DOI: 10.1111 / 1471-0528.

16361

www.bjog.org

Pelaksanaan skrining gabungan trimester pertama rutin untuk

pre-eklamsia: studi efektivitas klinis

GP Guy, a, b K Leslie, a, c D Diaz Gomez, Sebuah K Forenc, Sebuah E Buck, Sebuah A Khalil, a, b B Thilaganathan a, b, d
Sebuah Unit Pengobatan Janin, Rumah Sakit Universitas St George, NHS Foundation Trust, London, Inggris b Pusat Penelitian Biologi Vaskular, Institut Penelitian Ilmu Molekuler dan Klinis,
Universitas St George di London, London, Inggris c Departemen Kebidanan dan Ginekologi, Ashford and St Peter's NHS Foundation Trust, Chertsey, Inggris d Pusat Nasional Perbaikan
Maternitas Tommy, Royal College of Obstetrics and Gynecology, London, Inggris

Korespondensi: Prof B Thilaganathan, Unit Pengobatan Janin, Rumah Sakit Universitas St George, NHS Foundation Trust, Blackshaw Road, London SW17 0RE, Inggris. Email:
basky@pobox.com

Diterima 28 Mei 2020.

Artikel ini mencakup Wawasan Penulis, abstrak video tersedia di https://vimeo.com/rcog/authorinsights16361

Objektif Evaluasi efektivitas klinis dari program skrining pre-eklamsia gabungan peningkatan bersamaan dalam penggunaan aspirin yang ditargetkan pada wanita diklasifikasikan sebagai

trimester pertama (FMF) ketika diterapkan dalam pengaturan perawatan risiko tinggi untuk pre-eklamsia (28,9 versus 99,0%, OR 241,6, 95% CI

kesehatan publik.
Rancangan Studi kohort retrospektif.
Pengaturan Rumah sakit tersier London dari Januari 2017 hingga Maret
2019.
Metode 7720 wanita diskrining untuk pre-eklamsia menurut pedoman berbasis
risiko National Institute for Health and Care Excellence (NICE) dan 4841 oleh
algoritma Fetal Medical Foundation (FMF) yang menggabungkan faktor risiko ibu,
tekanan darah, PAPP-A dan indeks Doppler arteri uterina di trimester pertama.
89.6 - 652.0). Indeks skrining ditingkatkan secara seragam untuk algoritma FMF
dengan analisis karakteristik operasi penerima (ROC) yang menunjukkan
diskriminasi yang sangat baik untuk preeklamsia prematur (area di bawah kurva
[AUC] = 0.846, 95% CI 0.778 -
0,915, P. nilai <0,001). Analisis deret waktu yang terputus menunjukkan bahwa program
penyaringan FMF menghasilkan pengurangan efek relatif selama 21 bulan yang signifikan
sebesar 80% ( P =. 025) dan 89% ( P =. 017), masing-masing untuk pre-eklamsia prematur dan
awal.
Kesimpulan Skrining gabungan trimester pertama untuk pre-eklamsia adalah layak dan efektif

Risiko tinggi didefinisikan oleh kriteria NICE standar dalam kelompok pencegahan dalam pengaturan perawatan kesehatan publik. Pendekatan seperti itu menghasilkan dua
(dengan resep 75 mg aspirin) atau risiko ≥ 1:50 untuk pre-eklamsia prematur dari kali lipat penurunan risiko, dua kali lipat deteksi pre-eklamsia, hampir kepatuhan total dokter
algoritma FMF dalam kelompok pasca-intervensi (diresepkan 150 mg aspirin). terhadap penggunaan aspirin dan penurunan yang signifikan dalam prevalensi pre-eklamsia
prematur.

Ukuran hasil utama Efektivitas skrining, tingkat preeklamsia. Kata kunci Aspirin, tekanan darah, Doppler, trimester pertama, PAPP-A,

pre-eklamsia, skrining.

Hasil Program skrining FMF menghasilkan penurunan yang signifikan pada rasio Abstrak yang dapat di-tweet Penerapan skrining pre-eklamsia gabungan trimester pertama

layar-positif (16,1 versus 8,2%, rasio odds [OR] 0,50, interval kepercayaan 95% secara efektif mengurangi prevalensi gangguan tersebut.
[CI] 0,41 - 0,53) dengan a

Harap kutip makalah ini sebagai: Guy GP, Leslie K, Diaz Gomez D, Forenc K, Buck E, Khalil A, Thilaganathan B. Implementasi skrining gabungan trimester pertama rutin untuk pre-eklamsia: studi
efektivitas klinis. BJOG 2020; https://doi.org/10.1111/1471-0528.16361.

Masyarakat Internasional untuk Studi Hipertensi dalam Kehamilan

pengantar
Rekomendasi skrining saat ini untuk pre-eklamsia menggunakan
pendekatan medis, sosial dan riwayat kebidanan untuk sebagian besar
institusi internasional seperti American College of Obstetrics and
Gynecology (ACOG), 1
(ISSHP) 2 dan National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 3 Misalnya,
NICE merekomendasikan agar wanita dianggap positif skrining untuk
mengembangkan pre-eklamsia jika satu faktor risiko utama atau dua
faktor moderat ada. Rekomendasi ini untuk rutinitas

ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Royal College of Obstetricians and Gynecologists. 1

