ARTIKEL PENELITIAN

Penilaian risiko klinis pada awal kehamilan untuk preeklamsia

pada wanita nulipara: Sebuah studi kohort berbasis populasi

Anna Sandström 1,2 Indo *, JonathanM. Snowden 3, Jonas Höijer 4, Matteo Bottai 4, Anna-
KarinWikström 1,2

1 Divisi Epidemiologi Klinis, Departemen Kedokteran Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Swedia,
2 Departemen Kesehatan Wanita dan Anak, Universitas Uppsala, Uppsala, Swedia, 3 School of Public Health, Oregon Health and Science

a1111111111 University-Portland State University, Portland, Oregon, Amerika Serikat, 4 Unit Biostatistik, Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet,
Stockholm, Swedia
a1111111111
a1111111111
a1111111111
* anna.sandstrom@ki.se
a1111111111

Abstrak

AKSES TERBUKA

Objektif
Kutipan: SandströmA, Snowden JM, Höijer J, Bottai M,

WikströmA-K (2019) Penilaian risiko klinis pada awal kehamilan Untuk mengevaluasi kapasitas prediksi multivariabel dari preeklamsia selama kehamilan, berdasarkan data
untuk preeklamsia pada wanita nulipara: Sebuah studi kohort
kehamilan awal yang dikumpulkan secara rutin pada wanita nulipara.
berbasis populasi. PLoS ONE 14 (11): e0225716. https: // doi. org /

10.1371 / journal.pone.0225716
Desain dan pengaturan

Editor: Salvatore Andrea Mastrolia, Ospedale dei Bambini Sebuah studi kohort berbasis populasi dari 62.562 kehamilan wanita nulipara dengan persalinan 2008-13 di
Vittore Buzzi, ITALIA Stockholm-Gotland Counties di Swedia.

Diterima: 17 Mei 2019

Diterima: 11 November 2019

Metode

Dipublikasikan: 27 November 2019

Riwayat sosial, reproduksi dan medis ibu serta pemeriksaan medis (termasuk tekanan arteri rata-rata, proteinuria,
hemoglobin, dan kadar glukosa kapiler) yang dikumpulkan secara rutin pada kunjungan pertama dalam perawatan
Hak cipta: © 2019 Sandström dkk. Ini adalah artikel akses terbuka

yang didistribusikan di bawah persyaratan

antenatal, merupakan variabel prediktif. Model prediktif untuk preeklamsia dibuat dengan tiga metode; model regresi

Lisensi Atribusi Creative Commons , yang mengizinkan penggunaan, logistik menggunakan 1) variabel yang telah ditentukan sebelumnya (mirip dengan model Yayasan Pengobatan Janin
distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, dengan
termasuk faktor ibu dan tekanan arteri rata-rata), 2) pemilihan mundur mulai dari rangkaian lengkap variabel, dan 3)
mencantumkan nama penulis dan sumber aslinya.
model hutan acak menggunakan variabel kandidat yang sama. Kinerja pedoman klasifikasi risiko biner British National
Institute for Health and Care Excellence (NICE) untuk preeklamsia juga dievaluasi. Ukuran hasil adalah diagnosis
Pernyataan Ketersediaan Data: Kami tidak dapat
preeklamsia dengan persalinan <34, < Usia kehamilan 37 minggu.
mengunggah kumpulan data minimal karena batasan etika dan

hukum yang melarang berbagi data pribadi. Menurut hukum

Swedia dan The Swedish Ethical Review Authority

( registrator@etikprovning.se ) / Badan Peninjau Etis Regional di

Stockholm, Karolinska Institutet ( kansli@stockholm.epn.se ),

dilarang membagikan data dengan informasi pribadi kepada
publik. Peneliti yang memenuhi syarat dan tertarik dapat
meminta kumpulan data yang disebutmaternal_anna, dari
Hasil
Sebanyak 2.773 (4,4%) wanita nulipara kemudian mengalami preeklamsia. Model variabel prespecified lebih unggul
dari dua model lainnya, mengenai prediksi preeklamsia dengan persalinan <34 dan <37 minggu, baik dengan area di

Obstetri Stockholm-Gotland yang tertaut

bawah kurva 0,68, dan sensitivitas 30,6% (95% CI 24,5-37,2) dan 29,2% ( 95% CI 25.2-33.4) dengan 10% salah

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 1/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

tingkat
Cohort, dengan menghubungi Olof Stephansson ( olof.stephanssony@ki.se positif, masing-masing. Kinerja model multivariabel yang dapat disesuaikan ini pada rasio positif palsu yang dipilih,
) Associate Professor, atau Johan Askling, ( johan.askling@ki.se ),
secara signifikan lebih baik daripada pedoman NICE biner untuk preeklamsia dengan pengiriman <37 dan Usia kehamilan
Profesor, Kepala Unit Epidemiologi Klinik, Institut Karolinska.
37 minggu.

Pendanaan: Studi ini didukung oleh dana dari Swedish Kesimpulan

Research Council (2014-3561), AK
Model multivariabel pada awal kehamilan memiliki kinerja yang sederhana, meskipun memberikan keuntungan dibandingkan
W, ( https://www.vr.se/english.html ). Dewan Riset Swedia tidak

memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan dan analisis pedoman NICE, dalam memprediksi preeklamsia pada wanita nulipara. Penggunaan algoritma pembelajaran mesin (Random
data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah.
forest) tidak menghasilkan prediksi yang lebih baik.

Ketertarikan yang bersaing: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak

ada kepentingan yang bersaing.

pengantar
Bukti terbaru menunjukkan bahwa risiko preeklamsia prematur yang umumnya lebih parah (persalinan <37 minggu) dapat dikurangi secara

substansial dengan penggunaan profilaksis aspirin dari awal kehamilan menjadi populasi berisiko tinggi yang ditentukan [ 1 , 2 ].

Keterlambatan dalam diagnosis preeklamsia berkontribusi signifikan terhadap morbiditas dan mortalitas ibu [ 3 - 6 ]. Dengan demikian,

prediksi akurat dari preeklamsia untuk memungkinkan pengobatan pencegahan dan pengawasan yang dioptimalkan merupakan prioritas

yang mendesak.

Menurut National Institute for Health and Excellence's (NICE) dan pedoman nasional lainnya saat ini, aturan
keputusan klinis awal kehamilan untuk mendeteksi wanita berisiko tinggi mengalami preeklamsia, didasarkan pada
faktor risiko riwayat medis dan ibu [ 7 - 9 ]. Faktor risiko ini dievaluasi secara individual tanpa dimasukkan ke dalam model
multivariabel gabungan, menghasilkan prediksi yang buruk, yang ditandai dengan sensitivitas dan spesifisitas yang
rendah [ 10 - 12 ].

Model prediksi risiko klinis dengan variabel prediktor gabungan, juga termasuk pemeriksaan medis, telah
dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir dan telah meningkatkan tingkat deteksi [ 13 , 14 ]. The Fetal Medicine
Foundation (FMF) telah menciptakan model prediktif menggunakan sejumlah faktor ibu dengan penambahan tekanan
arteri rata-rata (MAP) [ 15 ]. Model FMF yang lebih kompleks mencakup berbagai kombinasi biofisik, seperti Doppler arteri
uterina, dan penanda biokimia, yang tidak dilakukan secara rutin dalam asuhan antenatal [ 10 ]. Sejak tingkat deteksi dan
nilai batas telah terbukti bervariasi antar populasi, tergantung pada perbedaan dalam sistem perawatan kesehatan,
kejadian penyakit dan overfitting dari model asli, kinerja model ini harus divalidasi pada populasi lain [ 16 - 19 ]. Telah
ditekankan bahwa keefektifan biaya dari model yang lebih kompleks ini harus ditetapkan sebelum digunakan secara luas
dalam praktik klinis [ 14 , 20 ]. Bukti lebih lanjut menunjukkan bahwa ketika menggunakan sejumlah besar variabel prediktif
klinis dan MAP dalam model untuk wanita nulipara risiko rendah, Doppler arteri uterina tidak meningkatkan kapasitas
prediksi untuk preeklamsia [ 13 ]. Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini menunjukkan perlunya pengembangan model
prediktif dengan kombinasi optimal dari faktor ibu sederhana [ 14 ] dan prediktor yang termasuk dalam model FMF tidak
mencakup semua faktor risiko ibu yang diketahui untuk preeklamsia [ 12 ].

