Patogenesis

Karsinogenesis adalah proses genetik yang mengarah pada perubahan fungsi molekuler,
morfologi sel, dan akhirnya pada perilaku sel. Proses ini tidak terbatas pada epitel tetapi
melibatkan interaksi epitel kompleks, jaringan ikat, dan fungsi kekebalan. Gen utama yang
terlibat dalam OSCC termasuk onkogen dan gen penekan tumor (TSG). Molekul genetik
regulasi mungkin terlibat juga. Perubahan genetik dapat digambarkan dalam kehilangan alel
atau penambahan pada daerah kromosom yang sesuai dengan proto-onkogen dan TSG, atau
perubahan epigenetik seperti metilasi DNA atau deasetilasi histon. Enzim ekstraseluler,
molekul permukaan sel, dan fungsi kekebalan berperan dalam perkembangan dan penyebaran
kanker mulut; virus dan karsinogen juga terlibat. Sementara studi prinsip telah dikaitkan
dengan perubahan epitel, beberapa komponen yang tercantum di atas dapat terdiri dari
lingkungan kompleks yang menunjukkan model teoritis jaringan ikat epitel. Misalnya,
interaksi enzim ekstraseluler, molekul permukaan sel, faktor pertumbuhan, dan sistem
kekebalan menyebabkan interaksi jaringan ikat epitel. Menurut model ini, diferensiasi
mukosa dan pematangan sel epitel merupakan proses dua arah jaringan epitel dan ikat yang
mungkin terlibat dalam karsinogenesis. Baru-baru ini, model baru karsinogenesis disarankan,
yang mengarah pada hipotesis sel induk kanker (CSC ). Menurut hipotesis ini, tidak semua
sel epitel mampu menghasilkan tumor, dan hanya sel yang bertahan lama, seperti sel induk,
dapat mengalami perubahan onkogenik sumatif yang diperlukan untuk karsinogenesis. Saat
ini, ada kekurangan penanda khusus untuk mengidentifikasi CSC potensial.

Onkogen
Onkogen dapat menyandikan faktor pertumbuhan, penerima faktor pertumbuhan, protein
kinase, transduser sinyal, fosfoprotein nuklir, dan faktor transkripsi. Meskipun proto-onkogen
meningkatkan pertumbuhan sel dan efek diferensiasi dan kemungkinan terlibat dalam
karsinogenesis, hanya sedikit yang secara konsisten dilaporkan pada karsinoma sel skuamosa
kepala dan leher. Proto-onkogen yang terkait dengan karsinoma sel skuamosa kepala dan
leher termasuk ras (sarcoma tikus), siklin, myc (myelocytomatosis), erb-b (eritroblastosis),
bcl (limfoma sel B), int-2, CK8, CK19, dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) .
Masing-masing keluarga onkogen ini memiliki beberapa gen dan isoform dengan peran
potensial dalam karsinogenesis. Misalnya, keluarga ras memiliki tiga gen (Hras, Kras, Nras),
dan mewakili salah satu onkogen yang paling banyak bermutasi pada kanker manusia,
termasuk kanker mulut.
Tumor Suppressor Genes

TSG secara negatif mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Kehilangan TSG secara
fungsional sering terjadi pada karsinogenesis dan OSCC. Kedua salinan TSG harus
dinonaktifkan atau hilang karena kehilangan fungsinya. Kromosom diberi nomor (1-23), dan
lengan masing-masing kromosom dibagi oleh sentromer menjadi lengan pendek (disebut P)
dan lengan panjang (disebut Q). TSG ini telah dikaitkan dengan situs kelainan kromosom di
mana hilangnya segmen nukleik genetik telah dilaporkan umumnya melibatkan lengan
kromosom 3p, 4q, 8p, 9p, 11q, 13q, dan 17p. TSG yang terlibat dalam karsinoma sel
skuamosa kepala dan leher adalah P53, Rb (retinoblastoma), dan p16INK4A. Kandidat lain
termasuk FHIT (fragile histidine triad), APC (adenomatous polyposis coli), DOC1 VHL (gen
untuk sindrom von Hippel-Lindau), dan TGF-R-II (gen untuk mengubah reseptor tipe II
faktor pertumbuhan).

Gene-Regulating Proteins

Bagian dari regulasi gen onkogenik dilakukan oleh faktor transkripsi. Faktor transkripsi ini
adalah protein yang mengikat sekuens DNA untuk mengizinkan atau menghambat pengikatan
bersama ke RNA polimerase, yang pada gilirannya mengatur aktivasi dari masing-masing
gen segmen DNA.