Ini adalah artikel akses terbuka di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs, yang mengizinkan penggunaan dan distribusi di media apa pun, asalkan karya asli
dikutip dengan benar, penggunaannya non-komersial dan tidak ada modifikasi atau adaptasi yang dibuat .
 Guy dkk.
skrining populasi untuk pre-eklamsia dibuat berdasarkan warisan medis
daripada dari basis bukti studi prospektif, meskipun pendekatan seperti itu
secara umum dianggap tidak efektif secara klinis. 4 Meskipun sebagian besar
faktor risiko yang digunakan secara statistik terkait dengan peningkatan
risiko preeklamsia, 5 kritik terhadap pendekatan terakhir termasuk rasio
kemungkinan rendah dari faktor risiko individu, kurangnya pertimbangan
untuk interaksi antara faktor risiko yang mungkin lebih jauh melemahkan
rasio kemungkinan, dan ketidakmampuan untuk menurunkan risiko
preeklamsia ketika faktor pelindung terlihat, seperti normotensi sebelumnya.
kehamilan atau berat badan rata-rata. Sebagai konsekuensi dari
keterbatasan ini, penggunaan pendekatan berdasarkan faktor risiko
menghasilkan angka skrining positif yang tinggi dan tingkat risiko
pre-eklamsia yang tidak dapat ditentukan secara numerik pada kelompok
skrining positif.
Sebuah studi yang didanai National Institute of Health Research (NIHR)
baru-baru ini melakukan perbandingan head-to-head multi-pusat dari program
skrining berbasis algoritma NICE berbasis risiko versus trimester pertama Fetal
Medicine Foundation (FMF) untuk pre-eklampsia. 4 Para penulis menunjukkan
bahwa skrining berbasis algoritma multifaktorial menggunakan riwayat ibu,
tekanan darah, Doppler uterus dan biokimia serum ibu lebih unggul, dengan
penurunan yang signifikan pada angka positif skrining dan peningkatan deteksi
pre-eklampsia. Alat skrining berbasis algoritma FMF yang sama digunakan
untuk memandu profilaksis aspirin dosis rendah pada trimester pertama dan
kemudian dinilai dalam uji coba terkontrol acak berdasarkan Pencegahan
Pre-eklampsia Berbasis Bukti (ASPRE) Aspirin. 6 Uji coba terkontrol secara acak
(RCT) ini menetapkan kemanjuran program skrining semacam itu dalam
pengaturan penelitian dengan menunjukkan 62% (95% CI 26 - 80%) penurunan
kejadian pre-eklamsia prematur. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengevaluasi efektivitas klinis dari program skrining berbasis algoritma FMF
ketika diimplementasikan dalam pengaturan perawatan kesehatan NHS rutin
dengan menilai prediksi pre-eklamsia, tingkat preeklamsia dan hasil ibu / janin.
Metode
Menyusul publikasi hasil ASPRE RCT pada bulan Agustus
2017, St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
menerapkan program skrining berbasis algoritma multifaktorial FMF
trimester pertama untuk pre-eklamsia pada Maret 2018, setelah
sebelumnya secara rutin menggunakan penilaian berbasis faktor risiko
NICE. 3 Sesuai dengan intervensi dalam studi ASPRE, penggunaan
profilaksis aspirin pada kelompok risiko tinggi preeklamsia juga diubah dari
75 menjadi 150 mg sekali sehari pada saat itu. Implementasi dilakukan
tanpa dukungan finansial tambahan. Proses perubahan praktik termasuk
aplikasi formal untuk pembebasan NICE dan pendidikan multi-profesional
bidan, sonografer, dokter kandungan, apoteker dan dokter umum.
Sonografer yang
2 ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
Doppler arteri uterina trimester kedua secara rutin dilakukan pada kehamilan
risiko tinggi yang dilatih untuk melakukan ini pada trimester pertama. Waktu
untuk melakukan penilaian ini dimungkinkan oleh penurunan rasio layar positif
dan pengurangan jumlah pemindaian lanjutan yang diperlukan dengan protokol
skrining baru. Semua kehamilan tunggal yang dicatat di rumah sakit St George
sebelum usia kehamilan 14 minggu dimasukkan. Kriteria eksklusi termasuk
kehamilan ganda, kelainan janin, keguguran, terminasi dan mangkir (lihat
Gambar S1 untuk informasi aliran peserta).
Risiko untuk pre-eklamsia didefinisikan sebagai tinggi dalam kohort
skrining NICE jika satu faktor risiko utama (gangguan hipertensi
sebelumnya pada kehamilan, hipertensi kronis, diabetes mellitus,
penyakit ginjal kronis atau penyakit autoimun) atau dua faktor moderat
(nuliparitas, usia ibu)
≥ 40 tahun, indeks massa tubuh [BMI] saat pemesanan ≥ 35 kg / m 2,
Interval antar kehamilan> 10 tahun atau riwayat keluarga preeklamsia)
ditemukan. Penatalaksanaan kehamilan selanjutnya dijadwalkan sesuai
dengan pedoman NICE. Pemotongan risiko ≥ 1:50 untuk pre-eklamsia
prematur dianggap berisiko tinggi menggunakan algoritma FMF yang
menggabungkan faktor ibu, tekanan arteri rata-rata (MAP), indeks pulsasi
arteri uterine trimester pertama (UtA-PI) Doppler dan protein plasma terkait
kehamilan A (PAPP-A ). Pemotongan risiko ≥ 1: 100 untuk pre-eklamsia
prematur yang digunakan dalam uji coba ASPRE menghasilkan rasio
layar-positif yang tinggi sebesar 18% pada populasi kami, oleh karena itu
keputusan pragmatis diambil untuk mengurangi batas ≥ 1:50 dengan
perkiraan rasio layar positif sekitar 10%. Mengingat penggunaan serum ibu
PAPP-A (diambil secara rutin untuk skrining trisomi) daripada faktor
pertumbuhan plasenta (PlGF) dalam algoritme, kami mengantisipasi tingkat
deteksi 76% untuk pre-eklamsia prematur pada rasio layar-positif 10%. 4 Jika
PAPP-A atau UtA-PI tidak tersedia, algoritma FMF dijalankan dengan
parameter lain berdasarkan studi SPREE. 4 menunjukkan bahwa bahkan
tanpa salah satu pengukuran ini, skrining preeklamsia gabungan FMF
trimester pertama tetap lebih efektif daripada skrining NICE konvensional.
Semua wanita dengan risiko ≥ 1:50 untuk pre-eklamsia prematur ditawarkan
scan serial (28 dan 36 minggu) dan induksi persalinan dari usia kehamilan
40 minggu.
Ukuran hasil
Pasien tidak dilibatkan dalam pengembangan penelitian, karena data
untuk penelitian ini berasal dari analisis retrospektif dari informasi yang
dikumpulkan secara rutin dari registri kelahiran bersalin dan database
USG antara Januari 2017 dan Maret 2019. Basis data ini digunakan
secara rutin di layanan kesehatan. pengiriman dan tunduk pada tinjauan
tata kelola klinis reguler. Selain itu, semua hasil akhir hipertensi dan 500
kehamilan non-hipertensi diperiksa ulang dengan catatan persalinan
individu untuk memastikan keakuratan dan keandalan database. Rincian
yang dikumpulkan termasuk karakteristik demografi / kehamilan ibu dan
Royal College of Obstetricians and Gynecologists
 Trimester pertama menggabungkan skrining pra-eklamsia

