Kokristalisasi dan Aglomerasi Simultan Menggunakan Ekstrusi Meleleh Panas 

ABSTRAK  

Tujuan  Mengeksplorasi  ekstrusi  lelehan  panas  (HME)  sebagai teknologi kontinu yang 

bebas pelarut dan terukur untuk merancang kristal dalam bentuk aglomerasi.  

Metode  Aglomerat  kokristal  ibuprofen  dan  nikotinamida  dalam  rasio  1:  1  diproduksi 
menggunakan  HME  pada  profil  suhu  barel,  kecepatan  ulir,  dan  konfigurasi  ulir  yang 
berbeda.  Produk  dikarakterisasi  kristalinitasnya  dengan  XRPD  dan  DSC,  sedangkan 
morfologi  ditentukan  dengan  SEM. Laju disolusi dan sifat tablet dibandingkan dengan 
ibuprofen.  

Hasil  Parameter  proses  secara  signifikan  mempengaruhi  tingkat  kristalisasi  yang 

meningkat dengan suhu, geser yang diterapkan dan waktu tinggal. Pemrosesan di atas 
titik  eutektik  diperlukan  agar  kristalisasi  terjadi,  dan  itu  ditingkatkan  dengan 
intensitas  pencampuran  dengan  mengubah  konfigurasi  sekrup.  Produk  berupa 
aglomerat  bulat  yang  menunjukkan  sifat  kompresibel  secara  langsung  dengan  laju 
disolusi  yang  lebih  baik  dibandingkan  ibuprofen.  Ini  menandai  keuntungan  penting 
dibandingkan  teknik  konvensional,  karena  meniadakan  kebutuhan  untuk  langkah 
modifikasi ukuran lebih lanjut.  

Kesimpulan  Teknologi  kokristalisasi  dan  aglomerasi  satu  langkah,  terukur,  bebas 

pelarut,  berkelanjutan  dikembangkan  menggunakan  HME,  menawarkan  fleksibilitas 
untuk  menyesuaikan  kemurnian  kristal.  HME  sebagai  teknologi  mapan  yang  siap 
memenuhi  permintaan  peraturan  kualitas  berdasarkan  desain  (QbD)  dan  teknologi 
analisis proses (PAT), menawarkan potensi tinggi untuk obat-obatan. 

PENDAHULUAN  

Saat  ini  kristalisasi  dikenali  sebagai  metode  penting  untuk  mencapai  bentuk  kristal 
molekul  di  mana  alternatif  polimorf  atau  garam  diinginkan.  Pembentukan  kristal 
menyediakan  rute  untuk  mencapai  sifat  material  yang  ditingkatkan  dan  merupakan 
perhatian  khusus  di  bidang  farmasi.  Kristal  telah  terbukti  bermanfaat  dalam 
meningkatkan  stabilitas  (1),  kelarutan  (2,  3), laju disolusi (4), ketersediaan hayati (5), 
dan  sifat  mekanik  (6,  7)  API.  Kristal  farmasi  semakin  diminati  karena  tidak  terbatas 
pada  obat-obatan  yang  memiliki  pusat  yang  dapat  terionisasi,  seperti  dalam  kasus 
garam,  dan  karena  sejumlah  besar  molekul  cocrystallizing  yang  secara  biologis  tidak 
beracun tersedia.  