Wanita nulipara memiliki risiko preeklamsia yang lebih tinggi dan kapasitas prediksi dari kedua aturan keputusan
klinis dan model multivariabel lebih baik untuk parous daripada wanita nulipara [ 11 , 20 , 21 ]. Beberapa model prediktif
telah dirancang untuk wanita nulipara [ 14 ] dan kelompok ini akan mendapat manfaat besar dari pemeriksaan yang lebih
baik. Kinerja model faktor ibu multivariabel dengan MAP dibandingkan dengan klasifikasi risiko pedoman NICE pada
wanita nulipara harus dieksplorasi lebih lanjut.

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 2/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Perawatan antenatal Swedia tidak dipungut biaya dan hampir semua wanita hadir [ 22 ]. Informasi tentang faktor risiko
preeklamsia yang diketahui dengan baik, kurang mapan dan tidak diketahui, termasuk hampir semua variabel karakteristik ibu
yang tergabung dalam model FMF dan banyak lagi, dikumpulkan pada kunjungan pertama. Konstruksi model prediktif
menggunakan rangkaian komprehensif data perawatan kesehatan ibu Swedia ini belum dilakukan. Dalam beberapa tahun
terakhir, teknik prediksi lanjutan termasuk metode pembelajaran mesin [ 23 ] (misalnya, Hutan acak) [ 24 ] telah diterapkan dalam
pengobatan [ 25 , 26 ]. Metode ini menggunakan pendekatan berbasis data untuk memilih model prediksi yang dimaksimalkan
menggunakan kriteria objektif daripada mengandalkan pendapat ahli, dan tidak ada asumsi linieritas atau titik potong
sewenang-wenang yang diperlukan. Pendekatan ini juga memungkinkan pertimbangan sejumlah besar calon prediktor dan
interaksi kompleks dapat ditangani. Untuk pengetahuan kita, model prediktif pada awal kehamilan untuk preeklamsia
menggunakan metode pembelajaran mesin sampai saat ini belum dilakukan.

Tujuan studi
Tujuannya adalah untuk membuat model prediktif multivariabel menggunakan tiga pendekatan metodologis yang berbeda
(model regresi logistik dengan variabel yang ditentukan sebelumnya mirip dengan model Yayasan Pengobatan Janin termasuk
variabel ibu dan MAP, model seleksi mundur yang dimulai dari rangkaian variabel lengkap, dan Model hutan acak) dan
panduan NICE, untuk mengidentifikasi wanita nulipara dengan peningkatan risiko preeklamsia, menggunakan informasi rinci
yang dikumpulkan secara rutin dari awal kehamilan di lingkungan Swedia.

Bahan dan metode

Pengaturan

Data diperoleh dari Stockholm-Gotland Obstetric Cohort, database berbasis populasi dengan informasi yang diambil
secara otomatis dari sistem rekam medis terkomputerisasi di kabupaten Stockholm-Gotland di Swedia. Basis data berisi
data demografis, medis, kebidanan dan neonatal yang dikumpulkan secara rinci dan prospektif dari semua unit
perawatan antenatal, persalinan dan pascakelahiran di wilayah tersebut. Informasi secara rutin dimasukkan ke dalam
rekam medis oleh bidan atau dokter dengan cara standar. Kira-kira seperempat dari 115.000 kelahiran tahunan di Swedia
terjadi di tujuh rumah sakit di wilayah tersebut.

Studi populasi
Kelahiran hidup antara 1 Januari st, 2008 dan 31 Desember st, 2013 termasuk dalam kohort 149.298 kehamilan
tunggal. Populasi dibatasi pada kehamilan wanita nulipara yang dilahirkan dari kehamilan minggu ke-22. Kehamilan
wanita tanpa informasi tentang panjang kehamilan atau tanpa catatan tekanan darah sebelum usia kehamilan 15
minggu dikeluarkan. Populasi penelitian akhir termasuk 62.562 kehamilan ( Gambar 1 ). Kami juga tertarik untuk
memprediksi preeklamsia pada kehamilan tanpa anomali mayor dan pada wanita yang tidak menerima aspirin,
karena hal ini dapat mengubah performa model prediksi. Untuk analisis sensitivitas, kehamilan dengan malformasi
janin mayor atau penggunaan aspirin oleh ibu selama kehamilan dikeluarkan, memberikan populasi terbatas 58.276
kehamilan ( Gambar 1 ).

Sumber data

Kehamilan di Stockholm-Gotland Obstetric Cohort dihubungkan secara individual menggunakan nomor

registrasi nasional unik orang dengan National Patient Register [ 27 ] dan Daftar Obat Resep Swedia [ 28 ]. Daftar
Pasien Nasional mencakup diagnosis Klasifikasi Penyakit Internasional (ICD) pada penerimaan rawat inap dan
kunjungan rawat jalan.

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 3/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Gambar 1. Diagram alir dari 149.298 termasuk kehamilan wanita yang melahirkan di Stockholm-Gotland Counties of Sweden 2008-2013.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716.g001

Daftar Obat yang Diresepkan Swedia menyimpan data tentang semua zat yang diresepkan, kode ATC (klasifikasi Bahan Kimia

Terapeutik Anatomis) dan tanggal pembelian untuk semua obat yang dibagikan pada populasi pasien rawat jalan.

Variabel studi
Hasil. Diagnosis preeklamsia adalah variabel kunci, diklasifikasikan menurut versi Swedia dari kode ICD-10 (O140,
O141, O149 atau O15) oleh dokter yang bertanggung jawab selama kehamilan atau saat keluar, dan diambil dari
National Patient Register. Preeklamsia didefinisikan sebagai hipertensi (tekanan darah 140 mmHg dan / atau tekanan
darah diastolik
90 mmHg dua kali dengan interval minimal 4 jam), dikombinasikan dengan proteinuria ( 0.3

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 4/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

g / 24 jam atau 2+ pada pengujian tongkat celup) terjadi setelah usia gestasi 20 minggu. Untuk memenuhi definisi kami
tentang preeklamsia, harus ada satu diagnosis di register rawat inap atau dua di register rawat jalan, di mana tanggal
diagnosis pertama digunakan.
Akurasi prediksi preeklamsia diukur dengan tingkat deteksi (yaitu sensitivitas) diagnosis preeklamsia; 1) secara
keseluruhan: selama kehamilan, 2) awal: dengan pengiriman <34 minggu, 3) prematur: dengan pengiriman <37 minggu dan 4) istilah:
dengan pengiriman 37 minggu.
Prediktor kandidat. Pada kunjungan pertama ke perawatan antenatal, sekitar minggu ke-10 kehamilan, wanita tersebut
diwawancarai tentang latar belakang sosial, reproduksi dan medisnya, dan pemeriksaan medis dilakukan. Informasi yang
dikumpulkan secara rutin dari kunjungan ini dimasukkan dalam penelitian ini sebagai 36 calon prediktor preeklamsia dalam
model prediktif, disajikan dalam
Tabel 1 .
Panjang kehamilan ditentukan dengan menggunakan hirarki berikut: a) tanggal transfer embrio, b)
USG trimester pertama atau awal awal, c) tanggal periode menstruasi terakhir, dan d) dari penilaian
pascakelahiran. Informasi tentang faktor sosial (situasi keluarga dan negara kelahiran), kebiasaan
merokok, merokok, dan alkohol serta riwayat reproduksi (paritas, keguguran sebelumnya atau kehamilan
ektopik, reproduksi yang dibantu dan durasi infertilitas) dilaporkan sendiri. Selanjutnya, wanita tersebut
diwawancarai tentang riwayat kesehatan mereka (termasuk penyakit kronis yang sudah ada sebelumnya).
Definisi diabetes termasuk diabetes tipe I dan II pra-kehamilan. Informasi yang dikumpulkan didaftarkan
dengan cara standar baik sebagai kotak centang, opsi yang ditentukan sebelumnya, atau sebagai angka.

