan syncytial.Sebagian tumor juga ditandai dengan
pertumbuhan sarang-sarang dengan desmoplasia, parut, infiltrat limfosit dan dapat
berhubungan dengan DCIS.Tumor claudin-low menyerupai subtipe basal-like
karena menunjukkan ekspresi negatif dari ER, PR, HER2.Akan tetapi, tumor
claudin-low juga kurang mengekspresikan penanda basal-like klasik seperti CK
5/6 dan epidermal growth factor (EGFR). Prat et al., mengatakan bahwa subtipe
claudin-low sebanyak 12-14% dari triple negative breast cancer.
2.2.2. Triple Negative Breast Cancer (TNBC)
TNBC menunjukkan ekspresi negatif terhadap ER, PR, HER2, terhitung
sebanyak 10-17% dari seluruh invasive breast cancer.Subtipe ini memiliki sifat
klinis lebih agresif, sering bermetastasis dan prognosisnya paling buruk dibanding
subtipe lainnya. Wanita dengan TNBC umumnya usia muda (<50 tahun) dengan
karateristik histopatologi grade III, indeks proliferasi yang tinggi, sedikitnya
formasi tubulus dan angka metastasi yang tinggi.Subtipe ini juga berhubungan
dengan tingkat rekurensi yang tinggi yaitu selama 3 tahun setelah pengobatan dan
angka kematian selama 5 tahun. Metastasisnya sering ke organ viseral seperti
paru dan otak. Penanda histopatologis dari TNBC sering kali menunjukkan
gambaran pushing margin, nekrosis dan derajat infiltrat limfosit. Pushing margin
terbentuk ketika infiltrasi sel kanker dengan prostusi tongue-like menuju ke
stroma membentuk struktur bulat, nekrosis bisa dijumpai, infiltrasi limfosit ringan
hingga berat.Selain itu dapat menunjukkan pertumbuhan trabekular yaitu
kelompokkan sel tumor seperti susunan balok, atau pertumbuhan syncytial yaitu
sel-sel tumor membentuk sarang-sarang tanpa membran sitoplasma membentuk
satu syncytial yang besar. Infiltrasi limfosit paling sering ditemukan pada kanker
 19

TNBC atau HER2 positif, dan kanker payudara proliferatif lainnya terkait dengan
peningkatan pCR, kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih lama, dan
peningkatan hasil kelangsungan hidup secara keseluruhan. Penderita tumor ini
sulit untuk diterapi dan sering tumpang tindih dengan subtipe basal-like, dimana
TNBC juga memiliki karateristik basal pada profil molekulernya. Baik TNBC
dan basal-like cenderung memiliki grade histologis yang tinggi dengan pilihan
terapi yang terbatas dan sering tumpang tindih antara karateristik biologis dan
klinis.Sebanyak 86% TNBC sesuai dengan subtipe seperti basal-like.Kemoterapi
sitotosik adalah satu-satunya pilihan terapi pada TNBC.Tingkat pCR setelah
kemoterapi anthracycline/taxane adalah 25-35%, dan pasien yang mencapai pCR
memiliki hasil yang lebih baik dari pasien dengan TNBC. Perbedaan antara
subtipe basal dan non-basal seperti TNBC penting untuk pilihan kemoterapi,
karena carboplatin itu sama efektifnya dengan docetaxel pada subtipe basal,
namun kurang pada subtipe intrinsik lainnya.
Karakteristik molecular TNBC yang terbaru memperlihatkan adanya
heterogenitas yang tinggi, yang terdiri dari lima kelas mayor: (i) subtype “basal-
like” yang mencakup sekitar 25% sampai 80% kasus TNBC, yang ditandai dengan
jalur biologis yang melibatkan siklus sel dan respon kerusakan DNA (contoh,:
ATR/BRCA, dll); (ii) subtype “mesenchymal” yang ditandai dengan gen yang
terlibat dalam EMT (epithelial-mesenchymal transition) dan pada regulasi
biologis kanker stem cell; (iii) subtype “immunomodulatory” yang terdapat dalam
gen ontology pada proses sel imun yang mencakup sinyal sel imun (sel B, T dan
NK) dan sinyal sitokin; (iv) subtype “luminal AR” yang terdapat dalam jalur
hormonal oleh overekspresi AR; dan (v) subtype “HER2 enriched” yang
mencakup sekitar 6% sampai 8% kasus TNBC, yang ditandai dengan imuno
positivitas untuk reseptor HER2 tetapi tanpa amplifikasi gen.14

2.3. PD-L1
Programmed death-1 ligand 1 (PD-L1), juga disebut sebagai B7-H1,
adalah sebuah protein permukaan sel dari famili B7 16, PD-L1 adalah salah satu
dari dua ligand untuk reseptor kematian terprogram (PD-1), yang merupakan
molekul ko-stimulator yang mengatur respon imun sel T secara negative. PD-L1
 20

diekspresikan pada sel hematopoietic dan sel non-hematopoietik begitu juga pada
17-19
sel tumor .Saat ini diketahui bahwa ekspresi PD-L1 pada sel kanker
berkontribusi pada imunoresistensi17&20 .Ekspresi PD-L1 telah terdeteksi pada
beberapa tumor solid tetapi tidak pada jaringan normal 17 .Ekspresi PD-L1 pada
21-22
karsinoma berkorelasi dengan prognosis klinis renal, karsinoma gastrik ,
15 23
kanker payudara dan kanker esofagus yang buruk.Ligasi PD-L1 yang
diekspresikan pada sel kanker sampai dengan PD-L1 yang diekspresikan pada sel
T telah menunjukkan dapat mensupresi aktivasi dan proliferasi sel T, dan
15-16
menginduksi terjadinya apoptosis sel T .Blokade PD-L1 oleh antibody PD-L1
dapat menginduksi imunitas anti tumor dan menghambat pertumbuhan tumor
20
.Maka itu, peningkatan ekspresi PD-L1 pada sel kanker dapat menjadi
mekanisme yang penting untuk menghindari imunitas sel T host.Blockade
interaksi PD-L1/PD-1 juga dapat meningkatkan manfaat imunoterapi kanker.
Programmed death receptor 1 (PD-1) disandi oleh gen PDCD1 pada
kromosom 2q37.3. Programmed death receptor 1 diekspresikan pada limfosit T
teraktivasi, limfosit B, makrofag dan sel dendritik. Pada infeksi akut terjadi
stimulasi pada T cell receptor (TCR) yang menyebabkan ikatan nuclear factor of
activated T cell 1 (NFATc1) dengan regio CR-C gen PDCD1. Nuclear factor of
activated T cell 1 dibutuhkan untuk induksi PD-1.Akan tetapi ekspresi NFATc1
tidak bertahan lama dan segera mengalami penurunan segera setelahinduksi.Hal
ini merupakan mekanisme umpan balik yang menghambat ekspresi PD-1 pada
infeksi akut.Dengan menurunnya ekspresi PD-1 maka respons imun tubuh dapat
bekerja mengeliminasi antigen.Programmed death receptor 1 memiliki efek
toleransi imun.Ekspresi PD-1 meningkat pada inflamasi kronis dan keganasan.
Pada model karsinoma paru yang berasal dari Lewis cell line, ditemukan
overekspresi subunit activator protein-1 (AP-1). Activator protein-1 berikatan
dengan regio CR-B pada gen PDCD1 dan menyebabkan ekspresi PD-1 pada
limfosit T.
Programmed death ligand 1 atau yang dikenal dengan B7-H1 atau CD274,
adalah ligan fungsional dari reseptor PD-1.Programmed death ligand 1 disandi
oleh gen PDCDL1 yang ditemukan pada kromosom 9p.24.1. Ligan PDL1
terekspresi pada APC, sel tubuh dan beberapa sel tumor seperti KPKBSK,
 21

