Efek Terapi Plasma Konvalesen terhadap Waktu Pemulihan Klinis

pada Pasien COVID-19 Berat dan Mengancam Jiwa

LATAR BELAKANG

Plasma konvalesen adalah pilihan terapi yang potensial untuk pasien coronavirus
disease 2019 (COVID-19), tetapi data lebih lanjut dari uji klinis randomisasi
diperlukan.

TUJUAN

Untuk mengevaluasi efikasi dan efek samping terapi plasma konvalesen pada
pasien COVID-19.

DESAIN, METODE, DAN SUBJEK PENELITIAN

Open-label, multicenter, uji klinis acak dilakukan di 7 pusat medis di Wuhan,

China, mulai 14 Februari 2020, hingga 1 April 2020, dengan tindak lanjut akhir
pada 28 April 2020. Uji coba ini mencakup 103 subjek dengan hasil laboratorium
yang terkonfirmasi COVID-19 derajat berat (gangguan pernapasan dan/atau
hipoksemia) atau mengancam jiwa (syok, kegagalan organ, atau membutuhkan
ventilasi mekanis). Uji coba dihentikan lebih awal setelah 103 dari 200 pasien
yang direncanakan terdaftar.

INTERVENSI

Plasma konvalesen sebagai terapi tambahan pada perawatan standar (n = 52)

dibandingkan dengan perawatan standar saja (kontrol) (n = 51), distratifikasi
berdasarkan tingkat keparahan penyakit

HASIL UTAMA DAN PENILAIAN

Hasil primer adalah waktu perbaikan klinis dalam 28 hari, didefinisikan sebagai
pasien yang dapat dipulangkan dari rumah sakit atau pengurangan 2 poin pada
skala keparahan penyakit dari total 6 poin (mulai dari poin 1 (dapat keluar dari
RS) hingga yang terparah 6 (kematian)). Hasil sekunder termasuk kematian dalam
28 hari, waktu untuk keluar dari RS, dan tingkat hasil polymerase chain reaction
(PCR) virus berubah dari positif menjadi negatif hingga 72 jam.

HASIL

Dari 103 subjek yang telah dilakukan randomisasi (usia median 70 tahun; 60
subjek terdiri dari laki-laki [58,3%]), 101 (98,1%) menyelesaikan uji klinis.
Perbaikan klinis terjadi dalam 28 hari pada 51,9% (27/52) dari kelompok plasma
konvalesen dibandingkan 43,1% (22/51) pada kelompok kontrol (perbedaan, 8,8%
[95% CI, −10,4% hingga 28,0%]; Hazard Ratio [HR] 1,40 [95% CI, 0,79-2,49];
P=0,26). Di antara mereka yang memiliki penyakit berat, hasil primer terjadi pada
91,3% (21/23) dari kelompok plasma konvalesen dibanding 68,2% (15/22) dari
kelompok kontrol (HR 2,15 [95% CI, 1,07-4,32]; P=0,03); di antara mereka
dengan penyakit yang mengancam jiwa hasil primer terjadi pada 20,7% (29/6)
dari kelompok plasma konvalesen dibanding 24,1% (7/29) dari kelompok kontrol
(HR 0,88 [95% CI, 0,30-2,63]; P=0,83) (P untuk interaksi=0,17). Tidak ada
perbedaan yang signifikan pada mortalitas dalam 28 hari (15,7% dbanding 24,0%;
atau, 0,65 [95% CI, 0,29-1,46]; P=0.30) atau waktu dipulangkan setelah dari RS
(51,0% dibanding 36,0% dipulangkan pada hari ke-28; HR 1,61 [95% CI, 0,88-
2,93]; P=0,12). Perawatan plasma konvalesen dikaitkan dengan tingkat konversi
negatif PCR dalam 72 jam pada 87,2% dari kelompok plasma konvalesen
dibanding 37,5% dari kelompok kontrol (OR 11,39 [95% CI, 3,91-33,18];
P<0,001). Dua pasien dalam kelompok plasma konvalesen mengalami peristiwa
buruk dalam beberapa jam setelah transfusi yang membaik dengan perawatan
suportif.

KESIMPULAN DAN RELEVANSI

Di antara pasien dengan COVID-19 derajat berat atau mengancam jiwa, terapi
plasma konvalesen sebagai terapi tambahan perawatan standar, dibandingkan
dengan perawatan standar saja, tidak menghasilkan peningkatan yang signifikan
secara statistik dalam perbaikan klinis selama 28 hari. Interpretasi terbatas oleh
penghentian awal uji klinis, yang dapat mengurangi penilaian temuan yang
penting secara klinis.
 Sejak Desember 2019, coronavirus disease 2019 (COVID19), yang
disebabkan oleh SARS-CoV-2 telah menyebar dengan cepat ke seluruh dunia,
dengan tingkat penularan yang tinggi dan kematian yang substansial. Gejala
COVID-19 dapat berkisar dari penyakit pernapasan ringan, self-limiting disease,
hingga pneumonia progresif yang parah, kegagalan organ, bahkan kematian.
Hingga saat ini tidak ada pengobatan atau vaksin yang efektif.