Loss of Heterozygosity

Kehilangan heterozigositas (LOH) atau kehilangan alel telah dipelajari pada lesi premaligna
oral dan memprediksi risiko maligna dari lesi epitelial displastik tingkat rendah. Pentingnya
kehilangan alel telah ditunjukkan dalam penelitian retrospektif dan cross-sectional dan
dikonfirmasi dalam studi prospektif tentang paten dengan displasia, di mana lesi dengan
kehilangan alel pada 3p, 9p, dan 17p memprediksi risiko perkembangan menjadi SCC,
bahkan dalam histologis jinak atau jaringan dengan displasia ringan. Ini penting karena
sebagian besar berpotensi lesi oral yang ganas (hiperplasia, displasia ringan dan sedang) tidak
berkembang menjadi kanker. Lesi yang berkembang menjadi SCC tampaknya berbeda secara
genetik dari lesi yang tidak berkembang, meskipun mungkin tidak menunjukkan temuan
histomorfologis yang berbeda. Oleh karena itu, analisis molekuler mungkin diperlukan dalam
diagnosis. LOH pada 3p dan / atau 9p terlihat di hampir semua kasus yang berkembang. LOH
pada 3p dan atau 9p memiliki risiko relatif 3,8 kali untuk berkembang menjadi SCC, dan jika
terdapat lokasi tambahan LOH (4q, 8p, 11q, 13q, atau 17p), peningkatan risiko
perkembangan kanker sebesar 33 kali lipat akan meningkat. Akumulasi kehilangan alel
terlihat pada lesi yang berkembang, dan mayoritas displasia yang berkembang memiliki LOH
pada lebih dari satu lengan (91% vs 31% pada displasia nonprogresif); 57% mengalami
kehilangan pada lebih dari dua lengan (vs. 20% displasia tanpa perkembangan). LOH pada
4q, 8p, 11q, 13q, dan 17p sering terjadi pada displasia / karsinoma in situ yang parah atau
SCC.

Hypermethylation
Peran hipermetilasi promotor CpG island sedang diselidiki di OSCC karena metilasi DNA
epigenetik telah terbukti mengakibatkan hilangnya fungsi pada beberapa gen yang terlibat
dalam regulasi siklus sel dan perbaikan DNA yang dapat menyebabkan hilangnya atau
perubahan TSG yang terlibat di dalamnya karsinogenesis. Perubahan metilasi DNA dari
enam gen dan frekuensi metilasi yang lebih tinggi secara signifikan dalam sejumlah TSG,
termasuk urutan promotor cyclin A1 dan p16, telah terlihat. Kandungan DNA mitokondria
(mtDNA) meningkat dengan kerusakan oksidatif sebagai kemungkinan kompensasi untuk
disfungsi mitokondria. mtDNA, seperti yang dinilai oleh reaksi berantai polimerase untuk
gen mitokondria tertentu, terbukti meningkat seiring dengan keparahan displasia dan pada
SCC. Temuan ini mendukung model akumulasi perubahan genetik saat penyakit mukosa
berkembang dari jinak menjadi displasia dan berpotensi menjadi SCC dan anggapan bahwa
mtDNA meningkat dengan derajat histologis.

MicroRNA
MicroRNA adalah segmen kecil RNA untai tunggal non-encoding yang memediasi ekspresi
gen pada tingkat pasca-transkripsi dengan degradasi mRNA atau represi translasi. MicroRNA
yang menyimpang dapat mengganggu pengaturan normal dan menyebabkan keganasan.
MicroRNA berfungsi baik sebagai onkogen atau sebagai penekan tumor dan disarankan
untuk berperan dalam kanker mulut.
Extracellular Enzymes

Matriks metaloproteinase (MMP) 2 dan penghambat jaringan metaloproteinase berperan

dalam inisiasi dan perkembangan kanker. Orang lain juga mendukung signifikansi prognostik
dari penghambat jaringan MMP.

Perkembangan neoplasma epitel ganas dikaitkan dengan gangguan adesi sel-ke-sel dan sel-
ke-matriks. Syndecans adalah famili reseptor proteoglikan heparin sulfat yang dianggap
berpartisipasi dalam adhesi sel-ke-sel dan sel-ke-matriks. Penurunan sindrom 1 berkorelasi
dengan derajat histologis, ukuran tumor, dan mode invasi. Inisiasi atau perkembangan kanker
mulut mungkin terkait dengan polimorfisme gen faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF). Pertumbuhan jaringan ikat faktor disarankan untuk mempengaruhi kemampuan
invasif dan migrasi garis sel OSCC. SCC terutama menyebar melalui ekstensi lokal langsung
dan oleh
ekstensi regional, terutama melalui limfatik. Penyebaran regional pada mukosa mulut dapat
terjadi melalui perluasan langsung dan mungkin melalui penyebaran submukosa dan
mengakibatkan area keterlibatan yang luas. Produksi kolagenase tipe I, heparanase,
prostaglandin E2, dan interleukin-1 dapat mempengaruhi matriks ekstraseluler, dan motilitas
sel epitel memungkinkan terjadinya invasi. Perubahan pada membran basal, seperti
pemecahan laminin dan kolagen, terjadi dengan invasi. Memahami biologi invasi oleh sel-sel
ganas dapat mengarah pada pendekatan tambahan untuk diagnosis dan manajemen.