Penemuan  kristal  hasil  dari  pemetaan  diagram  fase  dua  komponen  dan  kristalisasi 
terkait  dari  fase  leleh.  Selanjutnya,  berbagai  metode  pembentukan  cocrystals  telah 
didemonstrasikan,  termasuk  penguapan  lambat  (8),  kristalisasi  larutan  (9), 
penggilingan  solid-state  (10,  11)  (penggilingan  kering  dan  penggilingan  dengan 
penambahan  pelarut  tetes),  konversi  bubur  (12)  dan  sonocrystallization  (13,  14). 
Metode  berbasis  solusi  sering  kali  memerlukan  pelarut  dalam  jumlah  besar  dan 
kondisi  eksperimental  untuk  diuji  dan  dapat  mengalami  risiko  kristalisasi  fase 
komponen  tunggal.  Peningkatan  skala  proses  ini  juga  menantang.  Penggilingan 
bersama  dari  pembentuk  kristal  potensial  baik  sebagai  padatan  kering  atau  dengan 
adanya  pelarut  dalam  jumlah  kecil  telah  mendapatkan  popularitas  di  dua  akun: 
pertama,  membutuhkan  sedikit  atau  tanpa  pelarut  dan  oleh  karena  itu  dipandang 
sebagai  ramah  lingkungan,  dan  kedua, karena itu baik cocok untuk digunakan sebagai 
bantuan  skrining  untuk  menghasilkan  fase  cocrystalline  baru  yang  tidak  mungkin 
dilakukan dengan kristalisasi dari larutan 

Berbagai  mekanisme  telah  disarankan  untuk  menjelaskan  cocrystallization  dengan 

solid-state  grinding.  Kuroda  dkk.  menyarankan  bahwa  proses  geser  dan  difusi 
molekuler  terjadi  selama  penggilingan  untuk  menghasilkan  struktur  tambahan  yang 
berbeda  dengan  yang  diperoleh  dari  larutan  (15),  sementara  Rastogi  et  al.  difusi  uap 
disarankan  sebagai  mekanisme  transfer  massa  yang  terjadi  selama  penggilingan 
solid-state  (16).  Rothenberg  dan  rekan  kerjanya  mempresentasikan  bukti  yang 
menunjukkan  bahwa  pembentukan  fase  cair  dalam  diagram fase biner sangat penting 
untuk  memfasilitasi  kontak  antarmolekul dan perpindahan massa (17). Chadwick dkk. 
mempelajari  pembentukan  kristal  pada  suhu  kamar  dan  menyoroti  pentingnya  fase 
cairan  eutektik  metastabil  menengah  yang  memfasilitasi  transfer  massa 
antarmolekul  yang  menghasilkan  kristalisasi  (18).  Pada  saat  yang  sama,  geser  yang 
diinduksi  oleh  penggilingan  bertindak  sebagai  pendorong  untuk  menciptakan  area 
antarmuka  yang  tinggi  antara  fase  padat  bahan  awal.  Mereka  menyimpulkan  bahwa 
sistem  yang  memiliki  suhu  eutektik  di  bawah  lingkungan  akan  rentan  terhadap 
pembentukan  kristal  dengan  penggilingan  kering.  Dalam  sistem  yang  memiliki  suhu 
eutektik  di  atas  ambien,  penambahan  pelarut  yang  sesuai  telah  membantu 
pembentukan  kristal  kelapa.  Shan  dkk.  lebih  lanjut  menjelaskan  penggilingan  tetes 
pelarut  berdasarkan  derajat  kebebasan  tambahan,  peningkatan  tumbukan  molekul 
dan pembentukan biji kokristal (19). 

Penguapan  dan  penggilingan  lambat  adalah  dua  teknik  paling  umum yang digunakan 