Terapi plasma konvalesen telah digunakan untuk mengobati pasien

dengani menggunakan plasma yang dikumpulkan dari pasien yang telah sembuh.
Pendekatan ini telah dievaluasi dalam pengobatan SARS, Middle East
Respiratory Syndrome (MERS), dan Ebola, tetapi belum dipelajari dengan baik
dan belum ada hasil yang pasti. Baru-baru ini, seri kasus dari China melaporkan
peningkatan setelah dilakukan transfusi plasma konvalesen pada pasien COVID-
19. The US Food and Drug Administration (FDA) baru-baru ini menyetujui
penggunaan darurat plasma konvalesen untuk pasien COVID-19 yang berat atau
mengancam jiwa.

Meskipun penggunaan plasma konvalesen memberikan hasil yang

menjanjikan, bukti yang mendukung penggunaannya dalam pengobatan COVID-
19 masih terbatas dan penggunaannya masih diselidiki. Selain itu, karena
terbatasnya pemahaman mengenai mekanisme dan komponen terapeutik plasma
konvalesen yang tepat, belum ada standarisasi atau evidence-based untuk
pemilihan donor, kontrol kualitas plasma konvalesen, atau indikasi transfusi
penerima plasma konvalesen. Hal ini dapat membantu menjelaskan berbagai efek
terapeutik plasma konvalesen dalam berbagai penyakit menular. Untuk mengatasi
masalah ini, World Health Organization mengeluarkan pedoman tentang
penggunaan plasma konvalesen pada pandemi, mengadvokasi standardisasi dalam
pemilihan donor dan kontrol kualitas plasma konvalesen untuk memaksimalkan
potensi terapeutik.

Tujuan dari uji klinis acak ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan efek
samping plasma konvalesen yang diberikan sebagai terapi tambahan pada
perawatan standar, dibandingkan dengan perawatan standar saja, untuk pasien
dengan COVID-19 yang berat atau mengancam jiwa menggunakan pendekatan
standar dalam pemilihan donor dan kontrol kualitas plasma konvalesen.
 Poin Utama

Pertanyaan : Apa efek terapi plasma konvalesen yang ditambahkan ke pengobatan standar,
dibandingkan dengan pengobatan standar saja, pada hasil klinis pasien dengan coronavirus
disease 2019 (COVID-19) yang berat atau mengancam jiwa?

Temuan: Dalam uji klinis acak ini yang mencakup 103 pasien dan dihentikan lebih awal,
Hazard Ratio (HR) untuk perbaikan klinis dalam 28 hari pada kelompok plasma konvalesen vs
kelompok perawatan standar adalah 1,40 dan tidak signifikan secara statistik.

Interpretasi: Di antara pasien dengan COVID-19 yang berat atau mengancam jiwa, terapi
plasma konvalesen yang ditambahkan ke perawatan standar tidak secara signifikan
meningkatkan waktu perbaikan klinis dalam 28 hari, meskipun uji coba dihentikan lebih awal
mungkin kurang mampu untuk mendeteksi perbedaan yang penting secara klinis

Metode
Penelitian ini merupakan upaya kolaboratif oleh Institute of Blood
Transfusion dari Akademi Ilmu Kedokteran Tiongkok; Union Hospital of Tongji
Medical College dari Universitas Sains dan Teknologi Huazhong; Rumah Sakit
Ibu dan Anak Distrik Guanggu, Provinsi Hubei; Rumah Sakit Tongji Dari Sekolah
Tinggi Kedokteran Tongji Universitas Sains dan Teknologi Huazhong; Rumah
Sakit Umum the Central Theater Command of the People's Liberation Army;
Rumah Sakit Palang Merah Wuhan; Rumah Sakit Jantung Wuhan Asia; dan
Rumah Sakit Paru Wuhan. Penelitian ini disetujui oleh komite etik Institute of
Blood Transfusion dari Akademi Ilmu Kedokteran Tiongkok dan komite etik
rumah sakit yang berpartisipasi. Persetujuan tertulis yang diinformasikan
diperoleh dari semua peserta studi atau perwakilan hukum mereka.

Partisipan

Pasien direkrut dari 7 pusat medis. Perekrutan studi ini dari 14 Februari
2020, hingga 1 April 2020. Tindak lanjut selesai pada 28 April 2020.

Kriteria Inklusi

Kriteria Inklusi adalah sebagai berikut: (1) menandatangani persetujuan

berdasarkan informasi; (2) berusia minimal 18 tahun; (3) Diagnosis COVID-19
berdasarkan pengujian polymerase chain reaction (PCR) ; (4) hasil PCR positif
dalam waktu 72 jam sebelum dilakukan randomisasi; (5) pneumonia yang
dikonfirmasi oleh pencitraan thorax; (6) gejala klinis memenuhi definisi COVID-
19 berat atau mengancam jiwa; (7) menerima penugasan kelompok secara acak;
(8) dirawat di rumah sakit; (9) kesediaan untuk berpartisipasi dalam semua studi
penelitian yang diperlukan dan dapat menyelesaikan tindak lanjut studi; dan (10)
tidak ada partisipasi dalam uji klinis lainnya, seperti uji coba antivirus selama
masa studi.

