Terjemahan

pre-eklampsia: patogenesis dan patofisiologinya

P Gathiram, J Moodley

abstrak
Pre-eklampsia adalah kelainan khusus kehamilan yang memiliki prevalensi di seluruh dunia
5-8%. Ini adalah salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas ibu dan perinatal secara
global dan bertanggung jawab atas 50 000-60 00 kematian setiap tahunnya, dengan dominasi di
negara berpenghasilan rendah dan menengah. Ini adalah gangguan multi-sistemik namun
etiologinya, patogenesis dan patofisiologinya kurang dipahami. Baru-baru ini telah didalilkan bahwa
itu adalah penyakit dua tahap dengan ketidakseimbangan antara faktor angiogenik dan anti-
antigenik. Ulasan ini mencakup pemikiran terbaru tentang patogenesis dan patologi pre-eklampsia.
Hipotesis sentral adalah bahwa hasil pre-eklampsia dari remodeling arteri spiral yang rusak, yang
mengarah ke iskemia seluler dalam plasenta, yang pada gilirannya menghasilkan ketidakseimbangan
antara faktor anti-angiogenik dan pro-angiogenik. Ketidakseimbangan ini dalam mendukung faktor
anti-angiogenik menyebabkan disfungsi endotel meluas, mempengaruhi semua sistem organ ibu.
Selain itu, ada pembatasan pertumbuhan janin (FGR). Etiologi yang tepat tetap sulit dipahami.

Pre-eklampsia (PE) adalah kelainan kehamilan dengan prevalensi di seluruh dunia sekitar 5-
8%. Hal ini ditandai dengan hipertensi onset baru dengan tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg atau
tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg, diukur pada dua kesempatan setidaknya empat jam terpisah,
dan proteinuria> 0,3 g per 24 jam atau ≥ 1+ proteinuria, terdeteksi oleh dipstik urin setelah 20
minggu kehamilan, atau tanpa adanya proteinuria, hipertensi onset baru dengan onset baru dari
salah satu dari yang berikut: trombositopenia (jumlah trombosit <100 000 / μl), insufisiensi ginjal
(konsentrasi kreatinin serum> 1,1 mmg / dl atau penggandaan konsentrasi kreatinin serum tanpa
adanya penyakit ginjal lainnya), gangguan fungsi hati (peningkatan konsentrasi transaminase hati
menjadi dua kali konsentrasi normal), edema paru, atau masalah otak atau visual.
PE adalah salah satu penyebab utama kematian ibu, yang menghasilkan sekitar 50.000-
60.000 kematian setiap tahun di seluruh dunia.1 Selain itu, dikaitkan dengan peningkatan risiko ibu
dan anaknya yang mengalami komplikasi kardiovaskular dan diabetes mellitus di kemudian hari. 2
Selanjutnya, PE adalah sindrom multi-sistemik, yang melibatkan faktor genetik dan lingkungan dalam
patogenesis dan patofisiologinya dan satu-satunya pengobatan yang diketahui adalah persalinan
janin dan plasenta.
Selain itu, ada subtipe PE, yang didasarkan pada waktu onset atau pengenalan penyakit. Ini
umumnya dibagi menjadi dua jenis utama, PE awal dan onset lambat.4 Yang terakhir terdiri dari
mayoritas (> 80%) dari pre-eklampsia. Pada tipe onset dini, tanda-tanda klinis muncul sebelum 33
minggu kehamilan, sedangkan pada tipe onset lambat terjadi pada dan setelah 34 minggu. Namun,
tipe onset dini inilah yang bertanggung jawab atas sebagian besar angka kematian dan kesakitan ibu
dan janin yang tinggi.
Ciri patologis utama dari onset dini PE adalah transformasi yang tidak lengkap dari arteri
spiral, menghasilkan hipoperfusi plasenta dan mengurangi suplai nutrisi ke janin. Ini menghasilkan
tanda-tanda pembatasan pertumbuhan janin (FGR) .5 Di sisi lain, pada tipe onset lambat, arteri
spiral, jika sama sekali, sedikit diameternya berubah dan tidak ada tanda-tanda FGR.6 Ini karena
awal -set pre-eklampsia berhubungan dengan hipoperfusi plasenta, sedangkan pada tipe onset-akhir
tidak ada perubahan atau modifikasi dangkal arteri spiral, yang dalam beberapa kasus menyebabkan
hiperperfusi plasenta. 7-9 Oleh karena itu, tampaknya PE onset dini dan lambat memiliki jalur
patofisiologis dan etiologi yang berbeda.
 Pada kehamilan normal, cairan ekstraseluler dan volume plasma masing-masing meningkat
30-50% dan 30-40%, mungkin karena penurunan resistensi vaskular sistemik dan peningkatan curah
jantung. Penurunan resistensi vaskular sistemik diduga disebabkan oleh keberadaan oksida nitrat.11
Pada onset dini PE, ada penurunan volume plasma, terjadi pada 14-17 minggu kehamilan, 9 sebelum
onset klinis gangguan.12 Aspek ini dibahas lebih lengkap nanti di bawah peran sistem renin-
angiotensin-aldosteron (RAAS).
Meskipun penelitian telah berpuluh-puluh tahun, patogenesis dan patofisiologi PE masih
kurang dipahami atau tidak sepenuhnya dipahami.4 Proses patogenik PE dimulai selama trimester
pertama, jauh sebelum tanda-tanda klinis terlihat. Oleh karena itu sulit untuk mengidentifikasi
biomarker awal. Alasan utama untuk ini mungkin etis di alam, karena sulit untuk melakukan studi
pada kehamilan awal, karena ini dapat membahayakan ibu dan anak, dan lebih jauh proses
patogenik bisa multifaktorial. Bagaimanapun, secara umum dirasakan bahwa kurangnya
perkembangan plasenta yang memadai adalah akar penyebab onset dini PE karena satu-satunya
pengobatan gangguan yang diketahui adalah persalinan janin dan plasenta. Namun, penting untuk
memahami gambaran perkembangan plasenta pada kehamilan normal untuk memahami
patofisiologi PE.