keganasan di payudara, KSS kepala dan leher, serviks, pankreas, lambung,

esofagus, ginjal, sel hati, ovarium, kandung kemih, melanoma, leukemia, multipel
mieloma, dan glioma.
Ekspresi PD-L1 diatur melalui berbagai jalur sinyal onkogenesis.Terdapat
beberapa jalur sinyal onkogenesis yaitu jalur RAS/RAF/ MEK/MAPK-ERK, jalur
PI3K/PTEN/Akt/mTOR, dan jalur STAT1/STAT3.Regulasi ekspresi PDL1
bervariasi pada berbagai tipe tumor.Pada glioma, aktivasi jalur onkogenesis PI3K
atau mutasi loss of function dari phosphatase and tensin homolog (PTEN),
menyebabkan peningkatan ekspresi PD-L1.Pada limfoma sel besar subtipe
anaplastik, STAT 3 yang diaktifkan oleh JAK3, berikatan dengan regio promotor
gen PDL1 dan meningkatkan ekspresi PD-L1. Pada adenokarsinoma paru terdapat
mutasi KRAS yang menyebabkan aktivasi faktor transkripsi cJun pada regio
promoter gen PDCL1. Aktivasi faktor transkripsi akan diikuti oleh proses
translasi, dan modifikasi pascatranslasi dengan N-glycosylation. PD-L1 dengan
modifikasi Nglycosilation memiliki struktur protein yang stabil.
Saat ligan PD-L1 berikatan dengan PD1, selain terjadi disfungsi limfosit T,
juga terjadi pelepasan interferon-γ yang meningkatkan interaksi PD-L1 dan PD-
1.TAMs dari lingkungan mikro tumor juga dapat menghasilkan sitokin pro
inflamatorik seperti IFN-γ dan IL-6 yang meningkatkan interaksi PD-L1 dan PD-
1. Interferon-γ dan IL-6 melalui jalur onkogenesis STAT1/STAT3, akan
menyebabkan aktivasifaktor transkripsi NF-κB, terjadi pengurangan ubikuinisasi
dan degradasi PD-L1 sehingga ekspresi PD-L1 meningkat.Micro RNA (miRNA)
berperan dalam regulasi ekspresi PD-L1 melalui regulasi paskatranskripsi.Tidak
semua mRNA PD-L1 menjadi protein PD-L1.
MicroRNA berikatan pada 3’-UTR dari mRNA dan menyebabkan
degradasi mRNA. MicroRNA tertentu dapat bekerja pada jalur upstream dari PD-
L1 dan mempengaruhi ekspresi protein PD-L1. Pada KPKBSK, miR-197
mempengaruhi jalur STAT 3 yang merupakan jalur upstream dari PD-L1,
sehingga mengakibatkan penurunan ekspresi PD-L1. Pada kanker kolorektal,
ekspresi miR 138-5p berhubungan dengan penurunan ekspresi PD-L1.Mutasi
pada 3’-UTR dari mRNA PD-L1 menyebabkan miRNA tidak dapat berikatan
dengan mRNA PD-L1 sehingga ekspresi PD-L1 meningkat.Pada kanker lambung,
 22

mutasi mRNA PD-L1 menyebabkan miR-570 tidak dapat berikatan dengan

mRNA PD-L1, sehingga terjadi peningkatan ekspresi PD-L1.Pada kanker
kolorektal, miR-20b, miR-21 dan miR-130b, menyebabkan degradasi PTEN
sehingga terjadi peningkatan ekspresi PD-L1.
Programmed death ligand 1 dan PD-1 merupakan satu sistem ligan-
reseptor yang berikatan satu sama lain dalam lingkungan mikro tumor. PD-L1
yang terdapat pada komponen stromal tumor, seperti fibroblas, extracellular
matrix (ECM), tumor associated macrophages (TAM), dan myeloid derived
suppressor cells (MDSC), akan berinteraksi dengan PD-1 yang terdapat pada sel
imun seperti monosit, limfosit T, limfosit B, sel dendritik, dan tumor-infiltrating
lymphocytes (TILs) dan menyebabkan disfungsi limfosit Tserta peningkatan
jumlah limfosit T regulator yang bersifat imunosupresif.
Ikatan PD-L1 dan PD-1 menyebabkan penurunan jumlah dan aktivitas anti
tumor limfosit T melalui beberapa mekanisme.Saat ligand PD-L1 berikatan
dengan reseptor PD-1 terjadi fosforilasi SHP yang menghambat aktivasi
ZAP70.Blokade ZAP70 menghambat jalur PI3K dan menghambat terjadinya
fosforilasi PKCθ pada limfosit T. Jalur PI3K berperan dalam proliferasi limfosit
T. Fosforilasi PKCθ berperan dalam aktivasi limfosit T. Ikatan PD-L1 dan PD-1
juga mengaktifkan Smad3 dan faktor proapoptotik Bim.Aktivasi Smad3
menyebabkan terhentinya siklus sel limfosit T pada fase G1.Faktor proapoptotik
Bim berpengaruh pada kesintasan limfosit T. Ikatan PD-L1 dan PD-1
menyebabkan progresivitas tumor dengan melindungi tumor dari respons imun
tubuh. 24

2.4. Hubungan Triple Negative dengan PD-L1

Pada TNBC, ekspresi PD-L1 dapat berhubungan dengan subtype
molekular “immuno-modulatory”, namun pewarnaan dan hubungannya dengan
ciri klinis-patologis dan survival belum diketahui secara jelas.
Beberapa studi yang menggambarkan ekspresi PD-L1 pada subtype kanker
payudara sering tidak sejalan. Pada sebuah studi baru ini, ekspresi IHC PD-L1
pada kasus dengan sampel kanker payudara yang besar , menunjukkan
 23