COVID-19 derajat berat didefinisikan sebagai gangguan pernapasan (RR

≥30 kali / menit; dalam keadaan istirahat saturasi oksigen 93% atau kurang pada
udara kamar; atau tekanan parsial arteri oksigen (PaO2)/fraksi oksigen (FIO2)
sebesar 300 atau kurang. COVID-19 yang mengancam jiwa didefinisikan sebagai
kegagalan pernapasan yang membutuhkan ventilasi mekanis; shock; atau
kegagalan organ lainnya (selain paru-paru) yang membutuhkan pemantauan
intensive care unit (ICU).

Kriteria Ekslusi

Kriteria Ekslusi adalah sebagai berikut: (1) hamil atau menyusui; (2) alergi
imunoglobulin; (3) Kekurangan IgA; (4) komorbiditas yang sudah ada
sebelumnya yang dapat meningkatkan risiko trombosis; (5) harapan hidup kurang
dari 24 jam; (6) disseminated intravascular coagulation; (7) syok septik yang
parah; (8) PaO2/ FIO2 kurang dari 100; (9) gagal jantung kongestif yang parah;
(10) deteksi titer tinggi protein S-RBD spesifik (receptor binding domain)
Antibodi IgG (≥1:640); (11) kontraindikasi lain sebagaimana ditentukan oleh
dokter pasien; dan (12) partisipasi dalam setiap uji klinis antivirus untuk COVID-
19

dalam waktu 30 hari sebelum pendaftaran.

Gambar 1. Perekrutan Partisipan dan Pembagian Kelompok Perawatan

Randomisasi

Calon peserta studi diskrining untuk menentukan persyaratan dalam 72

jam sebelum dilakukan randomisasi. Pasien secara acak dipilih dengan penomoran
acak yang dilakukan melalui komputer (1:1) untuk menerima perawatan standar
ditambah dengan transfusi plasma konvalesen atau pengobatan standar saja
(kelompok kontrol) (Gambar 1). Randomisasi disratifikasi berdasarkan tingkat
keparahan COVID-19 (Derajat berat atau mengancam jiwa) dan jadwal
pengacakan dihasilkan menggunakan pengacakan blok dengan ukuran blok 4
untuk setiap jenis COVID-19 oleh perangkat lunak SAS.

Pengadaan Plasma Konvalesen

Secara singkat, pasien dengan diagnosis COVID-19 yang dikonfirmasi

laboratorium, yang telah sepenuhnya pulih dan dipulangkan dari rumah sakit
selama lebih dari 2 minggu direkrut. Skrining dan seleksi donor khusus plasma
didasarkan pada kriteria berikut: usia 18 hingga 55 tahun, mampu melakukan
donor darah, awalnya didiagnosis dengan COVID-19 tetapi dengan 2 hasil tes
PCR negatif dari swab nasofaring (setidaknya 24 jam terpisah) sebelum keluar
rumah sakit, dipulangkan lebih dari 2 minggu dari rumah sakit, dan tidak ada
gejala COVID-19 yang masih tersisa. Pengumpulan plasma konvalesen dilakukan
berdasarkan prosedur pengumpulan plasma rutin melalui plasmapheresis. Produk
plasma disiapkan sebagai fresh-frozen plasma. Plasma konvalesen COVID-19
dikumpulkan dan diproses di Wuhan Blood Center.

Titer antibodi IgG spesifik S-RBD diukur pada plasma konvalesen dan
dilaporkan sebagai berikut: kurang dari 1:160, 1:160, 1:320, 1:640, 1: 1280, atau
lebih besar dari 1:1280. Terdapat korelasi positif antara titer netralisasi virus
SARS-CoV-2 dan titer IgG spesifik S-RBD (r = 0,622, P = .03). Titer netralisasi
serum 1:80 kira-kira setara dengan titer 1:1280 untuk IgG spesifik S-RBD. Untuk
memastikan potensi terapeutik plasma konvalesen, hanya unit plasma dengan titer
IgG khusus S-RBD setidaknya 1:640 yang digunakan untuk penelitian ini.

Transfusi Plasma Konvalesen

Dosis transfusi plasma konvalesen COVID-19 adalah sekitar 4 hingga 13

mL / kg berat badan penerima. Jenis ABO dari plasma konvalesen yang
ditransfusikan kompatibel dengan jenis ABO pasien. Selain itu, plasma
konvalesen disilangkan dengan sel darah merah pasien untuk memastikan
kompatibilitas. Transfusi plasma konvalesen diberikan sekitar 10 mL selama 15
menit pertama, yang kemudian ditingkatkan menjadi sekitar 100 mL per jam
dengan pemantauan ketat. Penyesuaian laju infus ditentukan berdasarkan risiko
pasien terhadap volume overload dan toleransi, atas kebijakan dokter yang
merawat. Tidak ada premedikasi diberikan sebelum transfusi plasma konvalesen.
Perawatan Standar

Pengobatan Standar terdiri dari pemantauan simptomatis dan perawatan

suportif COVID-19, sebagian besar didasarkan pada pedoman pengobatan
COVID-19 nasional Tiongkok dan praktik rumah sakit. Perawatan yang mungkin
termasuk obat antivirus, antibakteri, steroid, human immunoglobulin, obat herbal
Chineese, dan pengobatan lainnya.