peran plasenta pada kehamilan normal

Plasentasi dan invasi trofoblas dari jaringan ibu melibatkan dua proses, pertama
vaskularisasi untuk membangun jaringan pembuluh darah plasenta, dan kedua, invasi arteri spiral
ibu oleh sitotrofoblas atau trofoblas endovaskular (EVTs) .13 Pada saat implantasi, trofoblas sel
berdiferensiasi menjadi sitotrofoblas dan syncytiotrofoblas. Sitotrofoblas membentuk trofoblas
extravillous (EVT), yang menyerang segmen miometrium desidua dan zona fungsional, sepertiga
bagian dalam miometrium dan arteri spiral. EVT menginduksi renovasi yang terakhir, mungkin
dengan menyebabkan hilangnya lamina elastis, sebagian besar sel-sel otot polos, dan sementara
menggantikan sel-sel endotel, 13 sehingga mengubah sistem pembuluh darah aliran tinggi yang
resistansi rendah menjadi resistansi rendah, tipe aliran tinggi, penting untuk pertumbuhan janin
normal.
Oleh karena itu, sitotrofoblas, bersifat epitel, menggantikan sel endotel dan dalam proses,
reseptor mirip-epitel digantikan dengan molekul adhesi ibu seperti molekul adhesi vaskular endotel
(VE) cadherin molekul-1, molekul-1, molekul trombosit-endotel, 1 dan integrin αVβ3.13 Ini mungkin
menjelaskan pencegahan penolakan janin. Trofoblas karena itu mengambil fenotip sel endotel dan
bersentuhan langsung dengan darah ibu, tetapi darah ibu dan janin tidak bercampur.
Syncytiotrophoblasts multinukleasi, melapisi vili korionik, dan bertindak sebagai antarmuka
antara darah ibu dan janin. Namun, menurut Brosens et al. (2011), 15 invasi trofoblas dari arteri
spiral didahului oleh edema dinding pembuluh darah, disintegrasi serat-serat elastis dan perubahan-
perubahan pada lapisan otot polos, yang menyebabkan hilangnya myofibril.15 Oleh karena itu bukan
konsep yang secara umum diyakini bahwa sel-sel trofoblas itu sendiri menyebabkan disintegrasi
serat-serat elastis dan hilangnya miofibril. Selain itu, perkembangan janin pada awalnya terjadi di
bawah tekanan oksigen rendah dan perfusi plasenta hanya dari ruang intervillous, dan pencabutan
arteri spiral ibu terjadi sekitar minggu kehamilan ke-12.
Migrasi trofoblas ke dalam arteri spiral dipengaruhi oleh sejumlah faktor seperti sitokin,
faktor pertumbuhan, tekanan oksigen, dan lingkungan seluler lokal, misalnya sel imun seperti
makrofag dan sel desidual / uterine natural killer (dNK). Sel-sel dNK dianggap memainkan peran
penting dalam mengatur plasentasi tetapi mekanisme aksi yang tepat masih belum jelas.
Respon inflamasi sistemik pada kehamilan normal
 Trofoblas janin dianggap sebagai antigen allo dan ibu bereaksi terhadap hal ini dan
memasang respons inflamasi sistemik steril tingkat rendah.4,19 Diperkirakan bahwa mikropartikel
syncytiotrofoblast (STMB) yang terdeteksi dalam sirkulasi ibu dapat menjadi penyebabnya. 20
Namun, diketahui bahwa perfusi uterus-janin hanya dimulai menjelang akhir trimester pertama,
sementara peningkatan level STMB dalam sirkulasi ibu terdeteksi selama trimester kedua dan
ketiga.21 Respons inflamasi awal selama trimester pertama bisa karena interaksi antara sel-sel
kekebalan desidua dan sel-sel trofoblas, dan bahwa respons inflamasi sekunder selama trimester
kedua dan ketiga dapat disebabkan oleh mikropartikel syncytiotrophoblast yang dilepaskan ke dalam
sistem pembuluh darah ibu