ekspresinya secara signifikan berhubungan dengan usia, ukuran tumor, status

nodus limfa dan survival yang lebih buruk.
Pada studi yang lain, beberapa penulis mempertimbangkan positivitas
stroma dan sitoplasma untuk PD-L1. Positivitas sitoplasma terhadap PD-L1
berhubungan dengan resiko kematian kanker payudara yang lebih rendah.Selain
itu, tidak terdapat korelasi antara ekspresi PD-L1, ciri klinis-patologis dan
outcome pada pasien TNBC.Baru-baru ini, studi lain menekankan ekspresi stroma
oleh PD-L1 berhubungan dengan survival yang lebih baik pada TNBC. Pada
semua studi, variabilitas ekspresi PD-L1 pada kanker payudara dapat dipengaruhi
oleh klona antibody berbeda yang digunakan.
Hubungan antara ekspresi PD-L1 pada lingkungan mikro tumor, terutama
pada sel TIL, dan sel karsinoma payudara, akhir-akhir ini diinvestigasi, dan
menunjukkan tidak ada hubungan ekspresi TIL PD-L1 dengan parameter klinis-
patologis dan survival secara keseluruhan.
Terdapat hubungan signifikan antara ekspresi PD-L1 pada tumor dengan
kelainan metabolic seperti diabetes.Diketahui bahwa penyakit metabolic
berkontribusi dalam penentuan faktor predisposisi terhadap penyakit
neoplastic.Peran prediabetes dan diabetes dalam meningkatkan resiko kanker
payudara telah didokumentasikan secara luas pada beberapa studi terakhir.
Walaupun begitu, Reeves et al. menunjukan diabetes berhubungan dengan
peningkatan resiko kanker payudara ER+ dan PR+ tetapi tidak padakanker
payudara ER- dan PR-.14
Selain itu, juga terdapat bukti bahwa terdapat hubungan biologis yang
signifikan antara TNBC dan TIL.Penemuan akhir ini dari percobaan klinis kanker
payudara telah menunjukkan nilai prediktif dan prognostic TIL pada karsinoma
payudara.Adam et al. mengevaluasi densitas TIL pada kompartemen intraepitel
dan stroma pada 481 sampel TNBC dari penelitian Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) E2197 dan E1199, melaporkan skor TIL stroma yang
lebih tinggi berhubungan dengan prognosis yang lebih baik dan penurunan resiko
rekurensi dan kematian. TIL stroma juga ditemukan sebagai marker prognostic
yang independen dalam menentukan survival bebas penyakit, interval bebas
rekurensi yang panjang dan survival secara keseluruhan. 25
 24

2.5. Road Map Penelitian

Luminal A Ekspresi
Luminal B PD-L1
HER – 2 Type
Triple Negatif

Anti PD-1

Meningkatkan harapan dan

Kanker Payudara kualitas hidup penderita kanker
payudara

Biologi Tumor
Triple Negative
Operasi
Radioterapi
Kemoterapi
Hormonal Therapi
Targeting Terapi Angka Kekambuhan
Immunoterapi dan Metastasi Tinggi
 25

2022
Angka kekambuhan dan
metastasi triple negative
2021
dapat di kurangi
Anti PD-1 dapat menjadi
2020
terapi tambahan pada
Penelitian in-vitro
kanker payudara triple
dan in-vivo anti PD-
2019 negative (sebagai
1 pada kanker
Penelitian ekspresi immunoterapi)
payudara triple
PD-L1 pada kanker negative
payudara triple
< 2018
negative
Angka
kekambuhan dan
metastasisi truple
negative sangat
tinggi
BAB 3. METODE PENELITIAN

3.1. Jenis Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain penelitian cross
sectional.

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan di rumah sakit H. adam malik dan rumah sakit
pendidikan Fakultas Kedokteran USU. Waktu penelitian dilaksanakan setelah
proposal disetujui oleh komite etik.

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1. Populasi Penelitian
Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh penderita kanker payudara
dengan sub tipe triple negative yang datang berobat ke rumah sakit H. adam
malik dan rumah sakit pendidikan USU.
3.3.2. Sampel Penelitian
Sampel penelitian adalah penderita kanker payudara yang memenuhi
kriteria inklusi dan rumah sakit pendidikan USU dan/atau rumah sakit H. adam
malik.

3.4. Besar Sampel

Untuk menentukan besar sampel tunggal minimal pada uji hipotesis
x
dengan menggunakan koefisien korelasi dihitung dengan rumus di bawah ini
(Madiyono et al, 2011):

n=¿ ¿
 27

Keterangan:
n : Besar sampel
zα : Derivat baku α, dihitung dari kesalahan tipe I. Pada penelitian ini,
ditetapkan kesalahan tipe I adalah 5% sehingga nilai z αtwo-tailed adalah
1,96.
zβ : Derivat baku β, dihitung dari kesalahan tipe II. Pada penelitian ini,
ditetapkan kesalahan tipe II adalah 20% sehingga nilai z β adalah
0,84.
r : koefisien korelasi yang diharapkan. Pada penelitian ini, peneliti
mengharapkan penelitian ini setidaknya menunjukkan korelasi sedang
yaitu nilai koefisien korelasi 0,6-0,79, sehingga diambil nilai r adalah
0,7.

Sehingga berdasarkan rumus di atas, besarnya sampel yang diperlukan dalam

penelitian ini adalah:
n=¿ ¿
n=¿ ¿
2
2,8
n=
[
0,5 ln ⁡(5,667)
+3
]
n=19,6

Maka didapatkan jumlah sampel minimal 20 orang.

3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

3.5.1. Kriteria inklusi: Penderita kanker payudara dengan pemeriksaan
immunologi triple negative di RS H. Adam Malik dan RS pendidikan
USU.
3.5.2. Kriteria eksklusi:
 Pasien kanker payudara bukan triple negative
 Pasien menolak ikut serta dalam penelitian
 Menderita penyakit keganasan yang lain
3.6. Cara Kerja
 28

Penelitian ini merupakan lanjutan dari penelitian sebelumnya. Cara kerja

pada penelitian ini adalah mencari sampel penelitian yaitu pasien tumor payudara
yang datang ke Poliklinik RS H. Adam Malik dan RS Pendidikan USU yang
sesuai kriteria inklusi dan eksklusi. Dari rekam medis pasien diambil sampel data
histopatologinya. Untuk menilai ada tidaknya metastasis KGB dilihat dari sampel
histopatologi ini diperiksakan dengan blok parafin. Dalam menilai
imunohistokimia. Lalu dinilai hormon reseptor (ER dan PR) melalui blok paraffin
dari kanker payudara. Lalu dilihat apakah ada kaitan metastasis dengan
keterlibatan hormon reseptor ini pada KGB kanker payudara stadium dini.

Kanker Payudara

Pemeriksaan Immunohistokimia

Triple Negative Sub Tipe Lain

Kriteria Inklusi dan Ekslusi

Pemeriksaan PD-L1

Ekspresi PD-L1

Gambar 3.1. Alur Kerja

 29

3.7. Kerangka Konsep

Kanker Payudara
Ekspresi PD-L1
Triple Negative

Gambar 3.2. Kerangka Konsep

3.8. Analisa Data

Uji chi-square digunakan untuk variabel kategorikal. Pengolahan data
dilakukan dengan perangkat lunak SPSS versi 20 dengan tingkat kemaknaan P <
0,05.