Penilaian Hasil

Titik poin primer adalah waktu untuk perbaikan klinis dalam periode 28
hari. Perbaikan klinis didefinisikan sebagai pasien yang dapat dipulangkan dari
rumah sakit atau pengurangan 2 poin pada skala keparahan penyakit dari total 6
poin Skala tersebut didefinisikan sebagai berikut: poin 6, kematian; poin 5,
rawat inap ditambah extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) atau
ventilasi mekanis invasif; poin 4, rawat inap ditambah ventilasi noninvasif atau
oksigen tambahan aliran tinggi; poin 3, rawat inap ditambah oksigen tambahan
(bukan ventilasi aliran tinggi atau noninvasif); poin 2, rawat inap tanpa oksigen
tambahan; poin 1, dipulangankan dari rumah sakit.

Kriteria pemulangan pasien yaitu suhu tubuh kembali normal selama lebih
dari 3 hari, gejala pernapasan membaik secara signifikan tanpa perlu dukungan
oksigen, dan 2 hasil tes PCR negatif berturut-turut dari swab nasofaring
setidaknya 24 jam terpisah.

Hasil klinis sekunder adalah sebagai berikut: (1) kematian dalam 28 hari,
analisis waktu dihitung dari proses randomisasi hingga waktu saat kematian; (2)
durasi rawat inap, termasuk analisis waktu yang dihitung dari proses randomisasi
hingga pasien dipulangkan, waktu dari penerimaan hingga pemulangan, dan
tingkat pemulangan dalam 28 hari; dan (3) konversi swab nasofaring hasil PCR
dari positif menjadi negatif pada tindak lanjut dinilai pada 24, 48, dan 72 jam.
Setelah pengujian PCR virus swab nasofaring menghasilkan hasil negatif 2 kali
berturut-turut, tidak ada pengujian lebih lanjut yang dilakukan. Analisis post hoc
ditambahkan untuk membandingkan tingkat perbaikan pada hari 7, 14, dan 28. Uji
klinis ini adalah label terbuka, studi klinis acak. Untuk menghindari bias
penilaian, evaluasi hasil klinis dilakukan oleh peneliti yang tidak mengetahui
alokasi kelompok intervensi dan kontrol.

Analisis Statistik

Ukuran sampel asli ditentukan, yaitu sebanyak 100 untuk setiap kelompok
yang akan memiliki kemampuan 80% dengan tingkat signifikansi 2 sisi α = 0.05,
agar dapat mendeteksi perubahan klinis yang terjadi selama 8 hari pada kelompok
plasma konvalesen, dengan asumsi bahwa dalam kelompok kontrol akan terjadi
dalam 20 hari dan 60% pasien akan mencapai perbaikan klinis.
 Jika dinyatakan dalam bentuk lain, penilaian dilakukan berdasarkan
prosedur yang lengkap, yang didefinisikan sebagai himpunan pasien secara acak
yang menerima setidaknya satu perawatan yang ditentukan dalam uji klinis.
Analisis statistik dilakukan pada kelompok perawatan yang ditetapkan secara
acak. Variabel kontinyu disajikan dalam bentuk median dan interquartile range
(IQR) untuk jumlah total pasien yang menentukan nilai akhir. Variabel kategoris
disajikan dalam bentuk frekuensi dan proporsi pasien pada setiap kategori. Data
time-to-event dianalisis menggunakan metode Kaplan-Meier dan median data
time-to-event dihitung berdasarkan 95% CI. Untuk kasus-kasus di mana lebih dari
50% pasien tidak ditampilkan (censored) dan oleh karena itu waktu median untuk
kejadian tidak dapat ditentukan, rata-rata waktu kelangsungan hidup akan
digunakan untuk analisis post hoc.

Pada titik poin primer, waktu perbaikan klinis, kematian, pengunduran diri
(withdrawl) dan perpindahan antar kelompok sebelum hari ke-28 dianggap
sebagai tersensor kanan (right-censored) pada hari ke-28 atau dapat dianggap
sebagai tersensor kanan (right-censored) pada tanggal pengamatan terakhir.
Hazard Ratio (HR) dengan 95% CI dihitung menggunakan model Cox
proportional hazards. Tiga model Cox proportional hazards digunakan dalam
penelitian ini. Kami menyebut model yang hanya terdapat pada kelompok
perawatan sebagai model yang tidak disesuaikan. Model yang mencakup
keparahan penyakit (berat atau mengancam jiwa) dan kelompok perawatan
disebut sebagai model 1, dan model yang selanjutnya mempertimbangkan
interaksi antara keparahan penyakit dan kelompok perawatan disebut sebagai
model 2. Asumsi tingkat risiko dinilai pada kelompok perawatan dan keparahan
penyakit dengan memperluas model Cox untuk memasukkan kovariat yang
bergantung dengan waktu yang sesuai. Jika koefisien dari kovariat yang
bergantung pada waktu signifikan secara statistik, asumsi tingkat risiko akan
dianggap mengganggu.

Analisis per protokol dilakukan untuk titik poin primer sebagai analisis
sensitivitas. Perangkat per-protokol didefinisikan sebagai himpunan dari semua
pasien acak yang menerima setidaknya satu perawatan yang ditentukan dalam uji
coba dan yang tidak memiliki pelanggaran protokol signifikan yang
mempengaruhi evaluasi efikasi.