aliran darah plasenta pada pre-eklampsia dan konsekuensinya

Pada PE, hampir dapat dipastikan bahwa aliran darah ke plasenta berkurang, terutama
pada tipe onset dini, karena remodeling arteri spiral yang rusak dan artherosis akut.23,24 Teknik in
vivo (magnetic resonance imaging dan Doppler low- pengukuran aliran) telah mengkonfirmasi hal ini
pada onset dini tetapi tidak onset lambat.
Pada PE, defek pada remodeling arteri spiral terbatas pada segmen distal arteri spiral, yaitu
desidua proksimal dan segmen miometrium zona fungsional (JZ), dan karenanya arteri spiral
miometrium masih memiliki banyak sel otot polos dan elastis. lamina, dengan transformasi arteri
yang tidak ada atau sebagian pada segmen miometrium JZ. 4,15
Mekanisme pasti untuk ini tidak diketahui tetapi berbagai faktor, seperti variasi genetik
abnormal, biologi trofoblas atau diferensiasi trofoblas yang rusak bekerja bersama-sama dengan
faktor ekstrinsik, seperti faktor konstitusional ibu, aksi mekanisme pertahanan makrofag, gangguan
aksi sel dNK dan sel-sel endotel ibu telah meningkat.18,23,25 Baru-baru ini, telah diusulkan bahwa
aktivitas proteolitik dari berbagai populasi EVT dapat terlibat dalam invasi arteri desidua dan spiral.
Studi yang dilakukan di laboratorium kami menunjukkan bahwa sindrom mirip-PE dapat
diproduksi dalam model arat dengan mengurangi aliran darah plasenta melalui pemberian nitro-L-
arginin metil ester (L-NAME) .27,28 Selain itu, pemberian bersama dari sildenafil citrate, yang
menghalangi aksi L-NAME, mencegah sindrom mirip-PE. Selain itu, kami telah menunjukkan bahwa
setelah pemberian L-NAME dihentikan, patofisiologi PE berlanjut sampai kelahiran anak-anak anjing,
dan setelah itu tekanan darah tinggi dan proteinuria kembali ke tingkat yang hampir normal.
Pertanyaan kemudian muncul seperti apa efek dari berkurangnya aliran darah plasenta
atau hipoperfusi pada sindrom maternal, yaitu hipertensi, proteinuria, dan edema. Apakah
berkurangnya aliran darah yang memicu kejadian yang menyebabkan sindrom maternal, atau
apakah ada faktor lain yang terkait dengan iskemia?
Dipercayai bahwa berkurangnya aliran darah plasenta dapat menyebabkan hipoksia
plasenta, yang telah disarankan sebagai penyebab utama PE.19,30 Namun, tidak ada pengukuran in
vivo dari tekanan oksigen dalam ruang intervillous yang dibuat untuk mengklaim bahwa hipoksia
memang terjadi.31 Namun demikian, diyakini bahwa berkurangnya aliran darah atau hipoksia kronis
sendiri bukanlah penyebab langsung dari lesi plasenta yang terlihat pada PE tetapi bisa menjadi
faktor penyebab. Oleh karena itu telah diasumsikan bahwa lesi lebih baik disebabkan oleh jenis
cedera iskemia-reperfusi atau hipoksia-reoksigenasi (HR) yang disebabkan oleh radikal bebas seperti
spesies oksigen reaktif (ROS).
Selain itu, telah berspekulasi bahwa jenis aliran darah intermiten terjadi di ruang
intervillous, yang dapat bertanggung jawab untuk jenis cedera SDM.31 Untuk mendukung ini, Yung
et al. pada tahun 201432 menunjukkan bahwa tingkat tinggi aktivasi jalur respons protein yang tidak
terlipat akibat kerusakan SDM pada retikulum endoplasma terjadi pada sampel plasenta yang
diambil dari PE yang onset dini tetapi tidak onset lambat. Akumulasi agregat dari respon protein
yang tidak dilipat (UPR) atau protein yang salah lipatan telah diamati dalam PE plasenta dan diyakini
bahwa ini dapat berkontribusi pada patofisiologi gangguan.33 Namun, tidak ada pengukuran yang
dilakukan untuk menunjukkan bahwa aliran darah ke intervillous ruang memang terputus-putus.
Kami percaya bahwa itu adalah sifat aliran darah pulsatil dari arteri spiral yang dapat bertanggung
jawab untuk cedera tipe SDM.
Arteri spiral yang rusak menyebabkan penurunan lebih lanjut dalam perfusi plasenta,
iskemia dan memburuknya kondisi hipoksia yang terlihat pada kehamilan normal. Namun, kerusakan
SDM pada plasenta, bagaimanapun, menghasilkan peningkatan stres pada syncytiotrofoblas,
menyebabkan nekrosis, apoptosis, dan pelepasan. kelebihan kotoran plasenta (STMB dan vesikel),
dibandingkan dengan kehamilan normal, ke dalam sirkulasi ibu.34 Selain itu, endoglin terlarut (sEng)
adalah komponen extracelluar dari Eng, yang sangat diekspresikan dalam syncytiotrophoblast, dan
penumpahan STMB menyebabkan salah satu dari keduanya. gangguan mekanis atau pembelahan
proteolitik sEng, dan jumlah berlebih dari itu hadir dalam PE. Rinciannya dibahas nanti dalam ulasan
ini.
Oleh karena itu diyakini bahwa cedera iskemia-reperfusi plasenta merupakan pusat
perkembangan PE. Selain STMB, sitokin pro-inflamasi, yang bertanggung jawab atas disfungsi
endotel dan peningkatan respons inflamasi, mengarah pada tanda-tanda klinis PE, seperti hipertensi,
proteinuria dan mikro-angiopati trombotik, menyajikan hemolisis, peningkatan enzim hati, dan
jumlah trombosit yang rendah ( HELLP) sindrom, edema paru dan serebral dan kejang.35,36 Namun,
tidak ada bukti yang jelas bahwa ini benar-benar terjadi dan belum terbukti secara meyakinkan
bahwa STMB vesikel, dan tingkat mikro dan nanopartikel secara signifikan meningkat pada PE
dibandingkan dengan normal kehamilan, dan bahwa zat-zat ini menimbulkan gangguan inflamasi
yang terlihat pada PE.