riwayat kesehatan sebelumnya. Usia kehamilan ditentukan oleh mahkota - Pengukuran

garis regresi pra-intervensi; koefisien untuk 'fase' adalah titik di y- sumbu saat
panjang bokong (CRL) dilakukan pada pemindaian ultrasonografi rutin 11 memproyeksikan kembali garis untuk kemiringan pasca ke y- sumbu; dan
hingga 13 minggu. 7 MAP dan UtA-PI dinilai menurut protokol standar pada koefisien untuk 'berinteraksi' adalah perbedaan antara lereng awal dan lereng
kunjungan yang sama. 8,9 Set hasil inti tidak digunakan. Hasil utama pasca. Pasca intervensi, dalam setiap periode 3 bulanan, koefisien untuk 'fase'
didefinisikan sebagai tingkat pre-eklamsia pada berbagai usia kehamilan adalah efek level masing-masing pada 3, 6, 12, 15, 18 dan 21 bulan. Model
saat melahirkan, sebelum dan setelah pengenalan program skrining FMF, tersebut kemudian digunakan untuk menghitung perubahan efek relatif pada

dan evaluasi kinerja skrining. Hasil sekunder termasuk evaluasi resep setiap interval dengan metode yang dijelaskan oleh Cochrane, 11 yang

profilaksis aspirin, tingkat kelahiran kecil untuk usia kehamilan dan tingkat termasuk koefisien 'fase' dan nilai prediksi. Hal ini dilaporkan pada interval

keparahan pre-eklamsia. Preeklamsia didefinisikan menurut kriteria setelah penerapan 21 bulan untuk menginterogasi efek maksimal dari program

hipertensi NICE dalam pedoman kehamilan. 3 Kecil untuk usia kehamilan skrining baru. Perbandingan antar kelompok dilakukan dengan menggunakan
Mann - Whitney U- uji untuk variabel kontinu dan v 2
didefinisikan sebagai berat lahir <10 persentil, disesuaikan dengan usia
kehamilan saat lahir. Batasan pertumbuhan janin didefinisikan sebagai
salah satu dari berikut ini: Doppler janin abnormal (indeks pulsasi arteri
umbilikalis> persentil ke-95 dan / atau indeks denyut arteri serebral tengah test atau uji Fisher untuk variabel kategori. Rasio peluang
<persentil ke-5); atau berat lahir <10 persentil dengan kelainan Doppler
janin; atau berat lahir <persentil ke-3; atau kematian intrauterin atau
neonatal akibat insufisiensi uteroplasenta. Tingkat keparahan pre-eklamsia Tabel 1. Karakteristik faktor risiko dan demografi ibu dari populasi penelitian dikelola

ditentukan oleh kriteria berikut: dua atau lebih darah abnormal dan / atau dengan NICE atau skrining pre-eklamsia berbasis algoritma FMF trimester pertama.
Data ditampilkan sebagai median (rentang interkuartil) atau angka (%)
polymerase chain reaction (PCR), menurut kriteria cut-off NICE untuk
diagnosis pre-eklamsia 3 ( yaitu hasil biokimia atau hematologi ibu di luar
kisaran referensi yang diharapkan); penggunaan magnesium sulfat untuk Ciri BAGUS disaring Gabungan P-

pengobatan pre-eklamsia berat; eklampsia atau hemolisis, peningkatan ( n = 7720) (FMF) nilai
disaring
kadar enzim hati, dan sindrom kadar platelet rendah (HELLP); masuk unit
( n = 4841)
neonatal dan pengobatan hipertensi membutuhkan dua atau lebih agen.
Yang terakhir dipilih, karena terapi penyelamatan dengan obat
Berat (kg) 65.3 (58.0 - 75.0) 65.9 (58.6 - 75,4) 0.158
antihipertensi kedua (atau lebih) untuk mengontrol hipertensi merupakan
tinggi (cm) 163.5 (159 - 168) 164 (164 - 168) 0.287
proksi klinis yang baik dari hipertensi berat dan lebih kuat terkait dengan
Umur (tahun) 33 (29 - 36) 32 (29 - 35) 0.223
hasil kehamilan yang merugikan. 10 Hasil akhir ibu, janin dan neonatal dari
PETA (mmHg) 86.7 (81.3 - 92,0) 86 (81.3 - 91.2) 0,344
populasi keseluruhan ditunjukkan pada Tabel S1. Nulliparous 3890 (50,4%) 2484 (51,3%) 0,323
Etnis
putih 5036 (65,5%) 3165 (65,4%) 0.882
Hitam 930 (12,0%) 547 (11,3%) 0.216
Asia Selatan 1291 (16,7%) 814 (16,8%) 0,913
Asia Timur 269 (3,5%) 195 (4,0%) 0.128
Campuran 201 (2,6%) 120 (2,5%) 0.709
Perokok 321 (4,2%) 201 (4,2%) 0.216
Sebelumnya 174 (2,3%) 122 (2,5%) 0,370
Analisis statistik pre-eklamsia
Data deskriptif disajikan dalam kisaran median dan interkuartil untuk ART (IVF / ICSI / 322 (4,2%) 179 (3,7%) 0.203