untuk  mendorong  pertumbuhan  kristal.  Namun,  pendekatan  ini  memiliki  batasan 
peningkatan  skala  yang  melekat  dan  lebih  cocok  untuk  operasi  skrining  skala  kecil 
(20,  21).  Relatif  sedikit  laporan  yang  menjelaskan  upaya  untuk  mengembangkan 
teknik  kristalisasi  yang dapat diukur; ini termasuk penggunaan cairan superkritis (22, 
23)  dan  ultrasound  (13).  Pendekatan  yang  lebih  cocok  diperlukan  untuk  membuat 
kristalisasi  menjadi  layak  pada  skala  manufaktur.  Kami  telah  menemukan  teknologi 
HME  yang  dapat  diskalakan  untuk  memproduksi  kristal  farmasi  (24)  menggunakan 
kombinasi  panas  terkontrol  dan  deformasi  geser.  Teknik  serupa  baru-baru  ini 
dilaporkan  untuk  membentuk  kristal  cocrystals  dari  kafein  dan  AMG  517  (25).  HME 
adalah  teknologi  pemrosesan  yang  banyak  digunakan  dalam  polimer  dan  industri 
makanan  dan  baru-baru  ini  telah  dibuktikan  sebagai  metode  yang  layak  untuk 
menyiapkan  beberapa jenis bentuk sediaan dan sistem pengiriman obat (26, 27). Sejak 
diperkenalkan  ke  industri  farmasi,  penggunaan  HME  telah  berkembang  dengan 
mantap  karena  keuntungan  seperti  proses  yang  berkelanjutan,  satu  langkah,  bebas 
pelarut,  dan mudah skalabel. Hal baru dari pekerjaan ini adalah pengembangan proses 
berkelanjutan  tanpa  pelarut,  yang  kami  tunjukkan  di  sini  menggunakan  pasangan 
model  yang  dipelajari  dengan  baik,  ibuprofen-nicotinamide,  juga  dikenal  untuk 
membentuk eutektik.  

BAHAN DAN METODE  

Bahan  

Ibuprofen  dibeli  dari  Jay  Radhe  Sales  (Ahmadabad,  India)  dan  nikotinamida  dari 
Sigma  Aldrich.  Semua  bahan  kimia  dan  pelarut  lainnya  adalah  kelas  analitik. 
Ibuprofen  dimikronisasi  dalam  spiral  jet  mill  (FPS,  Italia)  menggunakan  tekanan 
gerinda  3  bar  dan  tekanan  injektor  8  bar.  Bahan  mikronisasi  (D50  =  7  μm  dan 
polidispersitas = 2,41) digunakan untuk evaluasi komparatif. 

Cocrystallization dalam Hot Melt Extruder  

Ibuprofen  (103,15  gm)  dan  nicotinamide  (61,6  gm)  dalam  perbandingan  molar  1:  1 
dicampur  dalam  mixer  Turbula  selama  10  menit.  Kristalisasi  dilakukan  dengan 
menggunakan  ekstruder  sekrup  kembar  co-rotating  16  mm  (Pharmalab,  Thermo 
Scientific,  UK)  yang  memiliki  rasio  panjang-ke-diameter  40:  1,  dengan  tiga 
konfigurasi  sekrup  ekstruder  yang  berbeda.  Extruder  dioperasikan  tanpa  die.  Bahan 
baku  bubuk  diumpankan  ke  dalam  ekstruder  dengan  kecepatan  0,2  kg  /  jam 
menggunakan  pengumpan  sekrup  kembar  gravimetri  (Brabender,  Jerman)  pada  tiga 
profil  suhu  barel  ekstruder  yang  berbeda  (T70,  T80  dan  T90),  seperti  yang 
ditunjukkan  pada  Tabel  I,  dengan  kecepatan  sekrup  dari  20,  30  dan  40  rpm. 
Konfigurasi sekrup ekstruder dipilih untuk mencapai kisaran intensitas geser (Tabel II 
dan Gambar 1).  

Diferensial Scanning Calorimetry (DSC)  

Profil  termal  dihasilkan  dalam kisaran 25–150 ° C menggunakan instrumen TA Q2000 

DSC  dengan  unit  pendingin  RCS90.  Kalibrasi  suhu  dilakukan  dengan  menggunakan 
standar  logam  indium  yang  disertakan  dengan  instrumen  pada  laju  pemanasan 
masing-masing.  Sampel  yang  ditimbang  secara  akurat  (1,5–2,5  mg)  ditempatkan 
dalam  panci  aluminium  menggunakan  panci  kosong  serupa  sebagai  referensi.  Laju 
pemanasan  10  °  Cmin-1  digunakan,  dan  atmosfir  lembam  dipertahankan  dengan 
membersihkan gas nitrogen pada laju alir 50 ml / menit.  