faktor pro-angiogenik dan anti-angiogenik pada pre-eklampsia

Faktor pro-angiogenik, VEGF, PlGF dan TGF-β

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan trombosit (PlGF)
memainkan peran kunci dalam angiogenesis plasenta dan diyakini disekresikan oleh sel-sel trofoblas.
VEGF dianggap penting untuk integritas sel endotelial ibu.37 Baik level VEGF yang meningkat
maupun yang berkurang dalam sirkulasi ibu telah dilaporkan dalam PE.38 Hasil yang bertentangan
ini dapat disebabkan oleh metodologi yang digunakan. Level yang tinggi mungkin disebabkan oleh
penggunaan kit komersial yang mengukur baik VEGF yang terikat maupun yang dapat larut dalam
sirkulasi ibu.
Sebuah studi longitudinal menunjukkan bahwa konsentrasi serum PlGF meningkat dari 15-
19 pg / ml hingga 21-25 minggu kehamilan, dan memuncak pada 27-30 minggu pada kehamilan yang
tidak rumit, pada wanita dengan neonatus usia kecil untuk kehamilan (SGA) dan PE tanpa SGA
neonatus, dan setelah itu levelnya menurun menuju 35-36 minggu kehamilan.39 Namun, pada PE
yang dipersulit oleh SGA, puncaknya terjadi pada 21-25 minggu kehamilan, tetapi pada semua waktu
levelnya lebih rendah daripada wanita dengan PE saja.