BMI ibu (kg / m 2) dihitung dari tinggi badan yang dilaporkan sendiri dan berat badan yang diukur atau dilaporkan sendiri.
Tekanan darah ibu diukur oleh bidan dengan posisi telentang di lengan kanan atas menggunakan alat tekanan darah manual
dengan ukuran manset sesuai lingkar lengan. Korotkoff V digunakan untuk tekanan darah diastolik. Tekanan darah pertama
yang tercatat <15 minggu dikumpulkan. Tekanan arteri rata-rata (MAP), didefinisikan sebagai: (tekanan darah sistolik + (2 x
tekanan darah diastolik)) / 3, dihitung dan digunakan dalam model prediksi. Pengambilan sampel darah kapiler untuk glukosa
plasma dan hemoglobin, pengambilan sampel vena untuk golongan darah dan tes dipstik urin untuk protein dikumpulkan.
Semua kandidat prediktor diperlakukan sebagai kontinu atau dikategorikan seperti yang disajikan dalam Tabel 1 .

Populasi yang dibatasi. Terjadinya malformasi mayor didefinisikan sebagai anomali kongenital yang tercatat di
National Patient Register (kode ICD-10 Q00-Q99), tidak termasuk malformasi minor yang tidak dilaporkan ke Register of
Birth Defects [ 29 ]. Penggunaan aspirin selama kehamilan didefinisikan sebagai resep yang dibeli dari aspirin selama
kehamilan di Swedish Prescribed Drug Register (resep diperlukan untuk aspirin untuk dosis yang diindikasikan selama
kehamilan).

Metode statistik
Analisis statistik dilakukan dengan STATA 12 (StataCorp, College Station, TX, USA) untuk analisis regresi univariabel dan
multivariabel. Untuk analisis Random Forest, paket perangkat lunak statistik R (versi 3.4.4, R Foundation for Statistics
Computing, Vienna, Austria) digunakan. Uji chi-squared dan uji-t dua sampel digunakan untuk membandingkan variabel
dalam populasi penelitian pada wanita yang mengalami dan tidak mengalami preeklamsia. Untuk memaksimalkan
kekuatan prediksi model prediksi kami, kami menggunakan tiga metode statistik multivariabel yang berbeda:

Model variabel yang telah ditentukan sebelumnya. Dalam model regresi multivariabel untuk wanita nulipara ini kami

menggunakan variabel yang sama seperti pada faktor ibu FMF dan model MAP [ 11 ]. Itu

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 5/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Tabel 1. Variabel prediktif dikumpulkan secara rutin pada kunjungan pertama ke perawatan antenatal dalam populasi penelitian dari 62.562 wanita nulipara.

Variabel prediktif Tidak ada preeklamsia Preeklamsia keseluruhan Nilai-P Prematur (<37 w) Nilai-P
n = 59.789 n = 2 773 preeklamsia
(95,6%) (4,4%) n = 497
(0,8%)

Pemeriksaan panjang kehamilan pertama, minggu Sebuah 9.6 (1.9) 9.6 (1.9) 0,022 9.3 (1.9) < 0,001

Usia ibu, tahun Sebuah 29.3 (5.0) 29.9 (5.3) < 0,001 30.3 (5.8) < 0,001

BMI, kg / m 2 a 23.4 (4.0) 25.1 (4.9) < 0,001 24.7 (5.1) < 0,001

Hilang (n) 2 066 92 11

Mean Arterial Pressure (MAP), mmHg Sebuah 81.5 (8.0) 86.3 (9.1) < 0,001 86.7 (9,6) < 0,001

Glukosa kapiler, mmol / L. Sebuah 5.5 (1.1) 5.6 (1.1) < 0,001 5.7 (1.2) 0,002

Hilang (n) 4 905 238 45

Protein dalam urin, tongkat celup 0–3 Sebuah 0,03 (0,2) 0,05 (0,3) < 0,001 0,06 (0,3) 0,001

Hilang (n) 9 089 407 61

Hemoglobin (Hb), g / L Sebuah 127.8 (10.3) 129.5 (10.5) < 0,001 130.0 (10.4) < 0,001

Hilang (n) 4 462 221 42

Keguguran sebelumnya ( n) Sebuah 0.23 (0,57) 0.26 (0,60) 0,017 0.25 (0,62) 0,537

Kehamilan ektopik sebelumnya ( n) Sebuah 0,012 (0,12) 0,013 (0,13) 0,529 0,014 (0,13) 0,635

Durasi infertilitas, tahun Sebuah 0.40 (1.2) 0,54 (1,5) < 0,001 0.66 (1,8) < 0,001

Situasi keluarga n (%) Lajang 0.241 0.298

1 225 (2.05) 72 (2.60) 16 (3.22)

Hidup bersama dengan pasangan lainnya 54 996 (91,98) 2 533 (91,35) 455 (91,55)

3 203 (5.36) 149 (5.37) 23 (4.63)

Hilang (n) 365 (0,61) 19 (0.69) 3 (0,60)

Wilayah kelahiran n (%) < 0,001 0.164

Swedia 44 306 (74,10) 2 172 (78,33) 373 (75,05)

Negara-negara Nordik (kecuali Swedia) Eropa 951 (1,59) 41 (1,48) 5 (1,01)

(kecuali negara-negara Nordik) Afrika 4 496 (7.52) 154 (5.55) 31 (6.24)

1 891 (3.16) 109 (3.93) 27 (5.43)

Amerika Utara 394 (0.66) 13 (0.47) 2 (0,40)

Amerika Selatan 1 003 (1,68) 36 (1,30) 8 (1.61)

Asia 5 912 (9,89) 187 (6.74) 43 (8,65)

Oceania 54 (0,09) 3 (0,11) 0 (-)

Hilang (n) 782 (1,31) 58 (2.09) 8 (1.61)

Merokok 3 bulan sebelum kehamilan n (%) 0.867 0,054

< 10 5 173 (8,65) 237 (8.55) 27 (5.43)

10 4 333 (7.25) 190 (6.85) 32 (6.44)

Hilang (n) 361 (0,60) 16 (0,58) 4 (0,80)

Merokok saat pendaftaran n (%) 0.128 0.213

< 10 2 071 (3.46) 76 (2.74) 14 (2.82)

10 371 (0,62) 21 (0,76) 5 (1,01)

Hilang (n) 332 (0,56) 12 (0.43) 0 (-)

Habis 3 bulan sebelum hamil n (%) 2 142 (3.58) 110 (3.60) 0.288 20 (4.02) 0,610

Hentikan pendaftaran n (%) 624 (1,04) 35 (1,26) 0.271 4 (0,80) 0,586

Konsumsi alkohol 3 bulan sebelum pendaftaran n (%) < 0,001 0,004

Sekali seminggu 20 226 (33,83) 929 (33,50) 149 (29,98)

> Sekali seminggu 9 485 (15,86) 349 (12,52) 61 (12.27)

Hilang (n) 3 665 (6.13) 172 (6.20) 27 (5.43)

Konsumsi alkohol pada saat pendaftaran n (%) 0,634 0.160

Sekali seminggu 445 (0,74) 19 (0.69) 8 (1.61)

( Lanjutan)

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 6/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Tabel 1. ( Lanjutan)

Variabel prediktif Tidak ada preeklamsia Preeklamsia keseluruhan Nilai-P Prematur (<37 w) Nilai-P
n = 59.789 n = 2 773 preeklamsia
(95,6%) (4,4%) n = 497
(0,8%)

> Sekali seminggu 122 (0,20) 3 (0,11) 1 (0,20)

Hilang (n) 3 655 (6.11) 162 (5.84) 29 (5.84)

Riwayat keluarga preeklamsia n (%) 150 (0,25) 18 (0,65) < 0,001 5 (1,01) 0,001

Riwayat keluarga hipertensi n (%) 10 034 (16,78) 634 (22,86) < 0,001 116 (23,34) < 0,001

Infertilitas n (%) 0,006 0.870

Tanpa pengobatan 3 997 (6.69) 201 (7.25) 36 (7.24)

Stimulasi ovarium 885 (1,48) 48 (1,73) 9 (1.81)

IVF 3 979 (6.66) 225 (8.11) 35 (7.04)

Penyakit kardiovaskular n (%) 780 (1,30) 49 (1,77) 0.037 8 (1.61) 0,578

Penyakit endokrin n (%) 2 983 (4,99) 174 (6.27) 0,002 34 (6.84) 0,066

Diabetes yang sudah ada sebelumnya n (%) 264 (0.44) 62 (2.24) < 0,001 21 (4.23) < 0,001