variabel kontinu dan dalam jumlah serta persentase untuk variabel lain)
Penyakit ginjal 29 (0,4%) 29 (0,6%) 0,097
kategori. Untuk mendeteksi apakah intervensi memiliki efek yang jauh lebih
Autoimun 79 (1,0%) 69 (1,4%) 0,052
besar daripada perancu sementara karena tren sekuler yang mendasari,
penyakit
analisis rangkaian waktu terputus (ITS) menggunakan pemodelan ARIMA
SLE / APLS 21 (0,3%) 17 (0,4%) 0,536
dari hasil utama tingkat pre-eklamsia pada berbagai usia kehamilan saat Pra-kehamilan 54 (7,0%) 42 (8,7%) 0.343
melahirkan dilakukan 11 dan dilaporkan sebagai perubahan efek relatif pada diabetes
21 bulan pasca-intervensi. Singkatnya, data diatur sesuai dengan metode Kronis 94 (1,2%) 56 (1,2%) 0.825

yang dijelaskan dalam Cochrane: Praktik Efektif dan Organisasi hipertensi

Perawatan. 11 Perkiraan untuk koefisien regresi yang berkorelasi dengan

APLS, sindrom antifosfolipid; Seni, teknologi reproduksi artifisial; TD, tekanan darah;
dua ukuran efek standar dihitung termasuk perubahan tingkat (juga disebut ICSI, injeksi sperma intrasitoplasma; IVF, fertilisasi in vitro; MAP, berarti tekanan arteri;
'perubahan langkah') dan perubahan tren sebelum dan sesudah intervensi SLE, lupus eritematosus sistemik.

(Tabel S4). 11 Di pra-inter-

Perbandingan antara kelompok hasil dilakukan dengan uji Chi-square atau Fisher untuk
variabel kategori dan Mann - Whitney U- menguji variabel kontinu.

jangka waktu tertentu, koefisien untuk 'waktu' memberikan kemiringan dari

ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Royal College of Obstetricians and Gynecologists 3
 Guy dkk.

untuk setiap variabel dihitung. Evaluasi tes skrining meliputi sensitivitas, peningkatan bersamaan dalam penggunaan aspirin yang ditargetkan pada wanita yang

spesifisitas, rasio kemungkinan positif dan negatif, nilai prediksi positif dan diklasifikasikan sebagai risiko tinggi untuk pre-eklampsia (99,0 versus 28,9%, OR

negatif, dan akurasi. Paket perangkat lunak statistik SPSS 22.0 (SPSS
Inc., Chicago, IL, USA), G GAMBAR P. IKLAN ( GraphPad Software, San Diego,
CA, USA) dan M ED C ALC ( Software MedCalc, Mariakerke, Belgia)
digunakan untuk analisis data.
Hasil
Antara Januari 2017 dan Maret 2019, total 12.561 wanita menghadiri unit
dengan kehamilan tunggal sebelum usia kehamilan 14 minggu: 7720
menjalani skrining untuk preeklamsia menurut pedoman NICE dan 4841
menggunakan algoritma skrining FMF. Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam karakteristik demografi ibu atau riwayat medis antara
kedua kelompok, dengan faktor risiko usia ibu, BMI, paritas, etnis, dan
pre-eklamsia yang sebanding antara kedua kelompok (Tabel 1).
241.6, 95% CI 89.6 - 652.0) di FMF dibandingkan dengan kelompok
tersaring NICE (Tabel 2). Tingkat profilaksis aspirin pada wanita yang
mengalami pre-eklamsia juga secara signifikan lebih tinggi pada wanita
yang diskrining menggunakan algoritma FMF (39,0 versus 24,5%, OR 1,97,
95% CI 1,27. - 3.06). Tingkat deteksi untuk pre-eklamsia prematur setelah
profilaksis aspirin rutin menggunakan algoritma skrining NICE dan FMF
juga ditunjukkan pada Tabel 2 - indeks skrining ditingkatkan secara seragam
untuk FMF dibandingkan dengan skrining NICE. Analisis ROC untuk
skrining FMF menunjukkan diskriminasi yang sangat baik untuk
pre-eklamsia prematur (Gambar S2: AUC = 0.846, 95% CI 0.778 - 0,915,
0,035 SE,
P < 0,001). Karakteristik skrining untuk cut-off risiko yang berbeda untuk
mendeteksi pre-eklamsia prematur dan cukup waktu ditunjukkan pada Tabel S2
dan S3.

Pengaruh program skrining FMF pada hasil kehamilan

Perbandingan tes skrining BAGUS dan FMF Dengan analisis rasio odds konvensional, terdapat penurunan 23%
Ada penurunan yang signifikan pada rasio layar-positif (8,2 versus dalam prevalensi pre-eklamsia pada kelompok yang dikelola dengan
16,1%, OR 0,50, 95% CI 0,41 - 0,53) dengan a program skrining FMF (2.8

Meja 2. Perbandingan kinerja skrining, target penggunaan resep aspirin, angka pre-eklamsia dan hasil kehamilan pada kelompok skrining pra-eklamsia berbasis algoritma FMF NICE dan
trimester pertama. Ada 65 (0,84%) dan 27 (0,56%) kasus pre-eklamsia prematur pada kohort NICE dan FMF. Data disajikan dalam bentuk angka (%) atau hasil evaluasi tes skrining

Hasil BAGUS disaring Gabungan (FMF) Rasio peluang (95% CI) P- nilai relatif 21 bulan P- nilai
( n = 278) disaring efek perubahan
( n = 136) (Analisis ITS)