3.9. Identifikasi dan Definisi Operasional Variabel Penelitian

Berdasarkan Judul Penelitian dan Hal yang akan diteliti pada penelitian ini
ditetapkan variabel penelitian berupa: Hormon reseptor, Stadium dini dan SLND
dengan cara pengukuran,defenisi, serta skala terdapat pada tabel dibawah ini

Tabel 3.1 Definisi Operasional Variabel Penelitian

Variabel Defenisi Cara Pengukuran Skala

Sub Tipe Tipe Kanker Triple Negative dan Kategorik
Payudara Subtipe Lain
PD-L1 Jumlah Gen Kadar PD-L1 Nominal
PD-L1

3.10. Etika penelitian

Persetujuan penelitian akan diminta dari Komite Etik Kesehatan dari
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
 30

3.11. Susunan Organisasi

No Nama/ NIDN/NIP Fakultas/Unit Bidang Uraian Tugas
Ilmu
1 dr. Dedy Hermansyah, USU/ Dept. Ilmu Bertanggung
SpB(K)Onk/ 0003078106/ IlmuBedah Bedah jawab terhadap
198107032009121003 semua
kegiatan
penelitian
mulai dari
mengatur kerja
tim,
melakukan
operasi untuk
melihat
metastasis
kanker
payudara
2. dr. Desiree Anggia Paramita, USU/ Dept. Ilmu Asisten
M.Ked(Surg)SpB/0011018802/ IlmuBedah Bedah operator dalam
198801112014042001 melihat
metastasis
KGB Sentinel,
Melakukan
Pengumpulan
data dan
pengolahan
data hasil
pemeriksaan
ihc dan
metastasis
KGB Sentinel
3 dr. Edwin Saleh Siregar, SpB- USU/ Dept. Ilmu Membantu
KBD/ 0025037905/ IlmuBedah Bedah pengolahan
197903252009121004 data dan
publikasi ke
jurnal
internasional
dan pemakalah
nasional
BAB 4. BIAYA DAN JADWAL PENELITIAN

4.1. Anggaran Biaya

Secara Umum kebutuhan pembiayaan per-tahunnya terdiri dari:

Tabel 4.1. Ringkasan Anggaran Biaya Penelitian Dasar yang Diajukan

1. Honor Output Kegiatan
Honor Honor/Hari Volume Satuan Besaran Honor
(Rp)
Pengumpul Data 240.000 5 Hari 2.400.000
Laboran PA 100.000 5 Hari 1.500.000
Subtotal (Rp) 3.900.000
2. Belanja Barang Non-Operasioal Lainnya
Material Volume Satuan Harga Satuan Total (Rp)
(Rp)
Pemeriksaan PD- 20 Sampel 480.000 9.600.000
L1
Pembacaan PA 20 Sampel 100.000 2.000.000
Subtotal (Rp) 11.600.000

3. Bahan Bahan
Material Volume Satuan Harga Satuan Total (Rp)
(Rp)
Reagensia 1 Botol 22.000.000 22.000.000
Kertas A4 5 Rim 50.000 100.000
Tinta Printer Isi 4 Botol 125.000 500.000
Ulang
Subtotal (Rp) 22.600.000
4. Belanja Perjalanan Lainnya
Material Justifikasi Kuantitas Harga Satuan Besaran Biaya
Perjalanan Perjalanan (Rp)
Biaya Publikasi Jurnal 1 10.000.000 10.000.000
Internasional
Biaya Publikasi Pemakalah 1 5.000.000 5.000.000
Nasional
(Specialist)
Biaya Perjalanan Hotel Acara 3 (malam) 1.500.000 4.500.000
& Registrasi Peraboi 2020
Tiket Pesawat 1 2.400.000 2.400.000
Medan-Batam
(Pulang-
Pergi)
Subtotal (Rp) 21.500.000
TOTAL ANGGARAN YANG DIPERLUKAN (Rp) 60.000.000
 32

4.2. Jadwal Penelitian

Kegiatan/Waktu Bulan
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Persiapan
- Pembuatan Proposal
- Seleksi Proposal
- Pembahasan Proposal
- Penetapan proposal
yang didanai
- Pengurusan Izin
Penelitian dan Ethical
Clearance
- Pembelian bahan
habis pakai
Pelaksanaan
- Pengumpulan Sampel
(Pasien dengan kanker
payudara stadium dini
yang dilakukan
operasi sentinel KGB
aksila)
- Pengolahan Data
(menggunakan uji
statistik)
- Laporan Kemajuan
- Penyusunan Laporan
- Laporan akhir
- Seminar hasil
Pengiriman Laporan
- Pengiriman abstrak
acara PIT PERABOI
2020
- Pengiriman abstrak ke
Jurnal Internasional
- Persentasi Laporan
Acara PIT PERABOI
 33

BAB 5. HASIL PENELITIAN

5.1. Karakteristik Pasien

Dari 60 sampel TNBC, setelah dievaluasi ternyata hanya 40 sampel
yang memiliki rekam data yang lengkap. Seperti yang terlihat pada tabel 1,
TNBC paling banyak dijumpai pada rentang usia 41-50 tahun (45%),
ukuran tumor paling banyak pada T2 sebanyak 27 pasien. Gambaran
invasive ductal carcinoma (100%) adalah temuan histopatologi TNBC
yang paling umum dengan lebih dari setengah (77.5%) TNBC merupakan
grade 3 berdasarkan sistem penilaian Nottingham / Bloom-Richardson.
Angioinvasi dijumpai pada 60%, sementara 57.5% dijumpai adanya
LVSI. TIL merupakan salah satu indicator proliferasi sel, dijumpai 62.5%
pada TNBC memiliki intermediate TIL. Metastasis kelenjar getah bening
dijumpai pada 62.5% kasus.

Tabel 5.1. Karakteristik TNBC

Karakteristik N %
Umur <30 3 7.5
31-40 13 32.5
41-50 18 45
51-60 4 10
>60 2 5
Total 40 100
Size T1 5 12.5
T2 27 67.5
T3 8 20
Total 40 100
Histologi IDC 40 100
Other types 0 0
Total 40 100
Grade 1 0 0
2 9 22.5
3 31 77.5
Total 40 100
LVSI Ada 23 57.5
Tidak 17 42.5
Total 40 100
TIL Low 9 22.5
Intermediate 25 62.5
High 6 15
 34

Total 40 100

Angioinvasi Ada 24 60
Tidak 16 40
Total 40 100
Metastasis KGB Ada 25 62.5
Tidak 15 37.5
Total 40 100

5.2. PD-L1 dan TNBC

Dari total 40 pasien TNBC, ekspresi PD-L1 dijumpai pada 18 pasien (45%)
seperti yang terlihat pada tabel 2.