Keluarga transformator faktor pertumbuhan-β (TGF-β), terutama TGF-β1 dan TGF-β 40 juga
telah terlibat dalam pre-eklampsia, 40,41 tetapi mekanisme tindakan mereka yang tepat tidak
diketahui kecuali untuk mengatakan bahwa mereka diekspresikan di plasenta pre-eklampsia dan
mengurangi proliferasi, migrasi, dan invasi trofoblas.
Faktor anti-angionenik sFlt-1 dan sEng
 Faktor anti-angiogenik adalah reseptor VEGF (VEGFR1 dan VEGFR2) dan Eng. VEGFR1 juga
dikenal sebagai tirosin kinase-1 fms-like (Flt-1), yang terikat membran, sementara VEGFR2 dikenal
sebagai reseptor domain kinase insert (KDR) .42,43 Diketahui bahwa sFlt-1, varian rempah-rempah
dari Flt-1, adalah bentuk bebas yang ditemukan dalam sirkulasi.43 Soluble Eng memiliki efek anti-
angiogenik, dan karena memiliki situs pengikatan untuk TGF-β1 dan β3,44 ia dianggap berperan
dalam PE.
Venkatesha et al. menemukan bahwa ekspresi Eng mRNA secara signifikan diregulasi dalam
jaringan plasenta (diperoleh saat persalinan), terutama pada syncytiotrophoblast pada PE pada 25
dan 40 minggu kehamilan dibandingkan dengan kehamilan kontrol yang serasi dengan usia.44 Para
peneliti ini juga menemukan bahwa ini disertai dengan signifikan peningkatan kadar serum
(diperoleh sebelum persalinan) dari sEng pada wanita PE dibandingkan dengan kehamilan kontrol,
dan menyimpulkan bahwa baik sEng dan sFlt-1 masing-masing dapat memblokir aksi TGF-β1 dan
VEGF. Namun, tidak ada perbedaan signifikan dalam kadar serum TGF-β1 yang terdeteksi antara
kehamilan normal dan wanita PE
Venkatesha et al. lebih lanjut menunjukkan bahwa pemberian sEng ke tikus hamil secara
signifikan meningkatkan tekanan arteri rata-rata pada 17-18 hari kehamilan tetapi memiliki efek
ringan hingga sedang pada proteinuria. Namun, pemberian sFlt-1 secara bersamaan menyebabkan
tingginya kadar proteinuria, hipertensi dan bukti sindrom HELLP

ketidakseimbangan dalam keadaan angiogenik dan anti-angiogenik pada pE

Ada semakin banyak bukti yang menunjukkan ketidakseimbangan antara faktor pro-
angiogenik dan anti-angiogenik yang bertanggung jawab atas efek patofisiologis yang terlihat pada
PE, 46,47 dan ini muncul sebelum tanda-tanda klinis terlihat. Namun, tidak diketahui mengapa
beberapa wanita mengembangkan PE sementara yang lain dengan fitur serupa, seperti iskemia
plasenta dan disfungsi endotel, hanya melahirkan neonatus SGA tanpa tanda-tanda klinis klasik
gangguan.49
Sampel serum yang diambil pada saat persalinan telah menunjukkan peningkatan sFlt-1
yang signifikan dan penurunan konsentrasi VEGF dan PLGF dalam PE, dibandingkan dengan kontrol
normotensif.50 Studi in vitro menunjukkan bahwa serum dari PE menghambat pembentukan tabung
pada sel endotel vena umbilikal manusia (HUVEC) garis dibandingkan dengan yang dari kontrol, dan
pemberian adenovirus mengekspresikan sFlt-1 ke tikus hamil menyebabkan hipertensi, albuminuria
dan glomerular endotheliosis, mirip dengan yang diamati pada PE.
Studi cross-sectional yang dilakukan di laboratorium kami di antara perempuan kulit hitam
di Afrika sebelum kelahiran menunjukkan bahwa variasi dalam kadar plasma faktor pro-angiogenik
(PlGF dan TGF-β) dan anti-angiogenik (sEng dan sFlt-1) menunjukkan hubungan dengan PE Dalam
sebuah penelitian yang serupa, kami mengamati bahwa konsentrasi serum sFlt-1 meningkat secara
signifikan pada PE onset dini dan lebih tinggi pada onset lambat onset dibandingkan dengan kontrol
normotensif dan hipertensi kronis, sementara VEGF tidak terdeteksi pada semua kelompok.
Sebuah studi longitudinal menunjukkan bahwa pasien dengan SGA neonatus memiliki
konsentrasi sEng plasma yang lebih tinggi secara signifikan selama kehamilan mereka, tetapi pada
mereka yang mengalami PE onset dini dan lambat, kadarnya secara signifikan lebih tinggi pada 23
dan 30 minggu kehamilan, masing-masing, dibandingkan dengan kehamilan normal. .49 Dalam kasus
kadar sFlt-1 plasma, PE onset dini dan lambat memiliki kadar lebih tinggi pada 26 dan 29 minggu
kehamilan, masing-masing, dibandingkan dengan kehamilan normal.49 Namun, mereka yang
mengalami PE onset awal dan akhir dan mereka yang memiliki SGA neonatus memiliki kadar PlGF
yang lebih rendah selama kehamilan, dibandingkan dengan kontrol.49 Studi lain menunjukkan
temuan yang serupa.53,54
 Selain itu, dilaporkan bahwa kadar sFlt-1 plasma meningkat pada pra-eklampsia
dibandingkan dengan kehamilan normal pada 6-10 minggu dan lebih pada 2-5 minggu sebelum
pengembangan diagnosis klinis.55 Sebuah studi pendahuluan menunjukkan bahwa pengangkatan
ekstrakorporeal 17-34% sFlt-1 dari wanita pra-eklampsia antara usia kehamilan 27 dan 31 minggu
menurunkan tekanan darah dan mengurangi proteinuria dan komplikasi lainnya.56