Trombosis n (%) 417 (0,70) 16 (0,58) 0,454 2 (0,40) 0.434

Penyakit kejiwaan n (%) 5 542 (9.27) 271 (9,77) 0,372 51 (10.26) 0.455

SLE n (%) 68 (0,11) 3 (0,11) 0.932 1 (0,20) 0,560

Epilepsi n (%) 367 (0,61) 18 (0,65) 0.816 3 (0,60) 0,973

Hipertensi kronis n (%) 260 (0.43) 43 (1,55) < 0,001 12 (2.41) < 0,001

Mb Crohn / Kolitis ulserosa n (%) 514 (0.86) 19 (0.69) 0,328 5 (1,01) 0.707

Penyakit paru-paru atau asma n (%) 4 915 (8.22) 272 (9,81) 0,003 50 (10,06) 0.151

Penyakit ginjal kronis n (%) 276 (0,46) 27 (0,97) < 0,001 10 (2.01) < 0,001

Hepatitis n (%) 486 (0.81) 22 (0,79) 0,911 7 (1,41) 0.137

Penyakit atau operasi ginekologi n (%) 11 329 (18,95) 528 (19,04) 0,903 102 (20,52) 0,370

Infeksi saluran kemih berulang n (%) 9 081 (15.19) 397 (14,32) 0.211 66 (13.28) 0.243

Golongan darah n (%) 0 0,124 0,032

21 039 (35.19) 930 (33,54) 147 (29,58)

SEBUAH 23 782 (39,78) 1 117 (40.28) 199 (40,04)

AB 3 044 (5.09) 127 (4,58) 30 (6.04)

B 7 344 (12.28) 369 (13.31) 71 (14.29)

Hilang (n) 4 580 (7.66) 230 (8.29) 50 (10,06)

Sebuah Rata-rata saat pendaftaran (deviasi standar)

Preeklamsia secara keseluruhan dibandingkan dengan tanpa preeklamsia.

Preeklamsia prematur dibandingkan dengan tidak ada preeklamsia prematur (tidak ada preeklamsia dan istilah preeklamsia).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716.t001

variabel yang disertakan dalam dua model ditentukan dalam Meja 2 . Untuk validasi internal, kami melakukan validasi
silang 10 kali lipat, menggunakan 90% data yang dialokasikan secara acak untuk menghasilkan model prediktif, dan
estimasi risiko preeklamsia kemudian diterapkan pada 10% sampel yang tersisa. Prosedur pemisahan ini diulang
berkali-kali dan kinerja model kemudian diringkas.

Model pemilihan mundur. Untuk memilih variabel terbaik untuk model ini untuk setiap hasil, kami menggunakan
pemilihan mundur pada regresi logistik multivariabel dengan kriteria pengecualian nilai p lebih dari 0,2. Kami mengirimkan
36 kandidat prediktor yang dijelaskan di atas ke prosedur pemilihan model ini. Untuk validasi internal, validasi silang 10
kali lipat digunakan.
Model hutan acak. Kami menggunakan hutan Acak [ 24 ], metode pembelajaran mesin [ 23 ], yang merupakan metode
ensembel yang menggunakan banyak pohon keputusan. Kami mengajukan 36 calon prediktor yang sama yang digunakan
dalam prosedur seleksi mundur di Random Forest

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 7/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Tabel 2. Variabel yang termasuk dalam model yang ditentukan sebelumnya dan variabel serupa yang sesuai termasuk dalam model Fetal
Medicine Foundation (FMF) dengan karakteristik ibu dan tekanan arteri rata-rata untuk wanita nulipara.

Variabel termasuk dalam model yang ditentukan sebelumnya Variabel terkait termasuk dalam FMF Sebuah- model

Riwayat keluarga preeklamsia Negara Ibu dari wanita tersebut memiliki ras Preeklamsia

kelahiran

Metode pembuahan Metode pembuahan

Lama kehamilan saat registrasi (Berdasarkan 1. tanggal transfer embrio, 2. ultrasonografi Lama kehamilan saat pendaftaran (semua berdasarkan USG
trimester pertama atau awal trimester kedua, 3. tanggal periode menstruasi terakhir, dan 4. trimester pertama)
dari penilaian pascakelahiran)

Usia ibu Usia ibu

Tinggi Tinggi

Bobot Bobot

Kebiasaan merokok pada awal kehamilan Diabetes yang Kebiasaan merokok pada awal kehamilan

sudah ada sebelumnya (Tipe I dan II) Diabetes tipe I

Diabetes tipe II

Hipertensi kronis Hipertensi kronis

Lupus eritematosus sistemik Lupus eritematosus sistemik

Sindrom anti-fosfolipid

Tekanan arteri rata-rata (MAP) Tekanan arteri rata-rata (MAP)

Sebuah Yayasan Pengobatan Janin

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716.t002

pendekatan. Untuk setiap pohon, sampel bootstrap diambil, dari mana pohon itu dibangun. Untuk mendapatkan
estimasi yang tidak bias dari area di bawah kurva karakteristik operasi penerima (AUC), sampel Out-of-Bag
digunakan saat memprediksi probabilitas hasil.
Pedoman BAGUS. Selain model multivariabel yang dijelaskan di atas, kami membuat sistem klasifikasi risiko
berdasarkan aturan keputusan klinis biner NICE-Guidelines (risiko tinggi: ya atau tidak). Memiliki risiko tinggi untuk
preeklamsia menurut pedoman NICE untuk wanita nulipara pada awal kehamilan meliputi salah satu faktor risiko
berikut: Penyakit ginjal kronis, lupus eritematosus sistemik, sindrom antifosfolipid (tidak termasuk dalam model
pedoman NICE kami), tipe 1 atau diabetes tipe 2, hipertensi kronis, usia 40 atau lebih, BMI 35 atau lebih saat
registrasi, dan riwayat keluarga preeklamsia [ 9 ].

Nilai yang hilang. Untuk meningkatkan kekuatan dan meminimalkan bias seleksi kami menggunakan imputasi tunggal dengan

nilai rata-rata untuk observasi yang hilang untuk variabel dengan informasi yang hilang ( Tabel 1 ).

AUC. AUC untuk tiga metode multivariabel dihitung menggunakan interval kepercayaan bootstrap yang dikoreksi
bias. Tingkat deteksi preeklamsia pada 10% fixed false positive rate (FPR) dihitung dengan interval kepercayaan
95% (CI) menggunakan metode Clopper-Pearson.

Hasil
Dalam populasi penelitian dari 62.562 wanita nulipara, 2.773 (4.4%) mengalami preeklamsia selama kehamilan. Secara total
216 (0,3%) mengalami preeklamsia dengan persalinan <34 minggu, 497 (0,8%) mengalami preeklamsia dengan persalinan <37
minggu dan 2.276 (3,6%) mengalami preeklamsia dengan persalinan. 37 minggu, masing-masing. Aspirin digunakan oleh 623
(1,1%) wanita dengan kehamilan non-anomali ( Gambar 1 ).

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 8/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Variabel pemeriksaan medis, latar belakang sosial, reproduksi dan medis dari kunjungan pertama dalam perawatan
antenatal disajikan di Tabel 1 , dikelompokkan menjadi wanita yang tidak mengalami preeklamsia, wanita yang mengalami
preeklamsia secara keseluruhan dan wanita yang mengalami preeklamsia dengan persalinan <37 minggu. Wanita yang
mengalami preeklamsia secara keseluruhan secara signifikan (nilai p <0,05) lebih tua, memiliki BMI yang lebih tinggi, durasi
infertilitas yang lebih lama, lebih sering mengalami reproduksi yang dibantu dan keguguran sebelumnya dibandingkan dengan
wanita yang tidak mengalami preeklamsia. Riwayat keluarga hipertensi atau preeklamsia, lahir di Afrika atau di Swedia dan
penyakit kronis lebih sering terjadi pada wanita dalam kelompok preeklamsia. Pemeriksaan medis pada kunjungan pertama
menunjukkan peningkatan kadar glukosa kapiler, tingkat proteinuria, kadar hemoglobin dan MAP di antara wanita yang
mengalami preeklamsia.