Tabel 5.2. Ekspresi PD-L1 pada TNBC

Ekspresi PD-L1 n %
(+) 18 45
(-) 22 55
Total 40 100

Gambar 5.1. Ekspresi PD-L1 positif

 35

Gambar 5.2. Ekspresi PD-L1 negatif

 36

BAB 6. PEMBAHASAN

Kanker payudara triple negatif umumnya adalah tumor agresif

yang terjadi pada populasi yang lebih muda dibandingkan dengan kanker
payudara lainnya. Mereka mencakup sekitar 10-20% dari semua
karsinoma payudara.27,28,29 Karena pertumbuhannya yang cepat, biasanya
ditemukan pada stadium lanjut saat diagnosis. TNBC tidak mendapat
manfaat dari terapi hormon maupun trastuzumab, karena kurangnya
reseptor yang responsif.27,30 Adanya PD-L1 pada TNBC dapat
membenarkan pilihan pengobatan potensial dan terbukti sebagai penanda
prognostik dan prediktif seperti yang ditunjukkan pada jenis tumor
lainnya.27,31
Kanker payudara triple-negatif merupakan tumor yang
menunjukkan kekambuhan dan / atau metastasis dini dan sering. 27,32
Kanker payudara triple-negatif merupakan kategori tumor yang tidak
memiliki terapi target spesifik dan membutuhkan pilihan terapi baru.
Ekspresi PD-L1 di dalam dan di sekitar tumor ini dapat menjadi alasan
untuk penggunaan terapi anti-PD-L1 (antibodi monoklonal PD-L1) pada
neoplasma agresif ini.27
Adanya PD-L1 telah dikaitkan dengan fitur klinikopatologi yang
lebih agresif. Ukuran tumor yang besar, high grade, reseptor hormonal
negatif, dan ekspresi Ki67 yang tinggi telah dibuktikan berhubungan
dengan peningkatan kadar PD-L1. Selain itu, ekspresi PD-L1 lebih sering
terjadi pada subtipe basal-like dan yang diperkaya ERBB2.33,34
Sementara beberapa penelitian menunjukkan korelasi langsung
antara ekspresi PD-L1 dan hasil klinis, sebagian mengidentifikasi PD-L1
sebagai indikator untuk kelangsungan hidup yang lebih buruk, atau tidak
ada hubungan yang ditemukan. Di sisi lain, ketika ekspresi PD-L1 dinilai
sebagai penanda prognostik, studi Guo et al. menunjukkan bahwa PD-L1
berhubungan dengan hasil klinis yang lebih buruk.35 Pada studi Sabatier et
al., PD-L1 tidak dikaitkan dengan outcome jangka panjang yang lebih
baik, seperti kelangsungan hidup bebas metastasis atau OS. Namun, ketika
 37

pasien dengan subtipe biologis yang lebih agresif dievaluasi, ekspresi PD-
L1 secara signifikan berkorelasi dengan respons yang lebih baik terhadap
kemoterapi dan meningkatkan outcome jangka panjang. Temuan ini
menunjukkan bahwa ekspresi PD-L1 berhubungan dengan derajat infiltrasi
sel imun fungsional dan mencerminkan aktivitas antitumoral imun
intrinsik.33,34
Terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik dalam jenis
histopatologi tumor pada kasus PD-L1 positif dan negatif dalam studi
Doğukan et al. (P = 0,004). Sebagian besar dari 61 kasus TNBC adalah
karsinoma duktal invasif, NST dan 84,2% di antaranya tidak menunjukkan
ekspresi PD-L1. Hal ini sejalan dengan penelitian kami di mana kami
menemukan gambaran invasive ductal carcinoma (100%) merupakan
temuan histopatologis paling umum pada TNBC. Namun tumor dengan
ciri medullary-like dan karsinoma metaplastik menunjukkan rasio ekspresi
PD-L1 yang tinggi; yaitu 83,3% dan 66,6%. Peningkatan ekspresi PD-L1
sebelumnya telah dilaporkan pada karsinoma payudara dengan gambaran
meduler, apokrin dan kanker payudara dengan subtype metaplastik.27
Ekspresi PD-L1 pada kanker payudara dilaporkan dalam penelitian
terbaru, namun, hasil bervariasi terkait tingkat ekspresi dan nilai
prognostiknya. Dalam studi Qin et al.36 dengan 870 pasien kanker
payudara, ekspresi PD-L1 diamati pada lebih dari 20% kanker payudara
dan pasien dengan TNBC tampaknya memiliki proporsi tingkat ekspresi
PD-L1 positif yang lebih tinggi sebesar 55,9% dibandingkan dengan yang
lain. jenis. Selain itu, Ali et al. 37 menemukan bahwa tumor payudara
basal-like, yang merupakan subtipe TNBC, menunjukkan ekspresi PD-L1
sebesar 19% (56/302) pada> 1% sel imun.38
Sebuah tinjauan sistematis terbaru Zhang et al, berdasarkan analisis pada >
2500 kanker payudara, menunjukkan PD-L1 positif dalam kisaran 21-56%. 39
Dalam sebuah penelitian kecil terhadap 44 tumor payudara, PD-L1 diekspresikan
pada 34% tumor dan ekspresi tersebut dikaitkan dengan fitur klinikopatologi
berisiko tinggi termasuk derajat histologis tinggi dan status reseptor hormon
negatif. Ekspresi PD-L1 pada kanker payudara sebelumnya telah diteliti oleh
 38

Ghebeh et al. yang mengidentifikasi ekspresi PD-L1 pada 22 (50%) dari 44 tumor
yang dievaluasi; pada 15 (34%) terbatas pada epitel tumor sedangkan pada 18
(41%) diidentifikasi pada limfosit yang menginfiltrasi tumor. Lebih lanjut, mereka
menemukan bahwa ekspresi intratumoral dari PD-L1 berhubungan dengan derajat
histologis yang tinggi dan status reseptor hormon negatif. Konsisten dengan
penelitian sebelumnya, Mittendorf et al. menemukan bahwa sekitar 20% tumor
TNBC mengekspresikan PD-L1. Mayoritas (95%) dari tumor TNBC ini adalah
stadium 3.15,40 Hal ini juga sejalan dengan penelitian kami dimana ekspresi PD-L1
dijumpai pada 18 (45%) pasien dengan TNBC dan lebih dari setengah (77.5%)
TNBC adalah stadium 3.
Pasien yang didiagnosis dengan TNBC memiliki risiko kekambuhan
penyakit yang lebih tinggi pada semua subtipe kanker payudara. Oleh karena itu,
identifikasi dan evaluasi biomarker baru dan agen terapeutik sangat penting untuk
pasien ini.38,41 Terapi anti PD-L1 / PD-1 merupakan metode terapi imun kanker
yang menjanjikan. Hasil Guo et al. selain penelitian sebelumnya telah
memperkuat gagasan bahwa PD-L1 terutama diekspresikan pada TNBC dari
semua subtipe kanker payudara.2,21 Melalui stratifikasi ekspresi kh oPD-L1 pada
TNBC yang baik, pengamatan Guo et al. menunjukkan bahwa inhibitor PD-L1
dapat bermanfaat bagi sebagian kecil wanita dengan TNBC dengan tumor yang
mengekspresikan PD-L1.38
Selain itu, juga terdapat bukti bahwa terdapat hubungan biologis yang
signifikan antara TNBC dan TIL. Penemuan akhir ini dari percobaan klinis kanker
payudara telah menunjukkan nilai prediktif dan prognostic TIL pada karsinoma
payudara. Pada studi kami, dijumpai 62.5% pada TNBC memiliki intermediate
TIL. Adam et al. mengevaluasi densitas TIL pada kompartemen intraepitel dan
stroma pada 481 sampel TNBC dari penelitian Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) E2197 dan E1199, melaporkan skor TIL stroma yang lebih tinggi
berhubungan dengan prognosis yang lebih baik dan penurunan resiko rekurensi
dan kematian. TIL stroma juga ditemukan sebagai marker prognostic yang
independen dalam menentukan survival bebas penyakit, interval bebas rekurensi
yang panjang dan survival secara keseluruhan. 25,42
 39