Efek perawatan untuk titik poin sekunder dinilai menggunakan rasio

peluang dan HR dengan 95% CI untuk variabel diskrit dan data time-to-event.
Untuk analisis waktu dari dimulainya randomisasi hingga pemulangan, waktu dari
randomisasi hingga kematian, dan lama tinggal, definisi penyensoran konsisten
dengan titik primer. Data yang hilang untuk hasil sekunder dan peristiwa buruk
tidak diperhitungkan. Hanya nilai dari hasil pengamatan yang digunakan untuk
analisis dan presentasi data.
 Analisis efikasi subkelompok dilakukan sesuai dengan keparahan
penyakit. Interaksi antara kelompok pengobatan dan kelompok keparahan
penyakit diuji menggunakan model 2.

Analisis statistik dilakukan dengan software SAS, versi 9.4. Signifikansi

statistik didefinisikan menggunakan tingkat signifikansi 2 sisi dari α = .05. Karena
potensi kesalahan tipe I yang disebabkan oleh banyaknya perbandingan, temuan
untuk analisis titik poin sekunder harus diartikan sebagai penelitian yang
membutuhkan studi lebih lanjut.

Penghentian Studi

Karena kebijakan penahanan pada epidemi COVID-19 di Wuhan, China,

jumlah pasien dengan COVID-19 menurun pada akhir Maret 2020. Tidak ada
kasus baru yang dilaporkan di Wuhan selama 7 hari berturut-turut setelah 24
Maret (data dari Komisi Kesehatan Nasional Republik Rakyat Tiongkok). Pasien
terakhir yang terdaftar dalam penelitian ini adalah pada 27 Maret 2020, dan
selama 3 hari ke depan, kami tidak dapat merekrut lebih banyak pasien dan tidak
memiliki target perekrutan. Setelah berdiskusi dengan komite ahli Institute of
Blood Transfusion, penelitian ini dihentikan oleh sponsor (Chinese Academy of
Medical Sciences) dan penyelidik utama pada 1 April 2020, dengan total 103
pasien terdaftar.
(lanjutan)

Tabel 1. Karakteristik Demografis dan Klinis Pasien COVID-19

Singkatan: ALT, alanine aminotransferase; APTT, activated partial thromboplastin time; AST,
aspartate aminotransferase; COVID-19, coronavirus disease 2019; CRP, C-reactive protein; IQR,
interquartile range.

Faktor konversi SI: Untuk mengonversi D-dimer ke nmol/L, kalikan nilai dengan 5,476; untuk
mengonversi urea nitrogen ke mmol/L, kalikan nilai dengan 0,357; untuk mengonversi kreatinin
menjadi μmol/L, kalikan nilai dengan 88,4

a Nilai yang ditampilkan didasarkan pada jumlah total pasien yang menyumbang nilai.
b. Riwayat alergi terhadap alergen tertentu, termasuk makanan, obat-obatan, dll.

c Rincian penyakit yang ada dikumpulkan dari catatan medis.

d Tanda-tanda vital dan nilai laboratorium adalah nilai terakhir yang tersedia dalam 72 jam
sebelum pengacakan. Nilai laboratorium yang dipilih dikaitkan dengan status klinis dan faktor-
faktor yang dapat mempengaruhi terapi plasma konvalesen. Nilai yang digunakan untuk
kategorisasi nilai laboratorium adalah pembagian lokal dengan nilai rendah, normal, dan tinggi.

Tidak ada peninjauan data sementara atau awal sebelum membuat keputusan ini.

Hasil
Populasi Studi

Sebanyak 103 pasien terdaftar dalam uji klinis acak ini. Mereka
ditugaskan untuk kelompok plasma konvalesen atau kelompok kontrol dalam
rasio 1:1 dan dikategorikan sebagai berikut: 23 pasien dalam kelompok plasma
konvalesen dan 22 pasien dalam kelompok kontrol memiliki COVID-19 yang
berat, dan 29 pasien dalam kelompok plasma konvalesen dan 29 pasien dalam
kelompok kontrol memiliki COVID-19 yang mengancam jiwa. Dari jumlah
tersebut, 1 pasien dengan penyakit yang mengancam jiwa dalam kelompok
pengobatan plasma konvalesen mengundurkan diri dari penelitian dan 1 pasien
dengan penyakit yang mengancam jiwa dalam kelompok kontrol menerima
transfusi plasma konvalesen setelah pengacakan (pelanggaran protokol). Dengan
demikian, 103 pasien termasuk dalam set analisis lengkap dan 101 pasien
termasuk dalam set perprotocol (Gambar 1).

Usia median adalah 70 tahun (IQR, 62-78 tahun) di antara semua pasien,
71 tahun (IQR, 66-82 tahun) untuk pasien dengan COVID-19 berat, dan 69 tahun
(IQR, 61-76 tahun) untuk pasien dengan COVID-19 yang hidup. Dari pasien yang
termasuk dalam penelitian, 60 (58,3%) adalah laki-laki dan persentase laki-laki
dengan COVID-19 yang berat dan mengancam jiwa masing-masing adalah 53,3%
dan 62,1%. Sebanyak 89,2% pasien memiliki suhu tubuh normal pada saat
partisipasi, dan median suhu tubuh adalah 36,5°C (IQR, 36,2-36,7 °C) (Tabel 1 ).
Interval median antara timbulnya gejala dan randomisasi adalah 30 hari (IQR, 20-
39 hari) secara keseluruhan, 33 hari (IQR, 22-43 hari) untuk pasien dengan
penyakit berat, dan 26 hari (IQR, 20-36 hari) untuk pasien dengan penyakit yang
mengancam jiwa. Ada 5 pasien dengan penyakit berat dan 3 pasien dengan
penyakit yang mengancam jiwa yang memiliki interval antara timbulnya gejala
dan pengacakan yang kurang dari 14 hari (Tabel 2).
Tabel 2. Status Klinis Pasien pada Saat Randomisasi dan Medikasi Diterima