Cell Surface Changes

Perubahan pada reseptor permukaan sel dan histokompatibilitas kelas I dan antigen kelas II
telah dilaporkan dan mungkin menunjukkan bahwa pengawasan kekebalan dan fungsi
kekebalan dapat terpengaruh pada pasien dengan kanker mulut. Perubahan permukaan sel
lainnya termasuk hilangnya ikatan lektin pada membran sitoplasma, yang telah terbukti
berkorelasi dengan derajat atipia seluler.
Molekul adhesi antar sel (ICAM) -5 (telencephalin) dilaporkan diekspresikan hanya dalam
membran somatodendritik neuron telencephalin. ICAM-5 mungkin berperan dalam
tumorigenesis dan invasi perineural. Integrin alfa (v) beta6 sering diekspresikan pada SCC
dan leukoplakia yang berkembang tetapi tidak pada lesi yang tidak berkembang,
menunjukkan bahwa integrin ini dapat dikaitkan dengan transformasi maligna. Penanda
permukaan sel tambahan diubah dalam dediferensiasi neoplastik; contohnya adalah hilangnya
antigen golongan darah ABO, β2-mikroglobulin, dan involucrin serta hilangnya reaksi
terhadap antisera pemfigus. Perubahan pada imunoglobulin yang terikat sel dan kompleks
imun yang bersirkulasi dapat dideteksi, tetapi pentingnya perubahan ini tidak jelas.

Immunosuppression

Perkembangan penyakit ganas pada tingkat yang lebih tinggi pada pasien dengan
imunosupresi menunjukkan pentingnya respon imun yang utuh. Infiltrasi sel mononuklear
berhubungan dengan prognosis, dan penyakit yang lebih agresif berhubungan dengan respon
inflamasi yang terbatas. Jumlah total sel T dapat menurun pada pasien dengan kanker kepala
dan leher, dan reaksi limfosit campuran berkurang pada beberapa pasien, dan migrasi
makrofag yang berkurang telah ditunjukkan. Kelompok diferensiasi 8 limfosit (sel penekan
T) mendominasi di infiltrat, menunjukkan bahwa imunosupresi berhubungan dengan
perkembangan penyakit. Sel-sel Langer- hans dapat diubah dalam epitel neoplastik. Lebih
lanjut
pemahaman tentang fungsi kekebalan dan respons terhadap SCC dapat mengarah pada
pengembangan terapi baru yang memodulasi respons imun seperti yang disarankan oleh
terobosan terapeutik utama pada kanker lain seperti melanoma maligna.

Virus
Peran potensial virus pada kanker mulut sedang dalam studi berkelanjutan. Interaksi virus
dengan karsinogen dan onkogen lain mungkin merupakan mekanisme penyakit yang penting.
HPV adalah faktor risiko terdokumentasi untuk OPC. Ini juga diidentifikasi pada kanker
mulut. Epidemiologi saat ini menunjukkan HPV jauh lebih umum terkait dengan OPC.
Namun, karena perubahan faktor risiko dengan HPV terus berkembang, lesi terkait HPV
semakin banyak dilaporkan di situs kepala dan leher lainnya termasuk rongga mulut. Hingga
75% OPC dan 26% SCC oral telah dikaitkan dengan HPV risiko tinggi, menunjukkan
kecenderungan terus meningkat HPV di SCC. Subtipe HPV yang paling umum terdeteksi di
OPC adalah HPV 16 dan 18 (masing-masing 68% dan 34%) . Jenis lain dari HPV yang
terdeteksi di OSCC adalah HPV-6,11,31,33,35, dan 56. Umumnya, OPC terkait HPV secara
histologis kurang terdiferensiasi daripada OPC yang tidak terkait HPV dan memiliki
prognosis yang lebih baik. Tidak ada tren serupa yang dilaporkan untuk kanker mulut
Virus herpes simpleks telah dilaporkan menghasilkan sejumlah mutasi pada sel. Efek ko-
karsinogenik antara virus Herpes simpleks dan mengunyah tembakau telah dibuktikan pada
penelitian pada hewan, tetapi tidak pada penelitian pada manusia. Perokok menunjukkan titer
antibodi yang lebih tinggi terhadap virus Herpes simpleks, menyarankan pengaktifan
kembali. Antibodi penetral untuk virus Herpes simpleks terdapat dalam serum pasien dengan
kanker mulut pada titer yang lebih tinggi pada mereka yang menderita kanker stadium lanjut,
dan respons antibodi terhadap antigen virus Herpes simpleks lebih besar pada pasien daripada
pada kontrol. Namun, virus Herpes simpleks belum terdeteksi pada OSCC manusia. Jika
virus Herpes simpleks memainkan peran apa pun dalam OSCC pada manusia, itu akan
mewakili efek "tabrak lari", yang tidak meninggalkan bukti keberadaannya setelah efek
onkogeniknya dan berdasarkan ini mungkin merupakan temuan kebetulan.