Adanya TIL pada penyakit residual setelah NAC berhubungan dengan

prognosis yang lebih baik pada TNBC. Hal ini menunjukkan bahwa kemoterapi
neoadjuvant dapat mengkonversi tumor dengan TIL rendah pada tumor dengan
TIL tinggi/intermediate. Penilaian ekspresi PD-1/PD-L1, bersamaan dengan
hitung dan karakterisasi TIL, dapat menjadi parameter valid untuk memilih
pasien-pasien yang mungkin potensial bermanfaat dari inhibitor
immunecheckpoint.42
 40

BAB 7. KESIMPULAN

Kanker payudara triple negatif kebanyakan dijumpai dengan

stadium 3 dan sebagian besar mengekspresikan PD-L1. Tingkat ekspresi
PD-L1 perlu untuk diketahui oleh karena PD-L1 penting untuk prediksi
respons terhadap imunoterapi anti-PD1 dan anti-PD-L1.
 41

DAFTAR PUSTAKA

1. Globocan. 2012. Estimated Incidence, Mortality and Prevelance Worldwide in

2012
2. American Cancer Society. 2017. Breast Cancer Early Detection and
Diagnosis. Diambil dari: https://www.cancer.org/cancer/breast-
cancer/screening-tests- and-early-detection.html
3. Rahmatari A. 2014. Anggapan Kesehatan Yang Dirasakan Wanita Usia Subur
dalam Memeriksakan Payudara Sejak Dini. Jurnal Berkala Epidemiologi,
Vol.2, 93 No.3. Surabaya: Departemen Epidemiologi Fakultas Kesehatan
Masyarakat Universitas Airlangga.
4. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al. Breast cancer subtype approximated
by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with
local and distant recurrence after breastconserving therapy. J Clin Oncol 2008;
28(14): 2373-2377
5. Vallejos CS, Gomex HL, Cruz WR, et al. Breast cancer classification
according to immunohistochemistry markers: subtype and association with
clinicopathologic variable in a Peruvian Hospital database. Clin Breast Cancer
2010;10(4): 294-300
6. Zaha DC, Lazar E, Lazureanu C. Clinicopathologic features and five years
survival analysis in molecular subtype of breast cancer. Rom J Morphol
Embriol 2010; 51(1):85-89
7. Adbelkrim SB, Trabelsi A, Missaoui N, et al. Distribution of molecular breast
cancer subtypes among Tunisian women and correlation with
histopathological parameters: A study of 194 patients. Pathol Res Pract 16
[Epub] ahead of print. 2010
8. Li J, Gu J. Efficacy and safety of PD-1 inhibitors for treating advanced
melanoma: a systematic review and meta-analysis. Immunotherapy
2018;10(15):1293-302 doi 10.2217/imt-2018-0116.
9. Zhou Y, Chen C, Zhang X, Fu S, Xue C, Ma Y, et al. Immune-checkpoint
inhibitor plus chemotherapy versus conventional chemotherapy for first-line
 42

treatment in advanced non-small cell lung carcinoma: a systematic review and

meta-analysis. J Immunother Cancer 2018;6(1):155 doi 10.1186/s40425-018-
0477-9
10. Wang X, Bao Z, Zhang X, Li F, Lai T, Cao C, et al. Effectiveness and safety
of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of solid tumors: a systematic review
and meta-analysis. Oncotarget 2017;8(35):59901-14 doi
10.18632/oncotarget.18316.
11. Liu H, Jiang F, Jia X, Lan J, Guo H, Li E, et al.Cycling hypoxia affects cell
invasion and proliferation through direct regulation of claudin1 / claudin-7
expression, and indirect regulation of P18 through Claudin-. Oncotarget. 2017
Feb 7;8(6):10298-1031.
12. Sabatier R, Finetti P, Guille A, Adelaide J, Chaffanet M, Viens P, et al.
Claudin-low breast cancers: clinical, pathological, molecular and prognostic
characterization. Molecular Cancer. 2014,13:228.
13. Prat A, Parker JS, Karginova O, Fan C, Livasy C, Herschkowitz JI, et al.
Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype
of breast cancer. Breast Cancer Research2010,12:R68.
14. Botti G, Collina F, Scognamiglio G et al. Programmed Death Ligand 1 (PD-
L1). Tumor Expression is Associated with a Better Prognosis and Diabetic
Disease in Triple Negative Breast Cancer Patients. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18,
459; doi:10.3390/ijms18020459.
15. Ghebeh, H., Mohammed, S., Al-Omair, A., Qattan, A., Lehe, C., Al-Qudaihi,
G., Elkum, N., Alshabanah, M., Bin Amer, S., Tulbah, A., Ajarim, D., Al-
Tweigeri, T., Dermime, S., 2006. The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyteinhibitory
molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal
carcinoma: correlation with important high-risk prognostic factors. Neoplasia
8, 190–198.
16. Blank, C., Gajewski, T.F., Mackensen, A., 2005. Interaction of PD-L1 on
tumor cells with PD-1 on tumor-specific T cells as a mechanism of immune
evasion: implications for tumor immunotherapy. Cancer Immunol.
Immunother. 54, 307–314.
 43

17. Dong, H., Strome, S.E., Salomao, D.R., Tamura, H., Hirano, F., Flies, D.B.,
Roche, P.C., Lu, J., Zhu, G., Tamada, K., Lennon, V.A., Celis, E., Chen, L.,
2002. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential
mechanism of immune evasion. Nat. Med. 8, 793–800.
18. Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura,
H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F.,
Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M.,
Wood, C.R., Honjo, T., 2000. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory
receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of
lymphocyte activation. J. Exp. Med. 192, 1027–1034.
19. Yamazaki, T., Akiba, H., Iwai, H., Matsuda, H., Aoki, M., Tanno, Y., Shin,
T., Tsuchiya, H., Pardoll, D.M., Okumura, K., Azuma, M., Yagita, H., 2002.
Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC. J.
Immunol. 169, 5538–5545.
20. Iwai, Y., Ishida, M., Tanaka, Y., Okazaki, T., Honjo, T., Minato, N., 2002.
Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system
and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
99, 12293–12297.
21. Thompson, R.H., Kuntz, S.M., Leibovich, B.C., Dong, H., Lohse, C.M.,
Webster, W.S., Sengupta, S., Frank, I., Parker, A.S., Zincke, H., Blute, M.L.,
Sebo, T.J., Cheville, J.C., Kwon, E.D., 2006. Tumor B7-H1 is associated with
poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up.
Cancer Res. 66, 3381–3385
22. Wu, C., Zhu, Y., Jiang, J., Zhao, J., Zhang, X.G., Xu, N., 2006.
Immunohistochemical localization of programmed death-1 ligand-1 (PD-L1)
in gastric carcinoma and its clinical significance.Acta Histochem. 108, 19–24.
23. Ohigashi, Y., Sho, M., Yamada, Y., Tsurui, Y., Hamada, K., Ikeda, N.,
Mizuno, T., Yoriki, R., Kashizuka, H., Yane, K., Tsushima, F., Otsuki, N.,
Yagita, H., Azuma, M., Nakajima, Y., 2005. Clinical significance of
programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in
human esophageal cancer.Clin. Cancer Res. 11, 2947–2953.
 44