Secara keseluruhan dan dalam strata keparahan penyakit, plasma

konvalesen dan kelompok kontrol serupa dalam hal karakteristik demografis, hasil
laboratorium dasar, dan distribusi pada skala keparahan penyakit 6 titik, dengan
pengecualian tekanan darah systolic pada pasien dengan COVID-19 yang
beratdan jenis kelamin pada pasien dengan COVID-19 yang mengancam jiwa.
Rincian tambahan mengenai status klinis pasien pada saat randomisasi dan obat
tambahan yang diterima disediakan dalam Tabel 2. Untuk pasien dalam kelompok
plasma konvalesen, volume infus plasma median adalah 200 mL (IQR, 200-300
mL), dan 96% menerima dosis tunggal infus plasma.
 Tabel 3. Hasil Klinis Primer dan Sekunder

Singkatan: HR, hazard ratio; IQR, interquartile range; OR, odds ratio.
a Nilai yang ditampilkan didasarkan pada jumlah total pasien yang menyumbang nilai. Hasil klinis
utama dianalisis oleh set analisis primer. Waktu untuk hasil dalam hasil klinis sekunder dianalisis
oleh set analisis primer. Kejadian yang tidak ditentukan tidak dapat dihitung karena persentase
peristiwa hasil yang rendah.

b Perbedaan mutlak waktu untuk perbaikan klinis, waktu untukpemulangan, dan waktu dari
randomisasi hingga kematian dihitung berdasarkan waktu rata-rata survival.

c. nilai P dihitung oleh regresi Cox, uji χ2 , atau Fisher exact test.

d. Medians dan kuartil waktu untuk perbaikan klinis, waktu untuk pemulangan, dan waktu dari
randomisasi hingga kematian tidak dapat ditentukan karena terlalu sedikit pasien telah mencapai
perbaikan atau pemulangan pada akhir penelitian. Pada akhir penelitian, untuk semua pasien,
derajat berat, dan mengancam jiwa, masing-masing, 27 (51,9%), 21 (91,3%), dan 6 (20,7%) secara
klinis mengalami perbaikan dalam kelompok plasma konvalesen; 22 (43,1%), 15 (68,2%), dan 7
(24,1%) secara klinis mengalami perbaikan dalam kelompok kontrol; 26 (51,0%), 21 (91,3%), dan
5 (17,9%) dipulangkan dalam kelompok plasma konvalesen; 18 (36,0%), 15 (68,2%), dan 3
(10,7%) dipulangkan dalam kelompok kontrol; 8 (15,7%), 0, dan 8 (28,6%) meninggal dalam
kelompok plasma konvalesen; dan 12 (24,0%), 2 (9,1%), dan 10 (35,7%) meninggal dalam
kelompok kontrol.

e Analisis ini dikembangkan post hoc untuk menggambarkan perkembangan penyakit dengan
lebih baik.

Hasil Klinis Primer

Untuk semua pasien, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil
utama waktu perbaikan klinis dalam 28 hari: 51,9% (27/52) pada kelompok
plasma konvalesen dibanding 43,1% (22/51) pada kelompok kontrol (perbedaan,
8,8% [95% CI, −10,4% hingga 28,0%]; HR 1,40 [95% CI, 0,79-2,49]; P = .26).
Hasil untuk populasi per-protokol tidak berbeda secara material. Di antara mereka
yang memiliki penyakit berat, hasil primer terjadi pada 91,3% (21/23) dibanding
68,2% (15/22) (HR, 2,15 [95% CI, 1,07-4,32]; P = .03). Di antara mereka yang
memiliki penyakit yang mengancam jiwa, hasil utama terjadi pada 20,7% (29/6)
dibanding 24,1% (29/7) (HR, 0,88 [95% CI, 0,30- 2,63]; P = .83) (P untuk
interaksi = .17) (Tabel 3, Gambar 2). Untuk semua model bahaya proporsional,
asumsi proporsionalitas terpenuhi.