X-ray Powder Diffraction (XRPD)  

Kristalinitas  bahan  ekstrusi  dinilai  dengan  difraksi  serbuk  sinar-X  menggunakan 

difraktometer  Bruker  D8  (panjang  gelombang  sinar-X sumber Cu 0,154 nm, tegangan 
40  kV,  dan  emisi  filamen  40  mA).  Sampel  dipindai  dari  2  hingga  30  °  (2θ) 
menggunakan  lebar  langkah  0,01 ° dan hitungan waktu 1 detik. Celah penerima adalah 
1 ° dan celah pencar adalah 0,2 ° 

Tabel 1 Profil Suhu (ºC) di Seluruh Zona Berbeda dariBarrel Extruder  

Mikroskopi Elektron Pemindaian(SEM)  

Sampel  dipasang  pada  pin-stub  aluminium  (Agar  Scientific,  Stansted,  UK)  untuk 
SEM  menggunakan  dudukan  karbon  berperekat  (Agar  Scientific).  Sampel  yang 
dipasang  diperiksa  menggunakan  FEI  Quanta  400  Scanning  Electron  Microscope 
(Cambridge, UK) dalam vakum tinggi yang dioperasikan pada tegangan akselerasi 20 
kV. Perangkat lunak kontrol Mikroskop XTM versi 2.3 digunakan untuk pencitraan.  

Studi Pemadatan dan Pemadatan Studi  

pemadatan  dilakukan  dengan  menggunakan  alat  pres  pemadatan  (Caleva  Process 

Solutions  Ltd.,  UK)  yang  dilengkapi  dengan  pelubang  pipih  berdiameter  10  mm. 
Dinding  cetakan  dibersihkan  dengan  aseton  dan  dilumasi  sebelumnya  dengan 
magnesium  stearat  sebelum  setiap  kompresi.  Tiga  ratus  mg  sampel  dimasukkan  ke 
dalam  cetakan.  Kompresi  dan  dekompresi  dioperasikan  pada  100  mm  /  menit, 
tingkat  beban  tinggal  5.000  N,  waktu  tunggu  0,1  detik,  dan  perubahan  volume 
terhadap  gaya  tekan  dicatat.  Ketebalan tablet diukur dengan menggunakan alat ukur 
ketebalan  (Mitutoyo,  Jepang),  dan  kekerasan  diuji  menggunakan  hardness  tester 
(Schleuniger-4 M, Copley).  

Pelepasan Obat In Vitro  

Studi  Disolusidilakukan  dengan menggunakan alat uji disolusi tipe II USP 26 (Copley 

Scientific,  Nottingham,  UK).  Sampel  ditempatkan  dalam  bejana  disolusi  yang  berisi 
900  ml  air  deionisasi yang dipertahankan pada 37 ± 0,5 ° C dan diaduk pada 100 rpm. 
Sampel  dikumpulkan  secara  berkala  dan diganti dengan media disolusi baru. Setelah 
sentrifugasi,  filtrasi  melalui  kertas  saring  0,45  μm  dan  pengenceran,  konsentrasi 
ibuprofen  ditentukan  dengan  HPLC,  dan  data  dianalisis  dengan  software  PCP-Disso 
V3, Poona College of Pharmacy, Pune, India  
.  Spesifikasi  sistem  HPLC  adalah  sebagai  berikut:  Pemisahan  Aliansi Air modul 2695 
dilengkapi  dengan  injektor  otomatis  dan  detektor  UV-visible  (Detektor  absorbansi 
alfa  ganda  Waters  2487).  Pemisahan  kromatografi  dicapai  dengan  menggunakan 
kolom  analitik  hypersil  GOLD,  RP  C18,  250  ×  4,6  mm,  5  μm  (Thermo  Electron 
Corporation,  USA).  Fase  gerak  yang  terdiri  dari  air  (pH  2,5)  dan  asetonitril  (50:50) 
dilewatkan  melalui  membran  filter  0,45 μm dan didegass melalui ultrasonikasi. Laju 
aliran  dipertahankan  pada  1,5  mL  /  menit,  dan  pengukuran  dilakukan  pada  214  nm. 
Suhu  kolom  dipertahankan  pada  30  °  C  selama  pengukuran.  Akuisisi  dan  analisis 
data  dilakukan  dengan  menggunakan  perangkat  lunak  MassLynx,  versi  4.0.  Kurva 
kalibrasi ibuprofen mencakup kisaran konsentrasi 0-20 μg / ml. 