Tingkat preeklamsia
Tingkat pre-eklamsia secara keseluruhan 278 (3.6) 136 (2.8) 0,774 (0,628 - 0,953) 0,016 44,3% 0.308
Pre-eklamsia aterm 213 (2.7) 109 (2.3) 0,812 (0,643 - 1,026) 0,080 20,2% 0.739
( ≥ 37 minggu)
Preeklamsia <37 minggu 65 (0.84) 27 (0,56) 0,661 (0,421 - 1,036) 0,071 80,0% 0,025
Preeklamsia <34 minggu 18 (0,23) 7 (0,14) 0,620 (0,259 - 1,485) 0.283 89,9% 0,017
Preeklamsia <30 minggu 8 (0,10) 0 (0) 0,094 (0,005 - 1,624) 0.104 - -
Skrining dan aspirin
Layar-positif (berisiko tinggi) 1242 (16.1) 397 (8.2) 0,496 (0,414 - 0,525) < 0,001 - -
Skrining positif pada aspirin 359 (28,9) 393 (99,0) 241,66 (89,56 - 652,04) < 0,001 - -
Kasus preeklamsia pada aspirin 68 (24.5) 53 (39.0) 1.972 (1.270 - 3,062) 0,003 - -
Kinerja skrining untuk pre-eklamsia prematur (<37 minggu)
Kepekaan 36,9% (25,3 - 49,8) 55,6% (35,3 - 74,5) 2.135 (0.859 - 5.311) 0.103 - -
Kota spesifik 84,1% (83,6 - 84.9) 92.0% (91.2 - 92,8) 2.195 (1.945 - 2.478) < 0,001 - -
LR positif 2.3 (1.9 - 3.2) 7.0 (4.9 - 9,9) - - - -
LR negatif 0,75 (0,62 - 0,90) 0,48 (0,32 - 0,74) - - - -
PV positif 1,9% (1,4 - 2.7) 3,8% (2,7 - 5.3) - - - -
PV Negatif 99,4% (99,2 - 99,5) 99,7% (99,6 - 99,8) - - - -
Ketepatan 83,7% (82,9 - 84.5) 91.8% (91.0 - 92.6) - - - -

LR, rasio kemungkinan; PV, nilai prediksi.

Hasil utama tingkat pre-eklamsia dibandingkan dengan analisis rangkaian waktu terputus (ITS). Perbandingan antara kelompok hasil sekunder adalah dengan uji Chi-square atau
Fisher untuk variabel kategori atau Mann - Whitney U- menguji variabel kontinu.
P- nilai untuk temuan tanda ditampilkan dengan huruf tebal.

4 ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
Royal College of Obstetricians and Gynecologists
 Trimester pertama menggabungkan skrining pra-eklamsia

versus 3,6%, ATAU 0,774, 95% CI 0,628 - 0,953). Meskipun tidak mencapai
signifikansi statistik, ada tren yang terbukti dengan penurunan masing-masing
sebesar 38, 34 dan 19% pada preeklamsia dini, prematur dan cukup bulan. - dan
tidak ada kasus pre-eklamsia sebelum usia kehamilan 30 minggu pada kelompok
yang disaring FMF (Tabel 2, Gambar 1). Ketika dianalisis menggunakan metode
ITS, setelah memastikan tingkat pre-eklamsia pada berbagai kehamilan persalinan
yang stabil pada periode NICE (pra-intervensi), ada
sekarang penurunan yang signifikan pada tingkat prematur (<37 minggu) dan
pre-eklamsia awal (<34 minggu) pada 21 bulan pasca implementasi, dengan
penurunan efektif relatif 80% ( P = 0,025) dan 89% ( P = 0,017), masing-masing (Tabel
2 dan S4, Gambar 2, S3 - S5). Analisis ITS untuk pre-eklamsia yang melahirkan pada
<30 minggu mengungkapkan hasil yang tidak valid karena kurangnya kasus yang
secara inheren mempengaruhi analisis. Ada 45% penurunan keseluruhan pada
wanita dengan pre-eklamsia yang membutuhkan lebih dari

Gambar 1. Grafik yang menunjukkan proporsi wanita yang mengalami pre-eklamsia dalam periode kehamilan mingguan dalam kelompok yang disaring NICE dan FMF (kelompok NICE - bilah hitam dan garis

putus-putus, kohor FMF - batang abu-abu dan garis putus-putus).

Gambar 2. Grafik yang menunjukkan perubahan persentase kelahiran yang dipersulit oleh preeklamsia prematur (<37 minggu) dalam kurun waktu seperempat tahun sebelum (skrining NICE) dan setelah
implementasi program skrining FMF dengan mengacu pada elemen umum dari deret waktu terputus (ITS ) analisis (pra-kemiringan - garis putus-putus; perubahan level - garis titik titik; pasca-lereng - garis
solid). Abu-abu gelap - kelahiran dengan skrining BAGUS eksklusif; putih -
kelahiran yang mengandung pemeriksaan NICE dan FMF; Abu-abu muda - kelahiran dengan skrining FMF eksklusif; Keterlambatan 10 minggu - periode pra-kelangsungan hidup (14 - Usia kehamilan 24 minggu) dari kehamilan pertama yang menjalani

pemeriksaan FMF.

ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Royal College of Obstetricians and Gynecologists 5
 Guy dkk.
satu obat antihipertensi untuk mengontrol tekanan darah dalam kohort FMF
(Tabel S5) (15,4 versus 24,8%, OR 0,553, 95% CI
0,323 - 0,948). Penurunan ini paling jelas terlihat pada kelompok istilah
pre-eklamsia, dengan tiga kali lipat penurunan hipertensi yang membutuhkan
pengobatan dengan lebih dari satu antihipertensi (16,9 versus 6,4%, P = 0,015).
Tingkat hematologi abnormal, biokimia, PCR urin, penggunaan magnesium
sulfat, sindrom HELLP dan eklamsia tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok. Juga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam prevalensi
kelahiran kecil menurut usia kehamilan, hambatan pertumbuhan janin, masuk
ke unit perawatan intensif neonatal atau kematian perinatal (Tabel S5).
Diskusi
Temuan utama
Penelitian ini menunjukkan efektivitas klinis dari skrining pre-eklamsia trimester
pertama multimodal dan profilaksis aspirin kontingen. Kami telah menunjukkan
bahwa program skrining ini dapat diimplementasikan dalam pengaturan layanan
kesehatan nasional yang didanai negara dan memberikan peningkatan yang
signifikan dalam hasil klinis dibandingkan dengan praktik rutin saat ini dengan
secara efektif mengurangi angka skrining positif, meningkatkan penggunaan
profilaksis aspirin yang ditargetkan dan mengurangi prevalensi pre-eklamsia
prematur - semua dicapai tanpa memburuknya keparahan klinis pre-eklamsia
(Video S1).
Kekuatan dan keterbatasan studi
Studi ini mengevaluasi keefektifan program skrining pre-eklampsia FMF
pada populasi besar wanita yang menerima perawatan rutin di
lingkungan kesehatan masyarakat. Perbandingan karakteristik demografi
dan medis, serta analisis hasil yang komprehensif menjadi salah satu
kekuatan penelitian ini. Meskipun kami secara eksternal memvalidasi
temuan percobaan ASPRE, implikasinya, analisis retrospektif membatasi
validitas internal temuan penelitian kami. Dengan demikian, kami tidak
dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa perubahan bersamaan
lainnya dalam praktik klinis, lingkungan kesehatan atau populasi mungkin
telah berkontribusi pada temuan penelitian. Namun, dengan melakukan
analisis ITS, kami telah memperhitungkan efek perancu temporal pada
hasil utama kami.
Penafsiran
Implikasi klinis dari temuan penelitian
Uji coba terkontrol secara acak dianggap sebagai standar emas dalam
mengevaluasi efek pengobatan, dan dalam hal ini
6 ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
menganggap ASPRE RCT menetapkan kemanjuran skrining
pra-eklamsia trimester pertama multimodal dengan profilaksis aspirin
kontingen dalam mengelola pra-eklamsia. Agar bermakna secara klinis,
validitas eksternal (atau generalisasi) dari temuan studi ASPRE harus
ditetapkan untuk menentukan apakah hal itu dapat mengatasi
keterbatasan implementasi praktis 'dunia nyata', seperti karakteristik
pasien yang berbeda, preferensi dokter, kepatuhan pasien, komorbiditas
dan intervensi bersamaan lainnya. Studi efektivitas mengukur tingkat efek
menguntungkan dari intervensi dalam pengaturan klinis pragmatis.
Pengenalan skrining gabungan FMF meningkatkan deteksi pre-eklamsia
prematur dan cukup bulan meskipun terjadi penurunan dua kali lipat
dalam proporsi wanita yang diidentifikasi sebagai risiko tinggi
pre-eklamsia. - peningkatan enam kali lipat pada kelompok dengan
penyaringan NICE. Temuan terakhir dari skrining yang lebih akurat dan
kepatuhan dokter yang lebih baik konsisten dengan penelitian terbaru
yang dilakukan untuk memvalidasi algoritma skrining FMF. 4
Pada analisis OR konvensional, program skrining FMF menghasilkan
penurunan yang signifikan secara keseluruhan sebesar 23% dalam prevalensi
pre-eklamsia. - serupa dengan penurunan 27% yang dilaporkan dalam uji coba
ASPRE. 6 Penurunan angka preeklamsia paling jelas terlihat pada kehamilan
prematur, dengan tidak ada kasus yang dilaporkan sebelum 30 minggu dan
penurunan 38% pada preeklamsia awal yang membutuhkan kelahiran
terjadwal sebelum 34 minggu kehamilan. Analisis ITS dilakukan untuk
mengurangi pengaruh faktor perancu temporal mengungkapkan penurunan
yang signifikan pada pre-eklamsia prematur dan awal setelah pengenalan
program skrining FMF, dengan pengurangan efek relatif selama 21 bulan
masing-masing sebesar 80 dan 89%. Sebaliknya, istilah penurunan laju
pre-eklamsia tidak signifikan oleh analisis ITS dan oleh karena itu
kemungkinan besar disebabkan oleh faktor perancu daripada program skrining
FMF. Ini tidak terduga, karena percobaan ASPRE tidak menunjukkan
penurunan preeklamsia dan karena ada kecenderungan keseluruhan untuk
meningkatkan induksi persalinan dalam kohort kami (Tabel S1). Sebuah RCT
baru-baru ini, di mana kelahiran elektif pada usia kehamilan 39 minggu
menghasilkan kemungkinan 35% lebih rendah untuk mengembangkan
gangguan hipertensi kehamilan dibandingkan dengan manajemen hamil,
memberikan bukti untuk efek ini. 12 Selain mengurangi prevalensi preeklamsia,
tingkat keparahan penyakit tampaknya tidak memburuk, dengan semua
penanda ibu untuk komplikasi ibu dan janin (seperti penanda preeklamsia dan
pertumbuhan janin yang buruk) tidak berubah dalam kelompok FMF. Temuan
kami konsisten tidak hanya dengan penurunan prevalensi preeklamsia tetapi
juga dengan 'pergeseran kanan' dalam presentasi klinis preeklamsia ke usia
kehamilan selanjutnya (Gambar 1) - sebuah temuan sesuai dengan analisis
sekunder dari uji coba kemanjuran ASPRE. 13
Royal College of Obstetricians and Gynecologists