Hasil Klinis Sekunder

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil sekunder kematian dalam
28 hari (15,7% dalam kelompok plasma konvalesen dibanding 24,0% dalam
kelompok kontrol; atau, 0,65 [95% CI, 0,29- 1,46]; P = .30). Juga tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam waktu dari mulai randomisasi hingga kematian
antara kelompok konvalesen dan kelompok kontrol (HR, 0,74 [95% CI, 0,30-
1,82]; P = .52) (Tabel 3). Di antara pasien dengan penyakit berat, tidak ada pasien
yang meninggal dalam kelompok plasma konvalesen, sementara 2 pasien (9,1%)
meninggal dalam kelompok kontrol. Di antara pasien dengan penyakit yang
mengancam jiwa, 8 pasien (28,6%) meninggal dalam kelompok plasma
konvalesen, sedangkan 10 pasien (35,7%) meninggal dalam kelompok kontrol.
Juga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil sekunder waktu dari mulai
randomisasi ke pemulangan (51,0% dalam kelompok plasma konvalesen
dibanding 36,0% dalam kelompok kontrol dipulangkan pada hari ke-28; HR, 1,61
[95% CI, 0,88-2,93]; P = .12). Tingkat pemulangan 28 hari dari kelompok plasma
konvalesen mencapai 51%, di antaranya tingkat pemulangan yang memiliki
penyakit berat dalam kelompok plasma konvalesen mencapai 91,3%. Pada 24, 48,
dan 72 jam, tingkat PCR virus SARS-CoV-2 negatif dalam kelompok plasma
konvalesen secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok kontrol (44,7%
dibanding 15,0%, P = .003 pada 24 jam; 68,1% dibanding 32,5%, P = .001 pada
48 jam; 87,2% dibanding 37,5%, P < .001 pada 72 jam) (Tabel 3)

Di antara pasien dengan penyakit berat, tingkat konversi PCR negatif pada
72 jam secara signifikan lebih tinggi dalam kelompok plasma konvalesen
dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi tidak ada perbedaan yang
signifikan pada 24 jam dan 48 jam. Di antara pasien dengan penyakit yang
mengancam jiwa, ada perbedaan yang signifikan secara statistik mendukung
kelompok plasma konvalesen pada 24, 48, dan 72 jam.

Analisis Post hoc

Tingkat peningkatan klinis secara keseluruhan dan oleh subkelompok

keparahan penyakit di berbagai titik waktu selama penelitian disajikan dalam
Tabel 3.

Efek Samping

Dua peserta melaporkan peristiwa buruk terkait transfusi setelah transfusi

plasma konvalesen. Satu pasien dalam kelompok COVID-19 yang berat
mengalami kedinginan dan ruam dalam 2 jam post transfusi tetapi pulih
sepenuhnya setelah perawatan dengan dexamethasone dan promethazine. Hal ini
dapat menunjukan definite nonsevere allergic transfusion reaction dan probable
nonsevere febrile nonhemolytic transfusion reaction. Pasien lainnya, yang berada
dalam kelompok COVID-19 yang mengancam jiwa, menunjukan sesak napas,
sianosis, dan dispnea beratdalam waktu 6 jam setelah transfusi. Pasien diberikan
dexamethasone, aminophylline, dan perawatan suportif lainnya segera dan
berangsur-angsur membaik setelah 2 jam. Hal tersebut menunjukan possible
severe transfusionassociated dyspnea.

Pembahasan

Dalam uji klinis acak pasien dengan COVID-19 berat atau mengancam
jiwa, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal waktu perbaikan klinis antara
pasien yang menerima terapi transfusi plasma konvalesen dikombinasikan dengan
pengobatan standar dan pasien yang menerima perawatan standar saja. Temuan
lain juga didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil sekunder
kematian dalam 28 hari atau waktu dari randomisasi ke pemulangan. Perawatan
plasma konvalesen dikaitkan dengan tingkat hasil PCR virus SARS-CoV-2
negatif yang lebih tinggi dari swab nasofaring pada 24, 48, dan 72 jam,
menunjukkan bahwa perawatan plasma konvalesen dikaitkan dengan aktivitas
antivirus pada pasien dengan COVID-19.

Transfusi plasma dapat mengakibatkan reaksi buruk terkait transfusi

termasuk reaksi transfusi seperti demam dan alergi, dispnea terkait transfusi,
hipotensi, hemolisis, reaksi transfusi septik, cedera paru-paru akut terkait
transfusi, dan overload volume terkait transfusi. Dalam penelitian ini, sebagian
besar pasien dapat menoleransi transfusi plasma konvalesen. Ada 2 kasus
peristiwa merugikan yang dilaporkan terkait transfusi. Satu kasus ditentukan
untuk menjadi reaksi transfusi alergi nonsevere yang pasti dan juga kemungkinan
reaksi transfusi nonhemolytic febril febrillytic yang pasti, dan kasus lainnya
ditentukan sebagai kemungkinan dispnea terkait transfusi yang parah. Tingkat ini
agak lebih tinggi daripada tingkat reaksi umum yang terkait dengan transfusi
plasma, mungkin karena ukuran sampel kecil dan pengawasan aktif.

Dalam analisis subkelompok berdasarkan keparahan penyakit, ada sinyal

kemungkinan manfaat klinis untuk plasma konvalesen di antara pasien dengan
COVID-19 yang berat. Namun, karena tes untuk interaksi dengan keparahan
penyakit tidak signifikan secara statistik, temuan untuk subkelompok yang berat
dan mengancam jiwa tidak boleh ditafsirkan berbeda. Mengingat penghentian
studi awal, ada kemungkinan bahwa penelitian ini kurang mendeteksi interaksi
yang signifikan secara statistik, dan uji coba plasma konvalesen yang lebih besar
yang berfokus pada pasien COVID-19 yang berat.