Tingkat faktor anti-angiogenik yang tidak proporsional seperti sEng dan sFlt-1, dan faktor
pro-angiogenik seperti VEGF, PlGF dan TGFβ, diyakini menyebabkan disfungsi endotelial ibu secara
umum, yang mengarah pada hipertensi, endoteleliosis ginjal, dan pembekuan darah.
faktor imun dan peradangan, sitokin, dan kemokin

Ada semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa proses imun bawaan dan adaptif
terlibat dalam patogenesis PE.57,58. Dominasi imunitas Th1 tidak hanya terkait dengan plasentasi
yang buruk tetapi juga terhadap respon inflamasi berlebihan dan disfungsi endotel yang terlihat
pada PE.59.
Dalam sebuah penelitian baru-baru ini ditunjukkan bahwa antara 14 dan 18 minggu
kehamilan, faktor nekrosis tumor serum-α (TNF-α), interleukin 10 (IL-10) dan interferon-γ (INF-γ)
secara signifikan lebih rendah pada PE dibandingkan pada kehamilan normal.60 Dalam penelitian
lain, ditunjukkan bahwa kadar sitokin dalam sirkulasi dalam darah, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-
12p40, IL-12p70, IL-18 ,
INF-γ, TNF-α dan chemokine interferon-γ-protein yang diinduksi (IP-10), protein
chemotactic-1 monocyte (MCP-1) dan molekul adhesi [molekul adhesi antar sel (ICAM-1) dan
molekul adhesi sel vaskular (VCAM) -1)] dibesarkan dalam PE dibandingkan dengan kontrol.58
Pada onset dini PE, plasma TNF-α dan reseptornya tingkat TNFR1, IL-1β dan IL-12, dan
heat-shock protein-70 (Hsp-70) secara signifikan lebih tinggi daripada pada onset PE lambat,
sementara IL-10 konsentrasinya lebih tinggi pada onset lambat daripada onset onset awal. 61 Oleh
karena itu, temuan kontroversial telah dilaporkan pada tingkat beberapa sitokin. Perbedaan yang
dicatat mungkin karena waktu pengambilan sampel darah. Misalnya, dalam penelitian oleh Kumar et
al., 60 sampel diambil antara 14 dan 18 minggu kehamilan karena 24 jam sebelum melahirkan,
ditemukan kadar IL-4 dan TNF-α yang meningkat, sedangkan kadar INF-γ adalah tidak berbeda
secara signifikan antara mereka yang mengalami PE dan kontrol

Namun, diyakini bahwa pada PE dibandingkan dengan kehamilan normal, ada pergeseran
ke tipe Th-1 dari tipe imunitas Th-2. Diketahui bahwa tipe Th-1 menghasilkan INF-γ dan TNF-α, dan
oleh karena itu diharapkan bahwa sitokin yang terakhir akan dinaikkan dalam sirkulasi.