24. Pramono M, Saraswati M, Zuraidah E. Efek Aktivasi Programmed Death

Ligand 1 (PD-L1) pada Adenokarsinoma Paru. Pratista Patologi Vol.6 No. 2
Mei 2019.
25. Beckers R K, Selinger C I, Vilain R. Programmed Death Ligand 1 Expression
in Triple Negative Breast Cancer is Associated with Tumor Infiltrating
Lymphocytes and Improved Outcome. Histopathology 2016, 69, 25-34.
26. American Cancer Society. Cancer fact &figure 2016. Atlanta: American
Cancer Society; 2016.
27. Doğukan R, Uçak R , Doğukan F M et al. Correlation between the Expression
of PD-L1 and Clinicopathological Parameters in Triple Negative Breast
Cancer Patients. Eur J Breast Health 2019; 15(4): 235-241
28. Oakman C, Moretti E, Pacini G, Santarpia L, Di Leo A. Triple negative breast
cancer: a heterogeneous subgroup defined by what it is not. European J Cancer
2011; 47: S370-S372
29. Badve S, Dabbs DJ, Schnitt SJ, Baehner FL, Decker T, Eusebi V, Fox SB,
Ichihara S, Jacquemier J, Lakhani SR, Palacios J, Rakha EA, Richardson AL,
Schmitt FC, Tan PH, Tse GM, Weigelt B, Ellis IO, Reis-Filho JS. Basal-like
and triple-negative breast cancers: a critical review with an emphasis on the
implications for pathologists and oncologists. Mod Pathol 2011; 24: 157-167
30. Isakoff SJ. Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy
agents. Cancer J 2010; 16: 53-61
31. Guan J, Lim KS, Mekhail T, Chang CC. Programmed Death Ligand-1 (PD-
L1) expression in the Programmed Death Receptor-1 (PD-1)/PD-L1 blockade.
Arch Pathol Lab Med 2017; 141: 851-861
32. Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, Lee AH, Robertson JF, Ellis IO.
Prognostic markers in triple-negative breast cancer. Cancer 2007; 109: 25-32
33. Exman P, Garrido-Castro A C, Tolaney S M. PD-L1 Testing in Patients with
Breast Cancer: Controversies and Current Practice. Curr Breast Cancer Rep.
[Accessed 2 August 2020 from : https://doi.org/10.1007/s12609-019-00340-4]
34. Sabatier R, Finetti P, Mamessier E, Adelaide J, Chaffanet M, Ali HR, et al.
Prognostic and predictive value of PDL1 expression in breast cancer.
Oncotarget. 2015;6(7):5449–64
 45

35. Guo H, Ding Q, Gong Y et al. Comparison of three scoring methods using the
FDA-approved 22C3 immunohistochemistry assay to evaluate PD-L1
expression in breast cancer and their association with clinicopathologic
factors. Breast Cancer Research (2020) 22:69
36. Qin T, Zeng YD, Qin G, Xu F, Lu JB, Fang WF, Xue C, Zhan JH, Zhang XK,
Zheng QF, Peng RJ, Yuan ZY, Zhang L, Wang SS. High PD-L1 expression
was associated with poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer.
Oncotarget 2015 6(32):33972–33981
37. Ali HR, Glont SE, Blows FM, Provenzano E, Dawson SJ, Liu B, Hiller L,
Dunn J, Poole CJ, Bowden S, Earl HM, Pharoah PD Caldas C. PD-L1 protein
expression in breast cancer is rare, enriched in basal-like tumours and
associated with infiltrating lymphocytes. Ann Oncol 2015 26(7):1488–1493
38. Guo L, Li W, Zhu X et al. PD-L1 expression and CD274 gene alteration in
triple-negative breast cancer: implication for prognostic biomarker.
SpringerPlus (2016) 5:805
39. Cyprian F S, Akhtar S1, Gatalica Z et al. Targeted immunotherapy with a
checkpoint inhibitor in combination with chemotherapy: A new clinical
paradigm in the treatment of triple-negative breast cancer. Bosn J Basic Med
Sci. 2019;19(3):227-233
40. Mittendorf E A, Philips A V, Meric-Bernstam F et al. PD-L1 Expression in
Triple Negative Breast Cancer. Cancer Immunol Res. 2014 April ; 2(4): 361–
370
41. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, Drake
CG, Camacho LH, Kauh J, Odunsi K, Pitot HC, Hamid O, Bhatia S, Martins
R, Eaton K, Chen S, Salay TM, Alaparthy S, Grosso JF, Korman AJ, Parker
SM, Agrawal S, Goldberg SM, Pardoll DM, Gupta A, Wigginton JM. Safety
and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl
J Med 2012 366(26):2455–2465
42. Zgura A, Galesa L, Anghel R. Relationship between Tumor Infiltrating
Lymphocytes and Progression in Breast Cancer. Maedica (Buchar). 2018 Dec;
13 (4): 317-320
 46

Lampiran 1. Justifikasi Anggaran Penelitian

5. Honor Output Kegiatan
Honor Honor/Hari Volume Satuan Besaran Honor
(Rp)
Pengumpul Data 240.000 5 Hari 2.400.000
Laboran PA 100.000 5 Hari 1.500.000
Subtotal (Rp) 3.900.000
6. Belanja Barang Non-Operasioal Lainnya
Material Volume Satuan Harga Total (Rp)
Satuan (Rp)
Pemeriksaan PD- 20 Sampel 480.000 9.600.000
L1
Pembacaan PA 20 Sampel 100.000 2.000.000
Subtotal (Rp) 11.600.000

7. Bahan Bahan
Material Volume Satuan Harga Total (Rp)
Satuan (Rp)
Reagensia 1 Botol 22.000.000 22.000.000
Kertas A4 5 Rim 50.000 100.000
Tinta Printer Isi 4 Botol 125.000 500.000
Ulang
Subtotal (Rp) 22.600.000
8. Belanja Perjalanan Lainnya
Material Justifikasi Kuantitas Harga Satuan Besaran Biaya
Perjalanan Perjalanan (Rp)
Biaya Publikasi Jurnal 1 10.000.000 10.000.000
Internasional
Biaya Publikasi Pemakalah 1 5.000.000 5.000.000
Nasional
(Specialist)
Biaya Perjalanan Hotel Acara 3 (malam) 1.500.000 4.500.000
& Registrasi Peraboi 2020
Tiket 1 2.400.000 2.400.000
 47