Pasien dengan COVID-19 yang direkrut dalam penelitian ini heterogen

sehubungan dengan durasi dan tingkat keparahan penyakit. Kemungkinan
aktivitas antivirus dengan perawatan plasma konvalesen pada pasien berusia 60
hingga 80 tahun dan setelah 14 hari timbul penyakit sangat penting.
Sepengetahuan kami, tidak ada perawatan antivirus lain yang menunjukkan efek
terapeutik pada kelompok usia ini atau akhir ini dalam perjalanan penyakit.
Namun, perawatan plasma konvalesen diberikan setidaknya 14 hari setelah
timbulnya gejala dalam banyak kasus, dan tidak diketahui apakah perawatan
plasma konvalesen sebelumnya dapat menghasilkan hasil klinis yang lebih baik.

Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengoptimalkan pemilihan pasien dan

waktu perawatan plasma konvalesen. Sementara penggunaan plasma konvalesen
telah diselidiki dan digunakan berkali-kali di masa lalu, penggunaannya belum
dipelajari dengan baik. Perlu diketahui bahwa untuk sebagian besar studi tentang
penggunaan plasma konvalesen, memiliki kekurangan standarisasi dan kontrol
prosedur sehubungan dengan proses pemilihan donor dan sifat atau tingkat
antibodi dalam unit plasma konvalesen. Hal ini dapat menjelaskan berbagai efek
terapeutik yang terlihat di berbagai penyakit atau bahkan di seluruh pasien dengan
penyakit yang sama. Panduan tentang plasma konvalesen yang dikeluarkan oleh
WHO menyoroti pentingnya standarisasi dan pengujian laboratorium berbasis
kontrol kualitas unit plasma konvalesen, pemilihan indikasi klinis, serta
penyebaran program untuk merekrut jumlah donor yang memadai dan
mempertahankan persediaan yang cukup.

Salah satu kekuatan potensial dari penelitian ini adalah proses yang
dikendalikan untuk pemilihan donor dan kontrol kualitas plasma konvalesen.
Proses yang telah ditentukan sebelumnya digunakan untuk mendaftarkan donor
untuk pengumpulan plasma konvalesen. Hanya unit dengan titer tinggi antibodi
IgG khusus S-RBD yang digunakan untuk pengobatan plasma konvalesen dalam
penelitian ini.

Gambar 2. Waktu Perbaikan Klinis pada Pasien CoOVID-19

Tingkat perbaikan kumulatif adalah persentase pasien yang mengalami peningkatan 2 poin atau
dipulangkan dari rumah sakit. Garis kecil pada kurva menunjukkan peristiwa yang disensor.
Semua pasien yang tidak mencapai peningkatan klinis diamati untuk periode 28 hari penuh atau
sampai kematian. COVID-19 mengindikasikan coronavirus disease 2019. Waktu tindak lanjut
median (IQR) untuk kelompok plasma konvalesen dan kelompok kontrol, masing-masing, adalah
15 (10-28) hari dan 24 (13-28) hari secara keseluruhan; 13 (10-16) dan 18,5 (11-26) hari di antara
mereka yang menderita COVID-19 berat; dan 28 (12-28) dan 26 (15-28) hari di antara mereka
yang mengancam jiwa COVID-19.

Keterbatasan

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ukuran sampel

kecil dan penelitian dihentikan lebih awal. Ada kemungkinan bahwa penelitian ini
kurang mendeteksi manfaat penting secara klinis dari terapi plasma konvalesen.
Kedua, waktu rata-rata antara timbulnya gejala dan randomisasi adalah 30 hari,
dan tidak jelas apakah perawatan sebelumnya akan menghasilkan manfaat yang
lebih besar. Ketiga, ini adalah studi label terbuka dan hasil utama didasarkan pada
beberapa tingkat pada keputusan klinis dokter. Keempat, penggunaan terapi
standar diizinkan di kedua kelompok dan tidak protokol, yang berpotensi
mempengaruhi hasil. Kelima, jangka waktu 28 hari yang relatif singkat dari tindak
lanjut penelitian mungkin telah menghalangi pengamatan peningkatan klinis pada
pasien dengan penyakit berat, terutama COVID-19 yang mengancam jiwa, karena
mereka mungkin membutuhkan waktu lebih lama untuk merespons dan pulih.
Keenam, plasma tidak digunakan untuk kelompok kontrol, yang akan menjadi
kelompok kontrol yang lebih ideal, membuat desain blind. Ketujuh, temuan
penelitian harus ditafsirkan dengan hati-hati mengingat bahwa praktiknya dapat
memberikan hasil bervariasi dari satu negara ke negara lain, dan rumah sakit ke
rumah sakit, seperti jenis perawatan standar, perawatan suportif, dan ambang
batas untuk intubasi dan masuk rumah sakit. Hasil penelitian ini mungkin terkait
dengan kombinasi banyak faktor, seperti kualitas produk plasma konvalesen
dalam hal potensi, pemilihan pasien (COVID-19 berat dan mengancam jiwa), dan
waktu transfusi plasma konvalesen.

Kesimpulan

Di antara pasien dengan COVID-19 yang berat atau mengancam jiwa,

terapi plasma konvalesen yang ditambahkan ke perawatan standar, dibandingkan
dengan pemberian perawatan standar saja, tidak signifikan meningkatkan waktu
untuk perbaikan klinis dalam 28 hari. Interpretasi dibatasi oleh penghentian awal
uji coba, yang mungkin kurang dalam mendeteksi perbedaan yang penting secara
klinis.