Implikasi kesehatan masyarakat dari temuan penelitian
Studi ini menunjukkan bahwa program skrining preeklamsia gabungan
trimester pertama layak, pragmatis dan efektif dalam pengaturan
perawatan kesehatan publik. Pelaksanaan program skrining ini
mengakibatkan penurunan risiko bagi banyak wanita dengan setengah
dari mereka dicap berisiko tinggi. Tingkat skrining positif yang dapat
dikelola sebesar 8% kemungkinan telah berkontribusi pada peningkatan
enam kali lipat dalam kepatuhan dokter, sehingga 99% wanita berisiko
tinggi diberi resep profilaksis aspirin pada 150 mg. Penting untuk dicatat
bahwa dosis aspirin yang digunakan dalam penelitian ini belum diadopsi
secara universal oleh masyarakat internasional. Selain dari temuan
ASPRE RCT, 14 Temuan ini mudah dijelaskan oleh beberapa penelitian
yang menunjukkan angka 30 - 40% tingkat resistensi aspirin pada
kehamilan yang tidak terbukti pada keadaan tidak hamil. 15 - 17 Inisiasi
hampir total profilaksis aspirin yang efektif sebagai akibat dari risiko
individual dan pendekatan skrining 'satu atap' universal penting
mengingat tingkat sebelumnya yang buruk. Hal ini sejalan dengan
laporan MBRRACE terbaru, di mana sejumlah wanita yang berisiko tinggi
tidak pernah ditawari profilaksis aspirin. 18
Temuan penelitian ini mengangkat isu-isu penting terkait proses dan
mekanisme pengambilan kebijakan untuk skrining preeklamsia. Komite skrining
biasanya menugaskan peninjauan bukti untuk preeklamsia sebagai gangguan
spesifik tanpa memberikan kepercayaan pada fakta bahwa preeklamsia
didefinisikan oleh tanda-tanda yang ditimbulkan dalam kehamilan, di mana
penyakit yang sebenarnya mendasari kekurangan uteroplasenta dengan banyak
manifestasi potensial lainnya. 19 Contoh lain tentang bagaimana skrining dapat
berdampak adalah pengaruh kelahiran, yang memperkenalkan paradoks
pengobatan yang signifikan. - Kelahiran hari ini menghalangi perkembangan
pre-eklamsia esok hari, meskipun wanita mungkin telah ditakdirkan untuk
mengembangkannya. Oleh karena itu, analisis sensitivitas / spesifitas dan rasio
kemungkinan konvensional yang digunakan untuk kondisi non-kehamilan seperti
kanker serviks tidak valid dan harus diganti dengan analisis pendekatan risiko yang
bersaing. 20 Demikian pula, penggunaan ambang batas sewenang-wenang untuk
menentukan apakah tes skrining mungkin berguna (yaitu rasio kemungkinan 10)
harus diganti, karena mereka hanya diberi tanda bangku dan distandarisasi untuk
skrining rutin untuk kondisi di luar kehamilan yang terdefinisi dengan baik dan
bebas dari paradoks pengobatan.
Kesimpulan
Skrining multimodal trimester pertama untuk pre-eklamsia dengan profilaksis
aspirin dapat dilakukan dan efektif dalam pengaturan kesehatan masyarakat.
Pendekatan seperti itu menghasilkan penurunan risiko dua kali lipat,
menggandakan deteksi pra-eklamsia,
ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Royal College of Obstetricians and Gynecologists
Trimester pertama menggabungkan skrining pra-eklamsia
hampir total kepatuhan dokter terhadap penggunaan aspirin dan
penurunan prevalensi pre-eklamsia prematur dan dini tanpa memburuknya
keparahan klinis preeklamsia. Mengingat demonstrasi kemanjuran
program skrining dalam RCT dan sekarang demonstrasi keefektifannya
dalam pengaturan perawatan kesehatan publik, penggunaan skrining
berbasis faktor risiko yang berkelanjutan harus dievaluasi ulang.
Pengungkapan kepentingan
Tidak ada yang diumumkan. Formulir pengungkapan kepentingan yang lengkap tersedia untuk
dilihat secara online sebagai informasi pendukung.
Kontribusi untuk kepenulisan
Konseptualisasi: BT, GPG, KL. Metodologi: BT, GPG. Pengumpulan
data: GPG, DDG, KL, KF, EB. Analisis statistik: GPG. Interpretasi data:
GPG, BT. Draf naskah: GPG, BT. Review dan editing naskah: GPG, KL,
DDG, KF, EB, AK, BT.
Rincian persetujuan etika
Studi retrospektif data klinis yang dikumpulkan secara rutin ini dikumpulkan dari audit
berkelanjutan yang sedang berlangsung dan dianggap tidak memerlukan persetujuan etika
atau persetujuan pasien yang ditandatangani sesuai dengan alat keputusan Otoritas Regional
Kesehatan (HRA).
Pendanaan
Tidak ada.
informasi pendukung
Informasi pendukung tambahan dapat ditemukan online di bagian
Informasi Pendukung di akhir artikel.
Gambar S1. Pelajari bagan aliran peserta.
Gambar S2. Karakteristik operator penerima dari risiko FMF ≥ 1:50
untuk deteksi pre-eklamsia prematur menunjukkan diskriminasi yang
sangat baik (AUC = 0,846,
P < 0,001).
Gambar S3. Versi warna Gambar 2. Grafik yang menunjukkan
persentase kelahiran dengan komplikasi pre-eklamsia prematur (<37
minggu) dalam kurun waktu seperempat tahun sebelum (skrining NICE)
dan setelah pelaksanaan program skrining FMF dengan mengacu pada
elemen umum yang terputus analisis deret waktu (ITS) (pra-kemiringan - garis
putus-putus; perubahan level - garis titik titik; pasca-lereng - garis solid).
Gambar S4. Grafik yang menunjukkan persentase kelahiran yang dipersulit
oleh pre-eklamsia awal (<34 minggu) dalam kurun waktu seperempat tahun
sebelum (skrining NICE) dan setelah implementasi program skrining FMF
dengan mengacu pada elemen umum dari analisis rangkaian waktu terputus
(ITS) (pra-kemiringan - garis putus-putus; perubahan level - garis titik titik;
pasca-lereng - garis solid).
7
 Guy dkk.
Gambar S5. Versi warna Gambar S4. Grafik yang menunjukkan
persentase kelahiran yang dipersulit oleh pre-eklamsia awal (<34 minggu)
dalam kurun waktu seperempat tahun sebelum (skrining NICE) dan setelah