Sebuah meta-analisis dan tinjauan sistematis dari artikel yang diterbitkan tentang
konsentrasi TNF-α, IL-6 dan IL-10 dalam sirkulasi ibu menunjukkan bahwa konsentrasi PE secara
signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.63 Perlu dicatat bahwa dalam satu studi di mana
kadar TNF-α diukur, juga tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien PE dan kontrol. Dari data
ini, Lau et al. menyimpulkan bahwa pada trimester ketiga, PE dikaitkan dengan kadar TNF-α, IL-6 dan
IL-10 yang lebih tinggi dalam sirkulasi ibu, dibandingkan dengan kehamilan normal, tetapi mereka
menemukan bukti yang tidak cukup untuk menyatakan bahwa ini adalah yang pertama dan pertama.
trimester kedua juga.62

Sebuah studi baru-baru ini yang dilakukan pada usia kehamilan rata-rata 34 minggu
menunjukkan bahwa kadar IL-6, IL-8 dan INF-plasma plasma secara signifikan lebih tinggi pada PE
dibandingkan dengan wanita hamil dan non-hamil normal yang sesuai usia. Tingkat TNF-α tidak
berbeda secara signifikan tetapi tingkat IL-10 secara signifikan lebih tinggi dalam normotensives
daripada pre-eklamptika. Selain itu, ditemukan bahwa PE berat dikaitkan dengan peningkatan kadar
IL-8 plasma, IL- 6, TNF-α, IL-12, dan INF-γ, yang menghubungkan sitokin-sitokin ini dengan respon
inflamasi yang berlebihan dalam kondisi ini.63 Penelitian dari laboratorium kami baru-baru ini
menunjukkan bahwa tingkat darah Th-1 (TNF-α, IL-2) , IL-12p70), INF-γ dan faktor stimulasi koloni
makrofag granulosit (GM-CSF), dan sitokin Th-2 (IL-4, IL-5, IL-5, IL-10 dan IL-13) serupa dalam PE dan
wanita hamil normotensif.64
tegangan oksigen rendah, stres oksidatif pada level ekspresi gen di pE

Pada onset dini PE, stres oksidatif yang disebabkan oleh tekanan oksigen rendah atau oleh
gangguan mekanisme penginderaan oksigen dalam plasenta diyakini menyebabkan ekspresi berlebih
dari hipoksia inducible factor-1 (HIF-1α) dalam jaringan plasenta, dan juga ke pelepasan kadar yang
meningkat ke dalam sirkulasi.65 Pada kehamilan normal, ekspresi plasenta dan pembentukan HIF-1α
meningkat dalam lingkungan hipoksia selama trimester pertama dan ini disejajarkan dengan TGF-β3,
di mana diferensiasi trofoblas awal dan ekspresi plasenta dari kedua molekul tetap tinggi sampai
sekitar minggu kehamilan ke-10 ketika kadar O2 plasenta mulai meningkat.66 Ini berspekulasi untuk
bertanggung jawab atas pertumbuhan trofoblas (EVT) ekstravili dan invasi arteri spiral. Namun,
tercatat bahwa dalam PE ekspresi dan pembentukan HIF-1α dan akibatnya TGF-β3 tetap tinggi,
menghasilkan invasi trofoblas dangkal arteri spiral. Temuan ini dikonfirmasi oleh peneliti lain.

Peningkatan ekspresi gen haeme (Hb) di hadapan hipoksia atau stres oksidatif juga telah
dicatat dalam PE plasenta, dan bersama-sama dengan janin hemoglobin (HbF), diduga terlibat dalam
patogenesis PE.33 Dalam sebuah artikel review , Hansson et al. pada tahun 2014 menunjukkan
bahwa Hb bebas, selain menyebabkan stres oksidatif, juga menyebabkan kerusakan plasenta dan
ginjal.
Hipoksia plasenta dan mungkin stres oksidatif, yang terjadi pada PE, juga diketahui
mengatur ekspresi gen dan pembentukan Eng dalam jaringan plasenta, mungkin melalui TGF-
β3.67,68. Tindakan Eng dan reseptornya telah dibahas sebelumnya. Mungkin dengan cara yang
sama, terdapat ekspresi berlebih dari gen yang bertanggung jawab untuk pembentukan sFlt-1, PlGF
dan VEGF dalam plasenta PE.65,68 Namun, harus dicatat bahwa untuk alasan etis, sulit untuk
mempelajari gen ekspresi dalam plasenta sebelum diagnosis klinis PE yang sebenarnya.