Variabel yang digunakan dalam analisis seleksi mundur untuk prediksi preeklamsia dengan persalinan <34, <37 dan 37
minggu dengan validasi silang 10 kali lipat tercantum dalam Tabel S1 .
Kurva karakteristik operasi penerima (ROC) variabel kemampuan memprediksi preeklamsia pada <34, <37 dan 37
minggu dengan tiga metode multivariabel yang berbeda diberikan Gambar 2 . Gambar 2A – 2C termasuk total populasi
penelitian dan Gambar 2D – 2F menyajikan populasi terbatas tanpa kehamilan dengan malformasi mayor atau
pengobatan dengan aspirin.

AUC untuk memprediksi preeklamsia secara total dan populasi terbatas untuk tiga hasil diberikan Tabel 3 . Berdasarkan
variabel yang disertakan, terlepas dari salah satu dari tiga metode multivariabel yang digunakan untuk prediksi preeklamsia
pada <34, <37 atau 37 minggu, AUC tidak mencapai lebih dari 0,68, menunjukkan kemampuan prediksi rendah hingga
sedang yang seragam ( Tabel 3 ).

Sensitivitas pada FPR 10% untuk preeklamsia <34 dan <37 minggu lebih tinggi pada kelompok variabel yang ditentukan
sebelumnya. Untuk deteksi preeklamsia dengan persalinan 37 minggu, model berkinerja terbaik adalah variabel yang telah
ditentukan sebelumnya dan pemilihan mundur, dibandingkan dengan model hutan Acak ( Tabel 3 ).

Gambar 2. Prediksi preeklamsia pada total populasi penelitian (AC) dan pada populasi kehamilan terbatas tanpa malformasi mayor atau pengobatan dengan
aspirin (DF) sebelum 34 (A, D), sebelum 37 (B, E) dan dari 37 ( C, F) minggu kehamilan berdasarkan variabel yang telah ditentukan sebelumnya, seleksi
mundur dan metode hutan acak.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716.g002

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 9/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Tabel 3. Area di bawah kurva ROC dan sensitivitas untuk prediksi preeklamsia dengan persalinan <34, <37 dan Usia kehamilan 37 minggu berdasarkan variabel yang telah ditentukan sebelumnya, seleksi mundur dan
metode hutan acak.

Jumlah populasi penelitian Populasi studi terbatas c

n = 62.562 n = 58276

Metode prediksi Area di bawah (95% CI) Sensitivitas untuk 10% (95% CI) FPR b Area di bawah (95% CI) Sensitivitas untuk 10% (95% CI) FPRb
ROC Sebuah melengkung ROC Sebuah melengkung

Prediksi preeklamsia
< 34 minggu

Variabel yang telah ditentukan sebelumnya 0.68 (0,64–0,72) 30.6 (24,5–37,2) 0.67 (0,63-0-72) 28.8 (22.1–36.3)

Seleksi mundur 0.66 (0,62–0,70) 26.9 (21.1–33.3) 0.64 (0,60–0,69) 28.8 (22.1–36.3)

Hutan acak 0,58 (0,54–0,62) 18.5 (13.6–24.4) 0,57 (0,53–0,62) 17.6 (12.2–24.2)

Prediksi preeklamsia
< 37 minggu

Variabel yang telah ditentukan sebelumnya 0.68 (0,65–0,70) 29.2 (25.2–33.4) 0.68 (0,65-0-71) 29.3 (25.0–34.0)

Seleksi mundur 0.66 (0,63–0,68) 25.8 (22.0–29.8) 0.66 (0,63–0,69) 27.9 (23,6–32,5)

Hutan acak 0.60 (0,57–0,63) 24.3 (20,6–28,4) 0.60 (0,57–0,62) 21.4 (17,5–25,7)

Prediksi preeklamsia
37 minggu

Variabel yang telah ditentukan sebelumnya 0.67 (0,66–0,69) 28.1 (26,3–30,0) 0.67 (0,66–0,68) 27.6 (25,7–29,5)

Seleksi mundur 0.67 (0,66–0,68) 28.2 (26,4–30,1) 0.67 (0,66–0,68) 27.5 (25,6–29,5)

Hutan acak 0.61 (0,60–0,62) 22.4 (20,7–24,2) 0.62 (0,60–0,63) 22.7 (20,9–24,5)

Sebuah ROC: Karakteristik operasi penerima

b FPR: Rasio positif palsu

c Populasi studi yang dibatasi: Kehamilan tanpa malformasi mayor atau pengobatan dengan aspirin

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716.t003

Saat menggunakan sistem klasifikasi risiko pedoman NICE biner untuk mengidentifikasi wanita berisiko preeklamsia dalam

populasi kami, 5,8% dari semua wanita nulipara akan diklasifikasikan sebagai risiko tinggi (skrining positif). Tingkat deteksi untuk

preeklamsia dengan persalinan <34 minggu adalah 22,2% (95% CI 16,8-28,4), preeklamsia dengan persalinan <37 minggu 19,5%

(95% CI 16,1-23,3) dan preeklamsia dengan persalinan 37 minggu 12,2% (95% CI 10,9-13,7), semua dengan FPR tetap sekitar

5,5%. Dalam model berkinerja terbaik kami dengan FPR terpilih 10%, tingkat deteksi lebih tinggi untuk preeklamsia prematur dan

cukup bulan, tetapi dengan CI yang tumpang tindih untuk preeklamsia onset dini, dibandingkan dengan pedoman NICE.

Diskusi

Temuan utama

Dalam studi kohort berbasis populasi dari 62.562 wanita nulipara, kami menemukan bahwa menggunakan informasi yang dikumpulkan

secara rutin pada faktor risiko yang diketahui dan kurang mapan atau tidak diketahui dari kunjungan pertama ke perawatan antenatal karena

variabel prediktif menghasilkan kapasitas prediksi sederhana untuk preeklamsia, terlepas dari jenis metode statistik multivariabel yang

digunakan.

Prediksi preeklamsia dengan persalinan <34, <37 atau 37 minggu dengan tiga metode berbeda serupa
dengan AUC 0,58-0,68. Sensitivitas pada FPR 10% tetap bervariasi antara 18,5-30,6%. Kinerja pendekatan
prediksi risiko multivariabel yang dapat disesuaikan pada FPR 10% secara signifikan lebih baik daripada
menggunakan panduan NICE biner untuk preeklamsia dengan persalinan <37 minggu dan 37 minggu.

Kekuatan dan keterbatasan

Mengingat sifat penelitian prediktif, kumpulan variabel lengkap secara prospektif yang dikumpulkan secara rutin,
dengan tingkat nilai yang hilang secara umum, dikumpulkan pada

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 10/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

populasi yang besar mewakili kekuatan yang berbeda, meningkatkan kemungkinan prediksi yang akurat [ 30 ]. Penggunaan
database dengan informasi yang diambil secara otomatis dari sistem rekam medis terkomputerisasi dengan registrasi data
standar, mengurangi kesalahan entri data dan transkripsi. Tidak ada konsensus mengenai metode terbaik untuk pemilihan
variabel untuk model prediktif [ 31 ]. Jumlah besar kasus preeklamsia memungkinkan penggunaan rangkaian lengkap dari 36
variabel dalam model prediktif memberikan lebih dari sepuluh kejadian per calon prediktor untuk preeklamsia dengan
persalinan <37 dan 37 minggu, dan enam kejadian untuk preeklamsia dengan persalinan <34 minggu. Terlalu sedikit kejadian
per calon prediktor telah digambarkan sebagai batasan dalam model risiko untuk preeklamsia [ 32 ].

Kami secara internal memvalidasi kinerja tiga metode prediksi multivariabel dengan validasi silang 10 kali lipat untuk dua
analisis regresi logistik dan bootstrap dalam analisis hutan acak, mencegah over-fitting yang diamati dalam pendekatan pohon
tunggal. Tidak ada validasi eksternal yang dilakukan dalam ruang lingkup penelitian kami, namun, kriteria inklusi kami
didefinisikan secara tepat, memfasilitasi validasi eksternal di masa mendatang.