implementasi program skrining FMF dengan mengacu pada elemen umum
dari analisis rangkaian waktu terputus (ITS) (pra-kemiringan - garis
putus-putus; perubahan level - garis titik titik; pasca-lereng - garis solid).
Tabel S1. Hasil ibu, janin dan neonatal dari populasi penelitian dikelola
dengan NICE atau skrining pre-eklamsia berbasis algoritma FMF
trimester pertama.
Tabel S2. Kinerja skrining untuk preeklamsia prematur yang
melahirkan sebelum usia kehamilan 37 minggu untuk skrining NICE ( n = 65,
0.84%) dan disaring FMF ( n = 27, 0,56%) kohort di berbagai batas risiko
untuk preeklamsia <37 minggu.
Tabel S3. Performa skrining untuk pre-eklamsia yang melahirkan pada atau
setelah usia kehamilan 37 minggu untuk pemeriksaan NICE ( n = 213, 2,7%) dan
disaring FMF ( n = 109, 2,3%) kohort dengan berbagai batas risiko untuk
pre-eklamsia <37 minggu.
Tabel S4. Analisis rangkaian waktu terputus (ITS) dari% kelahiran dengan
komplikasi pre-eklamsia saat lahir pada berbagai usia kehamilan saat melahirkan
menggunakan pemodelan ARIMA.
Tabel S5. Hasil akhir ibu, janin dan neonatal dari wanita pra-eklamsia
yang dikelola dengan NICE atau skrining pra-eklamsia berbasis algoritma
FMF trimester pertama.
Video S1. Wawasan penulis. &
Referensi
1 American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG).
Praktik buletin no. 202: hipertensi gestasional dan preeklamsia. Obstet Gynecol. 2019;
133: e1 - e25.
2 Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi SA, McCarthy FP,
Saito S. Gangguan hipertensi kehamilan: klasifikasi ISSHP, diagnosis & rekomendasi
manajemen untuk praktek internasional. Kehamilan Hypertens 2018; 13: 291 - 310.
3 Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan (NICE).
Hipertensi dalam kehamilan: diagnosis dan penatalaksanaan. 2019
[www.nice.org.uk/guidance/ng133]. Diakses 8 April 2020.
4 Tan MY, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Cicero S, Janga D,
dkk. Perbandingan akurasi diagnostik skrining awal untuk preeklamsia dengan pedoman
NICE dan metode yang menggabungkan faktor ibu dan biomarker: hasil SPREE. USG
Obstet Gynecol
2018; 51: 743 - 50.
8 ª 2020 Penulis. BJOG: Jurnal Internasional Obstetri dan Ginekologi diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
5 Bartsch E, Medcalf KE, Taman AL, Ray JG. Faktor risiko klinis untuk pra-
eklamsia ditentukan pada awal kehamilan: tinjauan sistematis dan meta-analisis dari studi
kohort besar. BMJ 2016; 353: i1753.
6 Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco
MC, dkk. Aspirin versus plasebo pada kehamilan berisiko tinggi mengalami pre-eklamsia
prematur. N Engl J Med 2017; 377: 613 - 22.
7 Robinson HP, Fleming JE. Evaluasi kritis pantat mahkota sonar
pengukuran panjang. Br J Obstet Gynaecol 1975; 82: 702 - 10.
8 Poon LC, Zymeri NA, Zamprakou A, Syngelaki A, Nicolaides KH.
Protokol untuk pengukuran tekanan arteri rata-rata pada 11 - Usia kehamilan 13 minggu. Ada
Diagnosis Janin 2012; 31:42 - 8.
9 Plasencia W, Maiz N, Bonino S, Kaihura C, Nicolaides KH. Rahim
arteri Doppler pada usia 11+ 0 hingga 13+ 6 minggu dalam prediksi preeklamsia. USG
Obstet Gynecol 2007; 30: 742 - 9.
10 Easterling T, Mundle S, Bracken H, Parvekar S, Mool S, Magee LA, dkk.
Regimen antihipertensi oral (nifedipine retard, labetalol, dan methyldopa) untuk
manajemen hipertensi berat pada kehamilan: uji coba terkontrol acak dengan label
terbuka. Lanset 2019; 394: 1011 - 21.
11 Praktik Efektif dan Organisasi Perawatan (EPOC). Waktu terputus
panduan analisis seri [online]. 2020 [https://epoc.cochrane.org/sites/ epoc.cochrane.org/ fi
les / public / uploads / Resources-for-author2017 /
interrupted_time_series_analyses.docx]. Diakses 12 Mei 2020.
12 Grobman WA, Nasi MM, Reddy UM, Tita ATN, Silver RM, Mallett G,
dkk. Induksi persalinan versus manajemen hamil pada wanita nulipara risiko rendah. N
Engl J Med 2018; 379: 513 - 23.
13 Wright D, Nicolaides KH. Aspirin menunda perkembangan pra-
eklamsia. Am J Obstet Gynecol 2019; 220: 580.e1 - 6.
14 Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The
peran dosis aspirin dalam pencegahan pre-eklamsia dan hambatan pertumbuhan janin:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216: 110 - 6.
15 Navaratnam K, Alfire A, Jorgensen A, Alfirevic Z. Aspirin non-
responsivitas pada wanita hamil yang berisiko tinggi mengalami preeklamsia.
Berbagai Reprod Eur J Obstet Gynecol 2018; 221: 144 - 50.
16 Shanmugalingam R, Wang X, Mu € nch G, Fulcher I, Lee G, Chau K,
dkk. Penilaian farmakokinetik dari dosis optimal, persiapan, dan kronoterapi aspirin pada
kehamilan. Am J Obstet Gynecol
2019; 221: 255.e1 - 9.
17 Bij de Weg JM, Abheiden CNH, Fuijkschot WW, Harmsze AM, de Boer
MA, Thijs A, dkk. Resistensi aspirin selama dan setelah kehamilan: studi kohort
longitudinal. Kehamilan Hypertens 2020; 19:25 - 30.
18 Ksatria M, Bunch K, Tuffnell D, Shakespeare J, Kotnis R, Kenyon S,
dkk., editor. Menyelamatkan Nyawa, Meningkatkan Perawatan Ibu - Pelajaran yang Dipetik untuk
Memberi Informasi tentang Perawatan Kehamilan dari Inggris dan Irlandia Pertanyaan Rahasia tentang
Kematian dan Morbiditas Ibu 2015 - 17. Oxford: Unit Epidemiologi Perinatal Nasional, Universitas Oxford;
2019.
19 Thilaganathan B, Kalafat E. Sistem kardiovaskular di pre-eklamsia
dan seterusnya. Hipertensi 2019; 73: 522 - 31.
20 Wright D, Tan MY, O'Gorman N, Poon LC, Syngelaki A, Wright A,
dkk. Kinerja prediktif dari model risiko bersaing dalam skrining untuk pre-eklamsia. Am J
Obstet Gynecol 2019; 220: 199.e1 - 13.
Royal College of Obstetricians and Gynecologists