Pesawat
Medan-
Batam
(Pulang-
Pergi)
Subtotal (Rp) 21.500.000
TOTAL ANGGARAN YANG DIPERLUKAN (Rp) 60.000.000
 48

Lampiran 2. Dukungan Sarana dan Prasarana

Dukungan sarana dan prasarana penelitian yang terdapat di Laboratorium Patologi
Anatomi di RS Pendidikan USU dan RS H. Adam Malik
 49

Lampiran 3. Susunan Organisasi Tim Peneliti dan Pembagian Tugas

No Nama/ NIDN/NIP Fakultas/Unit Bidang Uraian Tugas
Ilmu
1 dr. Dedy Hermansyah, USU/ Dept. Ilmu Bertanggung
SpB(K)Onk/ 0003078106/ IlmuBedah Bedah jawab terhadap
198107032009121003 semua
kegiatan
penelitian
mulai dari
mengatur kerja
tim,
melakukan
penentuan
untuk sample
kanker
payudara
2. dr. Edwin Saleh Siregar, SpB- USU/ Dept. Ilmu Asisten
KBD/ 0025037905/ IlmuBedah Bedah operator dalam
197903252009121004 melihat tingkat
kanker
payudara,
Melakukan
Pengumpulan
data dan
pengolahan
data hasil
pemeriksaan
PD-L1
3 dr. Desiree Anggia Paramita, USU/ Dept. Ilmu Membantu
M.Ked(Surg)SpB/0011018802/ IlmuBedah Bedah pengolahan
198801112014042001 data dan
publikasi ke
jurnal
internasional
dan pemakalah
nasional
 50

Lampiran 4. Biodata Ketua dan Anggota Peneliti

A. Identitas Diri Ketua Penelitian
Nama dr. Dedy Hermansyah SpB(K)Onk
NIDN/NIDK/NIP 0003078106/ 198107032009121003
Pangkat/ Jabatan Fungsional Lektor /3C
E-mail Escape744@gmail.com
ID Sinta 6142457

H index Scopus 4

Publikasi di Jurnal Internasional Terindeks

No Judul Artikel Ilmiah Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika
Penulis Tahun Terbit, ada)
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n
1 Tidak Ada

Publikasi di Jurnal Nasional Terakreditasi

N Judul Artikel Ilmiah Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika ada)
o Penulis Tahun Terbit,
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n
1 CD 105 As Prognostic Penulis Bali Medical
Factors in Advanced Pertama Journal, 6/1.227- https://www.balimedical
Stage Breast Cancer 235/2017 journal.org/index.php/b
Patients mj/article/download/554
/pdf_236
Proseding Seminar/ Konfrensi Internasional Terindeks
N Judul Artikel Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika ada)
o Penulis Tahun Terbit,
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n
1 Tumesence Technique Penulis 39th Biennial
 51

for Lattisimus Dorsi Pertama World Congress of

Flap Harvesting in the International
Breast Carcinoma College of
Surgeons (ICS)

Penerbitan Buku
No Judul Buku Tahun ISBN Penerbit URL
(Jika ada)
1 Manajemen 2018 978602271123 Sagung Seto 1
Terkini Kanker 0
Payudara Edisi 2

Perolehan Kekayaan INtelektual (KI)

No Judul/ HKI Tahun Jenis KI Nomor KI URL (Jika
Perolehan ada)
1

Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar dan
dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari ternyata
dijumpai ketidaksesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Penelitian Dasar Unggulan Perguruan Tinggi
Pendanaan 2019.

Medan, Februari 2020

Ketua

dr. Dedy Hermansyah SpB(K)Onk

 52

B. Identitas Diri Anggota Penelitian I

Nama dr. Edwin Saleh Siregar,SpB-KBD
NIDN/NIDK/ NIP 0025037905/ 19790325 200912 1 004
Pangkat/ Jabatan Fungsional IIIb/ Asisten ahli
ID Sinta 6194768

H index Scopus 4

Publikasi di Jurnal Internasional Terindeks

No Judul Artikel Ilmiah Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika
Penulis Tahun Terbit, ada)
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n
1

Publikasi di Jurnal Nasional Terakreditasi

N Judul Artikel Ilmiah Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika
o Penulis Tahun Terbit, ada)
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n
1 Lactate Penulis BMJ,2016,5,2
Clearance:Predictor for pertama
mortality and
therapeutic respons on
severe sepsis patient

Proseding Seminar/ Konfrensi Internasional Terindeks

No Judul Artikel Peran Nama Jurnal, URL Artikel
Penulis Tahun Terbit, (jika ada)
 53

Pertama/ Volume, Nomor, P-

Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponden
1

Penerbitan Buku
No Judul Buku Tahun ISBN Penerbit URL
(Jika ada)
1
Perolehan Kekayaan Intelektual (KI)
No Judul/ HKI Tahun Jenis KI Nomor KI URL (Jika
Perolehan ada)
1

Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar dan
dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari ternyata
dijumpai ketidaksesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Penelitian Dasar Unggulan Perguruan Tinggi
Pendanaan 2019.

Medan, Februari 2020

Anggota Peneliti I

dr. Edwin Saleh Siregar,SpB-KBD

 54

C. Identitas Diri Anggota Penelitian II

Nama dr. Desiree Anggia Paramita,M.Ked(Surg)SpB
NIDN/NIDK/NIP 0011018802
Pangkat/ Jabatan Fungsional IIIb/ Asisten Ahli
E-mail Desire.paramita@gmail.com
ID Sinta

6199389
H index Scopus 0

Publikasi di Jurnal Internasional Terindeks

No Judul Artikel Ilmiah Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika
Penulis Tahun Terbit, ada)
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n
1 Role of Red Blood Penulis International
Cell Distribution Pertama Journal of Medical
width(RDW) and Science and clinical
Neutrophil Invention, 2018,5,3
Lymphocyte
Ratio(NLR) in
Diagnosis of
APPendicitis in
Paediatric Patients in
H. Adam Malik
Medan Central
General Hospital

Publikasi di Jurnal Nasional Terakreditasi

 55

N Judul Artikel Ilmiah Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika ada)
o Penulis Tahun Terbit,
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n
1

Proseding Seminar/ Konfrensi Internasional Terindeks

N Judul Artikel Peran Nama Jurnal, URL Artikel (jika ada)
o Penulis Tahun Terbit,
Pertama/ Volume, Nomor, P-
Penulis ISSN/E-ISSN
Korenponde
n

Penerbitan Buku
No Judul Buku Tahun ISBN Penerbit URL
(Jika ada)

Perolehan Kekayaan Intelektual (KI)

No Judul/ HKI Tahun Jenis KI Nomor KI URL (Jika
Perolehan ada)
1

Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar dan
dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari ternyata
dijumpai ketidaksesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan Penelitian Dasar Unggulan Perguruan Tinggi
Pendanaan 2019.
 56

Medan, Febuari 2020

Anggota Peneliti II

Dr. Desiree Anggia Paramita,M.Ked(Surg)SpB

57