Terlepas dari kekayaan sumber daya data kami, masalah kualitas data tetap menjadi perhatian. Potensi kesalahan
klasifikasi dari variabel yang dilaporkan sendiri dalam wawancara dengan bidan bisa saja terjadi, tetapi karena model
prediksi didasarkan pada informasi yang dikumpulkan secara rutin, ini mungkin akan mencerminkan hasil model dalam
pengaturan klinis. Karena ini adalah studi retrospektif, kami tidak dapat mempengaruhi prosedur pemeriksaan tekanan
darah, di mana potensi bias kesalahan klasifikasi oleh kesalahan pengukuran dapat terjadi. Namun, bidan memiliki
pedoman untuk melakukan pemeriksaan tekanan darah dan kesalahan klasifikasi yang berbeda tampaknya tidak masuk
akal.

Menggunakan diagnosis ICD-10 alih-alih data dari catatan medis untuk menentukan diagnosis preeklamsia bisa
menimbulkan bias hasil yang salah klasifikasi. Untuk meningkatkan akurasi diagnosis, diperlukan satu diagnosis pada
rawat inap atau dua diagnosis pada register rawat jalan. Diagnosis ICD-10 versi Swedia, masih menentukan preeklamsia
dengan proteinuria wajib, yang kurang sensitif tetapi lebih spesifik dibandingkan dengan rekomendasi diagnosis
internasional saat ini [ 11 , 20 ]. Dengan sedikit pengecualian, model prediksi sebelumnya telah menggunakan atau
melakukan analisis sensitivitas dengan definisi yang sama [ 13 , 14 ]. Tingkat keseluruhan preeklamsia pada wanita
nulipara dalam penelitian kami konsisten dengan populasi sebelumnya dari negara-negara barat [ 13 , 33 ].

Efek pengobatan aspirin selama kehamilan belum diperhitungkan dalam pembuatan model prediktif
sebelumnya untuk preeklamsia [ 11 , 14 ]. Saat menyesuaikan dengan asumsi efek aspirin (yaitu
penurunan risiko preeklamsia prematur yang tinggi
wanita berisiko) dalam satu penelitian, tingkat deteksi untuk preeklamsia sedikit, tetapi tidak berkurang secara signifikan [ 10 ]. Untuk

mengatasi hal ini dalam penelitian kami, kami membuat analisis sensitivitas dalam kelompok terbatas yang tidak termasuk

kehamilan dengan penggunaan aspirin dan juga malformasi mayor, tanpa perubahan signifikan dari kapasitas prediksi model. Ini

mungkin dapat mencerminkan kinerja selektif yang buruk dari wanita untuk penggunaan aspirin dalam praktik klinis Swedia saat ini.

Penafsiran
Dalam analisis univariat kami menemukan bahwa faktor risiko yang mapan untuk preeklamsia, seperti peningkatan BMI dan
usia ibu, reproduksi terbantu, negara kelahiran, hipertensi kronis, diabetes pra-eksitasi, penyakit ginjal kronis dan riwayat
keluarga preeklamsia secara individual dikaitkan dengan perkembangan preeklamsia [ 12 , 20 , 34 , 35 ]. Dibandingkan
dengan wanita tanpa preeklamsia, wanita yang mengalami preeklamsia memiliki MAP dan kadar hemoglobin yang lebih
tinggi pada awal kehamilan sesuai dengan pengetahuan sebelumnya [ 13 , 36 - 39 ].

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 11/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Studi sebelumnya, menggunakan model FMF dengan faktor ibu dan MAP untuk paritas campuran pada 10% FPR telah
menunjukkan sensitivitas 47-59% dan 37-43% untuk preeklamsia prematur dan cukup bulan, masing-masing [ 10 , 15 , 21 , 40 ].
Wanita nullipara memiliki risiko preeklamsia yang lebih tinggi, dan tidak ada penanda risiko individu berdasarkan riwayat
kebidanan sebelumnya [ 20 , 41 ]. Kapasitas prediksi dari kedua pedoman klinis dan model multivariabel lebih baik untuk parous
daripada wanita nulipara, dan hanya ada beberapa studi prediktif pada wanita nulipara secara terpisah, membuat kesenjangan
bukti lebih mendesak untuk kelompok ini [ 11 ]. Studi prediksi sebelumnya pada wanita nulipara, menggunakan kriteria inklusi
yang berbeda dan kombinasi faktor ibu, menunjukkan AUC 0,71 dan sensitivitas 31-37% dengan FPR 10-11,5% untuk
preeklamsia secara keseluruhan [ 11 , 13 ]. Untuk preeklamsia dengan persalinan <37 minggu, AUC 0,76 dan sensitivitas
34-36% pada FPR 5-11,5% telah dilaporkan, menunjukkan prediksi yang lebih baik daripada penelitian kami [ 11 , 42 ].

Mendefinisikan kinerja prediksi sesuai dengan bagaimana prediksi preeklamsia digunakan dalam praktik oleh seorang dokter,
kami berpendapat bahwa menggunakan pendekatan prediksi risiko multivariabel yang dapat disesuaikan lebih unggul dari sistem
klasifikasi NICE biner, yang di sini menghasilkan tingkat positif palsu tetap sebesar 5,5%. Satu keuntungan menggunakan
kerangka prediksi risiko multivariabel untuk menjawab pertanyaan ini adalah lebih fleksibel untuk pilihan peneliti / klinisi tentang
sensitivitas / spesifisitas yang optimal. Kapasitas prediksi NICE-Guidelines untuk preeklamsia dalam kohort wanita nulipara kami
lebih rendah dibandingkan dengan model multivariabel kami yang diuji pada FPR 10%, sesuai dengan pengetahuan sebelumnya,
tetapi juga lebih rendah dibandingkan dengan kinerja pedoman NICE di populasi lain [ 11 , 13 ]

Sensitivitas yang umumnya lebih rendah dalam penelitian kami dibandingkan dengan populasi nulipara lainnya dapat disebabkan oleh

beberapa faktor: perbedaan faktor demografis, materi yang dikumpulkan secara rutin berbasis populasi dalam penelitian kami dibandingkan

dengan desain prospektif dengan pendaftaran sukarelawan, dan pendekatan metodologi yang berbeda. Selanjutnya, validasi internal dengan

bootstrap dan validasi silang 10 kali lipat yang digunakan dalam penelitian kami umumnya cenderung mengurangi risiko melebih-lebihkan

kapasitas prediksi model prediktif [ 19 , 43 ]. Tingkat deteksi yang lebih rendah juga dapat mencerminkan kebutuhan akan validasi data

perawatan kesehatan ibu dan kemungkinan pengumpulan data yang lebih baik.

Studi skrining trimester pertama untuk risiko preeklamsia dalam pengaturan klinis yang berbeda ditekankan oleh International

Society for the Study of Hypertension dalam kehamilan (ISSHP) [ 20 ] dan sepengetahuan kami, tidak ada studi prediksi

multivariabel sebelumnya yang telah dikembangkan atau dievaluasi dalam pengaturan Swedia.

Metode pembelajaran mesin [ 23 ] sebagai hutan Acak [ 24 ] telah dibuktikan untuk menghasilkan prediksi yang akurat dalam

beberapa aplikasi biomedis [ 25 ], namun dalam penelitian ini menghasilkan prediksi yang kurang akurat dibandingkan dengan model

regresi logistik. Ada banyak penjelasan potensial untuk temuan ini misalnya, terlalu bergantung pada pertimbangan berbasis data,

terlalu pas, terlalu banyak fitur yang tidak terkait dengan hasil yang membanjiri sinyal yang sebenarnya [ 44 ].

Kesimpulan
Kapasitas model prediktif multivariabel kami untuk preeklamsia dengan persalinan <34, <37 dan 37 minggu pada wanita
nulipara secara keseluruhan sederhana, tetapi perlu dicatat bahwa model ini memiliki keunggulan dibandingkan dengan
klasifikasi risiko pedoman NICE biner. Model regresi logistik berkinerja lebih baik daripada model yang menggunakan Random
forest, yang menunjukkan bahwa pekerjaan masa depan pada topik ini harus terus memasukkan keahlian klinis serta
pendekatan prediksi yang lebih baru.

Model untuk memprediksi preeklamsia yang dilaporkan di sini memberikan langkah menuju skor risiko yang dipersonalisasi untuk

preeklamsia pada wanita nulipara, sebuah kelompok yang sebagian besar akan mendapat manfaat dari skrining yang lebih baik dan

hanya beberapa model prediktif yang telah dirancang [ 14 ].