auto-antibodi reseptor raaS dan angiotensin ii at-1

Dalam artikel ulasan terbaru Verdonk et al. menyajikan laporan terperinci tentang
keterlibatan auto-antibodi reseptor RAAS dan Ang II AT-1 (AT-1AA) dalam patofisiologi pre-
eklampsia.10 Pembaca disarankan untuk merujuk ke Verdonk et al.10 untuk rinciannya. Mereka
menyatakan bahwa pada kehamilan normal, terutama pada tahap awal kehamilan, ada peningkatan
volume darah ibu dan penurunan resistansi total, dan untuk mengatasi penurunan tekanan darah,
RAAS diaktifkan, menghasilkan retensi natrium dan air. . Namun, pada PE berbeda dengan kehamilan
normal, volume darah intravaskular dan curah jantung berkurang, sementara resistansi perifer total
meningkat, dan sebagian besar komponen RAAS diregulasi ke bawah.

Temuan ini membuat mereka menyimpulkan bahwa pada preeklampsia, penindasan

sebagian besar komponen RAAS dapat menyebabkan peningkatan respons terhadap Ang II dan AT-
1AA. Mereka melaporkan bahwa peran pasti sistem RAAS dan AT-1AA dalam PE tetap tidak
terjawab, cukup untuk menyatakan bahwa sensitivitas reseptor Ang II terhadap Ang II meningkat,
dan sintesis angiotensinogen distimulasi oleh kadar estrogen sirkulasi tinggi dalam 10 minggu
pertama kehamilan.10

Level angiotensinogen dengan berat molekul tinggi ditemukan sekitar 25% lebih tinggi dari
total level angiotensinogen pada PE, dibandingkan dengan 16% pada kehamilan normal.69 Namun,
telah ditemukan bahwa aktivitas renin plasma, Ang II dan aldosteron menurun .70 Saat ini, bukti
peran pasti RAAS dalam PE masih kurang.

Antibodi otomatis yang bersirkulasi ke AT-1AA telah terbukti meningkat setelah usia
kehamilan 20 minggu.71 Yang lain telah menunjukkan bahwa AT-1AA lebih prediktif pada onset
lambat daripada pada onset onset dini.7 Ada kemungkinan bahwa Ang II, oleh mengaktifkan
reseptor AT-1 pada trofoblas manusia, bisa berperan dalam invasi trofoblas dangkal arteri spiral
melalui sekresi inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1). Temuan serupa untuk AT-1AA terlihat
dalam penelitian in vitro menggunakan sel mesangial manusia, di mana hal itu menyebabkan
peningkatan sekresi PAI-1 dan IL-6, dibandingkan dengan IgG dari pasien normotensif.73 Lebih lanjut
berspekulasi bahwa tindakan terakhir AT- 1AA dapat menjelaskan kerusakan ginjal yang terlihat
pada pasien PE.73

Xia dan Kellems telah mempresentasikan ulasan terperinci tentang peran patofisiologis AT-
1AA.74 Mereka telah menunjukkan bahwa antibodi-auto ini memainkan peran penting dalam PE,
dan blokade reseptor AT-1 pada model hewan membalikkan tanda dan gejala dari PE dengan
mengurangi level sirkulasi sFlt-1 dan IL-6.74
Namun, tetap harus ditunjukkan secara meyakinkan bahwa pada pasien manusia, AT-1AA
memainkan peran penting dalam patofisiologi PE, karena sebagian besar percobaan dilakukan pada
model hewan, yang mungkin tidak mewakili apa yang terjadi pada PE. Selain itu, belum secara
meyakinkan ditunjukkan bahwa pada setiap wanita pra-eklampsia, level AT-1AA dinaikkan.
 Kesimpulan

Etiologi pasti PE tetap sulit dipahami tetapi banyak patofisiologi telah dijelaskan. Teori saat ini adalah
salah satu keseimbangan antara faktor angiogenik dan anti-angiogenik. Pengukuran protein
angiogenik dan anti-angiogenik peredaran darah sebagai biomarker mungkin dapat menunjukkan
disfungsi plasenta dan membedakan PE dari gangguan lain, seperti hipertensi gestasional dan
glomerulonefritis kronis. Selain itu, biomarker seperti yang disebutkan di atas dapat direproduksi,
dikaitkan dengan penyakit, dan yang terpenting, mudah ditafsirkan.

Lihat Gambar. 1 untuk beberapa aspek patofisiologi preeklampsia.