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 12/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

Untuk meningkatkan akurasi dan deteksi kasus secara keseluruhan, variabel untuk model klinis harus divalidasi
dan berpotensi dengan penambahan penanda biokimia atau biofisik.

Informasi pendukung
Tabel S1. Variabel yang digunakan dalam model seleksi mundur untuk prediksi preeklamsia dengan persalinan <34, <37

dan Usia kehamilan 37 minggu dengan validasi silang 10 kali lipat.

(DOCX)

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Gunnar Petersson, manajer basis data Stockholm-Gotland Obstetric Cohort, untuk

membuat kumpulan data yang digunakan dalam studi ini.

Kontribusi Penulis
Konseptualisasi: Anna Sandström, Jonathan M. Snowden, Anna-KarinWikström.

Kurasi data: Anna Sandström, Jonas Höijer.

Analisis formal: Anna Sandström, Matteo Bottai.

Akuisisi pendanaan: Anna-KarinWikström.

Penyelidikan: Anna Sandström.

Metodologi: Anna Sandström, Jonathan M. Snowden, Jonas Höijer, Matteo Bottai.

Administrasi proyek: Anna Sandström, Anna-KarinWikström.

Perangkat lunak: Anna Sandström.

Pengawasan: Anna-KarinWikström.

Validasi: Anna Sandström, Jonathan M. Snowden, Jonas Höijer, Matteo Bottai.

Visualisasi: Anna Sandström.

Penulisan - draf asli: Anna Sandström.

Menulis - meninjau & mengedit: Anna Sandström, Jonathan M. Snowden, Matteo Bottai, Anna-
KarinWikström.

Referensi
1. Roberge S, Bujold E, Nicolaides KH. Aspirin untuk pencegahan preeklamsia jangka prematur: tinjauan sistematis dan metaanalisis. Am J
Obstet Gynecol. 2018; 218 (3): 287–93 e1. Epub 2017/11/16.
https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.561 PMID: 29138036 .

2. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, dkk. Aspirin versus Placebo pada Kehamilan dengan
Risiko Tinggi untuk Preeklamsia Prematur. N Engl J Med. 2017; 377 (7): 613–22.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704559 PMID: 28657417 .

3. Mol BW, Roberts CT, ThangaratinamS, Magee LA, de Groot CJ, Hofmeyr GJ. Preeklamsia. Lanset. 2016; 387 (10022): 999–1011. https://doi.org/10.1016/S01
PMID: 26342729 .

4. Souza JP, Gulmezoglu AM, Vogel J, Carroli G, Lumbiganon P, Qureshi Z, dkk. Bergerak melampaui intervensi penting untuk pengurangan
kematian ibu (Survei Negara-negaraWHOMulticountry tentang Kesehatan Ibu dan Bayi Baru Lahir): studi cross-sectional. Lanset. 2013; 381
(9879): 1747–55. EPub 2013/05/21. https: // doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60686-8 PMID: 23683641 .

5. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hipertensi saat hamil. Laporan dari American College of Obstetricians and
Gynecologists 'Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2013; 122 (5): 1122–31. EPub 2013/10/24. https://doi.org/10.1097/01.AOG.000043

03963.88 PMID: 24150027 .

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 13/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

6. Rekomendasi WHO untuk Pencegahan dan pengobatan preeklamsia dan eklamsia. [Internet]. 2011 [dikutip 11 Januari 2018]. http://apps.who.int/iris/bitstream
.

7. Masyarakat Swedia untuk Obstetri dan Ginekologi (SFOG), Kelompok Referensi untuk Perinatologi (Dalam Bahasa Swedia). Preeklamsia.
Laporan no 72. 2014.

8. Porter T, Gyamfi-Panji C, Manuck T. Opini Komite ACOG No. 743: Penggunaan Aspirin Dosis Rendah Selama Kehamilan. Obstetrics &
Gynecology. 2018; 132 (1): e44 – e52. https://doi.org/10.1097/AOG. 0000000000002708 PMID: 29939940

9. Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan (NICE). Hipertensi dalam Kehamilan: diagnosis dan manajemen. Pedoman
NICE NG133. [Internet]. 2019 [dikutip Diakses pada 2 Oktober 2019]. https: //
www.nice.org.uk/guidance/ng133/chapter/Recommendations#reducing-the-risk-of-hypertensivedisorders-in-pregnancy .

10. Tan MY, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Cicero S, Janga D, dkk. Perbandingan akurasi diagnostik skrining awal untuk preeklamsia dengan
pedoman NICE dan metode yang menggabungkan faktor ibu dan biomarker: hasil SPREE. USG Obstet Gynecol. 2018; 51 (6): 743–50. EPub
2018/03/15.
https://doi.org/10.1002/uog.19039 PMID: 29536574 .

11. Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Poon LC, Nicolaides KH. Model risiko bersaing dalam skrining preeklamsia berdasarkan karakteristik ibu
dan riwayat kesehatan. Am J Obstet Gynecol. 2015; 213 (1): 62 e1 – e10. EPub 2015/03/01. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.02.018 PMID:
25724400 .

12. Bartsch E, Medcalf KE, Park AL, Ray JG, Risiko Tinggi Identifikasi Pre-eklamsia G. Faktor risiko klinis untuk pre-eklamsia ditentukan pada
awal kehamilan: tinjauan sistematis dan meta-analisis dari studi kohort besar. BMJ. 2016; 353: i1753. EPub 2016/04/21. https://doi.org/10.1136/bmj.i1753
PMID:
27094586 .

13. RA Utara, McCowan LM, Dekker GA, Poston L, Chan EH, Stewart AW, dkk. Prediksi risiko klinis untuk pre-eklamsia pada wanita nulipara:
pengembangan model dalam kohort prospektif internasional. BMJ. 2011; 342: d1875. Epub 2011/04/09. https://doi.org/10.1136/bmj.d1875 PMID:
21474517 .

14. Al-Rubaie Z, Askie LM, Ray JG, Hudson HM, Lord SJ. Kinerja model prediksi risiko untuk pre-eklamsia menggunakan karakteristik ibu
yang dikumpulkan secara rutin dan perbandingan dengan model yang mencakup tes khusus dan dengan aturan keputusan pedoman
klinis: tinjauan sistematis. BJOG. 2016; 123 (9): 1441–52. https://doi.org/10.1111/1471-0528.14029 PMID: 27225348 .

15. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Model risiko bersaing dalam skrining awal untuk preeklamsia dengan penanda
biofisik dan biokimia. Ada Diagnosis Janin. 2013; 33 (1): 8–15. Epub 2012/08/22. https://doi.org/10.1159/000341264 PMID: 22906914 .

16. Mosimann B, Pfiffner C, Amylidi-Mohr S, Risch L, Surbek D, Raio L. Trimester pertama menggabungkan skrining untuk preeklamsia dan kecil
untuk usia kehamilan — pengalaman pusat tunggal dan validasi algoritma skrining FMF. Swiss MedWkly. 2017; 147: w14498. EPub
2017/09/06. https://doi.org/10.4414/ smw.2017.14498 PMID: 28871576 .

17. Lobo GAR, Nowak PM, Panigassi AP, Lima AIF, Araujo E Junior, Nardozza LMM, dkk. Validasi algoritme Yayasan Pengobatan Janin untuk
prediksi preeklamsia pada trimester pertama pada populasi Brasil yang tidak dipilih. J Matern Bayi Neonatal Med. 2017: 1–7. EPub
2017/09/12. https://doi.org/
10.1080 / 14767058.2017.1378332 PMID: 28889785 .

18. Oliveira N, Magder LS, Blitzer MG, Baschat AA. Prediksi trimester pertama dari pre-eklamsia: validitas eksternal dari algoritme dalam kohort
yang terdaftar secara prospektif. USG Obstet Gynecol. 2014; 44 (3): 279–
85. https://doi.org/10.1002/uog.13435 PMID: 24913190 .

19. Meertens LJE, Scheepers HCJ, van Kuijk SMJ, Aardenburg R, van Dooren IMA, Langenveld J, dkk. Validasi Eksternal dan Kegunaan
Klinis Prediksi Trimester Pertama Model untuk Risiko Preeklamsia: Studi Kelompok Prospektif. Ada Diagnosis Janin. 2018: 1–13. EPub
2018/07/19. https: // doi. org / 10.1159 / 000490385 PMID: 30021205 .

20. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi SA, McCarthy FP, Saito S, dkk. Gangguan hipertensi kehamilan: klasifikasi ISSHP, diagnosis &
rekomendasi manajemen untuk praktek internasional. Kehamilan Hypertens. 2018. Epub 2018/05/29. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2018.05.004

PMID: 29803330 .

21. O'Gorman N, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Wright A, Poon LC, dkk. Model risiko bersaing dalam skrining preeklamsia berdasarkan faktor
ibu dan biomarker pada usia kehamilan 11-13 minggu. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (1): 103 e1 – e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.08.034
PMID: 26297382 .

22. Badan Kesehatan dan Kesejahteraan Nasional. Statistik Resmi Swedia. Statistik – Perawatan Kesehatan dan Medis. Kehamilan, Persalinan
dan Bayi Baru Lahir. SwedishMedical Birth Register 1973–2014 Assisted Reproduksi, pengobatan 1991–2013. http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalo
Attachments / 20009 / 2015-12-27.pdf2015 [dikutip 11 Februari 2018].

23. Darcy AM, Louie AK, Roberts LW. Pembelajaran Mesin dan Profesi Kedokteran. Jama-J AmMed Assoc. 2016; 315 (6): 551–2. https://doi.org/10.1001/jama.20
PMID: 26864406

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 14/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

24. Hutan Breiman L. Random. Belajar Mach. 2001; 45 (1): 5–32. https://doi.org/10.1023/A:1010933404324

25. Esteva A, Kuprel B, Novoa RA, Ko J, Swetter SM, Blau HM, dkk. Klasifikasi tingkat dokter kulit untuk kanker kulit dengan jaringan saraf
dalam. Alam. 2017; 542: 115. https://doi.org/10.1038/nature21056
PMID: 28117445

26. Pan I, Nolan LB, RR Coklat, Khan R, van der Boor P, Harris DG, dkk. Pembelajaran Mesin untuk Layanan Sosial: Studi Manajemen Kasus
Prenatal di Illinois. Am J Kesehatan Masyarakat. 2017; 107 (6): 938–44. EPub 2017/04/21. https://doi.org/10.2105/AJPH.2017.303711 PMID: 28426306
.

27. Ludvigsson JF, Andersson E, EkbomA, FeychtingM, Kim JL, Reuterwall C, dkk. Review eksternal dan validasi register rawat inap nasional
Swedia. BMC Kesehatan Masyarakat. 2011; 11: 450. EPUB 2011/06 /
11. https://doi.org/10.1186/1471-2458-11-450 PMID: 21658213 .

28. Wettermark B, Hammar N, CM Tempa, Leimanis A, Otterblad Olausson P, Bergman U, dkk. Daftar Obat yang Diresepkan dari Swedia yang
baru — peluang untuk penelitian farmakoepidemiologi dan pengalaman dari enam bulan pertama. Farmakoepidemiologi dan keamanan obat.
2007; 16 (7): 726–35. https: // doi. org / 10.1002 / pds.1294 PMID: 16897791 .

29. Badan Kesehatan dan Kesejahteraan Nasional. Kode diagnosis cacat lahir dalam ICD10 versi Swedia (Q00-Q99) tidak dilaporkan ke
Surveillance Register of Birth Defects. 2009 [dikutip 6 Januari 2019].

30. Steyerberg EW, Vergouwe Y. Menuju model prediksi klinis yang lebih baik: tujuh langkah untuk pengembangan dan ABCD untuk validasi.
Eur Heart J. 2014; 35 (29): 1925–31. Epub 2014/06/06. https://doi.org/10. 1093 / eurheartj / ehu207 PMID: 24898551 .

31. Royston P, Bulan KG, Altman DG, Vergouwe Y. Prognosis dan penelitian prognostik: Mengembangkan model prognostik. BMJ. 2009;
338: b604. Epub 2009/04/02. https://doi.org/10.1136/bmj.b604 PMID:
19336487 .

32. Brunelli VB, Prefumo F. Kualitas model prediksi risiko trimester pertama untuk pre-eklamsia: tinjauan sistematis. Bjog. 2015; 122 (7): 904–14.
EPub 2015/03/13. https://doi.org/10.1111/1471-0528.13334 PMID:
25761437 .

33. WikstromAK, Stephansson O, Cnattingius S. Preeklamsia sebelumnya dan risiko hasil yang merugikan pada kehamilan non-praeklamsia
berikutnya. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204 (2): 148 e1–6. https: // doi. org / 10.1016 / j.ajog.2010.09.003 PMID: 21055722 .

34. Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eklamsia. Lanset. 2010; 376 (9741): 631–44. Epub 2010/07/06. https://doi.org/10.1016/S0140-6
PMID: 20598363 .

35. Hutcheon JA, Lisonkova S, Joseph KS. Epidemiologi pre-eklamsia dan gangguan hipertensi kehamilan lainnya. Praktisi Terbaik Res Clin
Obstet Gynaecol. 2011; 25 (4): 391–403. Epub 2011/02/22.
https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2011.01.006 PMID: 21333604 .

36. Poon LC, Nicolaides KH. Faktor ibu trimester pertama dan skrining biomarker untuk preeklamsia. Diagnosis prenatal. 2014; 34 (7):
618–27. https://doi.org/10.1002/pd.4397 PMID: 24764257 .

37. Macdonald-Wallis C, Lawlor DA, Fraser A, Mei M, Nelson SM, Tilling K. Perubahan tekanan darah pada kehamilan normotensi, hipertensi
gestasional, preeklamsia, dan hipertensi esensial. Hipertensi. 2012; 59 (6): 1241–8. Epub 2012/04/25. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.
187039 PMID: 22526257 .

38. Phaloprakarn C, Tangjitgamol S. Dampak hemoglobin ibu yang tinggi pada kunjungan antenatal pertama pada hasil kehamilan: studi kohort.
J Perinat Med. 2008; 36 (2): 115–9. Epub 2008/03/12. https://doi.org/
10.1515 / JPM.2008.018 PMID: 18331205 .

39. von Tempelhoff GF, Heilmann L, Rudig L, Pollow K, Hommel G, Koscielny J. Meanmaternal trimester kedua konsentrasi hemoglobin dan hasil
kehamilan: studi berbasis populasi. Clin Appl Thromb Hemost. 2008; 14 (1): 19–28. Epub 2008/01/10. https://doi.org/10.1177/1076029607304748

PMID: 18182680 .

40. O'Gorman N, Wright D, Poon LC, Rolnik DL, Syngelaki A, Wright A, dkk. Akurasi model risiko yang bersaing dalam skrining untuk
pre-eklamsia berdasarkan faktor ibu dan biomarker pada usia kehamilan 11-13 minggu. USG Obstet Gynecol. 2017; 49 (6): 751–75. https://doi.org/10.1002/uo
PMID:
28067011 .

41. Hernandez-Diaz S, Toh S, Cnattingius S. Risiko pre-eklamsia pada kehamilan pertama dan selanjutnya: studi kohort prospektif. BMJ. 2009;
338: b2255. Epub 2009/06/23. https://doi.org/10.1136/bmj.b2255
PMID: 19541696 .

42. Myers JE, Kenny LC, McCowan LM, Chan EH, Dekker GA, Poston L, dkk. Faktor angiogenik dikombinasikan dengan faktor risiko klinis untuk
memprediksi pre-eklamsia prematur pada wanita nulipara: studi akurasi tes prediktif. BJOG. 2013; 120 (10): 1215–23. EPub 2013/08/03. https://doi.org/10.111
12195 PMID: 23906160 .

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 15/16

 Prediksi preeklamsia pada wanita nulipara

43. Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Model prediksi membutuhkan validasi internal, internal-eksternal, dan eksternal yang sesuai. J Clin Epidemiol.
2016; 69: 245–7. EPub 2015/05/20. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.
2015.04.005 PMID: 25981519 .

44. Liu Q, Gu Q, Wu Z. Metode pemilihan fitur berdasarkan mesin vektor dukungan dan analisis bentuk untuk data medis throughput tinggi.
Comput Biol Med. 2017; 91: 103–11. EPub 2017/10/20. https://doi.org/
10.1016 / j.compbiomed. 2017.10.008 PMID: 29049908 .

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225716 27 November 2019 16/16