HASIL  DAN  PEMBAHASAN  Ibuprofen  dan  nikotinamida  menjadi  sasaran  skrining 

termal  oleh  DSC  (Gbr.  2).  Ibuprofen  menunjukkan  puncak  endotermik  tunggal  pada 
79  °  C,  sedangkan  nikotinamida  menghasilkan  endoterm  peleburan  yang  luas 
dengan  onset  pada  128  °  C.  Menariknya,  campuran fisik ibuprofen dan nikotinamida 
dalam  rasio  1:  1  (PM)  menunjukkan  puncak  endotermik  pada  74  °  C  diikuti  oleh 
endoterm  leleh  lainnya  pada  suhu  90  ° C. Endoterm pertama dapat dikaitkan dengan 
suhu  eutektik  campuran,  dan  yang  terakhir  menunjukkan  titik  leleh  kristal.  Hal  ini 
sesuai  dengan  laporan  Berry  et  al.,  Yang  menggunakan  metode  Kofler  untuk 
menyaring  kristal  dan  melaporkan  titik  leleh  kokristal  ibuprofen-nikotinamid  1:  1 
(kokristal  Ibu-Nic)  menjadi  89,5  °  C  (28).  Pengamatan  ini  juga  sesuai  dengan 
laporan  Lu  et  al.,  Yang  telah  menunjukkan  bahwa  cocrystals  dapat  terbentuk  di  DSC 
jika  campuran  fisik  dipanaskan  melewati  temperatur  leleh  eutektik  (29).  Metode 
termal  ini  dapat  berfungsi  sebagai  metode  yang  sederhana  dan  efisien  untuk 
penyaringan  kristal.  Namun,  peningkatan  atau  bahkan  produksi  sampel  yang cukup 
untuk karakterisasi lengkap tidak dimungkinkan. 

Campuran  fisik  ibuprofen  dan  nikotinamida  menjadi  sasaran  aksi  termo-mekanis 

dalam  proses HME berkelanjutan. Sejak eutektik meleleh pada 74 ° C, campuran fisik 
diekstrusi  di  atas  dan  di  bawah  suhu  ini  menggunakan  ekstruder  sekrup  kembar 
co-rotating  dengan  konfigurasi  sekrup  yang  berbeda  (Conf  A,  Conf  B  dan  Conf  C) 
untuk  menilai  efek  pencampuran  dan  geser  pada  kristal.  hasil  atau kemurnian. Conf 
A  terdiri  dari  elemen  pengangkut  murni  ke  depan  dengan elemen pengukur di ujung 
sekrup,  dan  memberikan  tingkat  intensitas  pencampuran  minimum.  Konfigurasi 
detail  sekrup  ditampilkan  pada  Tabel  II.  Conf  B  menyediakan  tingkat  pencampuran 
distributif  menengah  dan  tipikal  dari  jenis  konfigurasi  sekrup  yang  digunakan 
dalam  operasi  peracikan  (pencampuran)  polimer  konvensional.  Pencampuran 
distributif  (pencampuran  dengan  mengatur  ulang  jalur  aliran)  seperti  yang 
ditunjukkan  pada  Gambar  1a,  dilakukan  di  sini  dengan  menggunakan  serangkaian 
pedal  pencampur  bi-lobal  (dengan  panjang  seperempat  diameter  sekrup 
pengekstrusi)  yang  disusun  pada  sudut  tertentu  dari  elemen  sebelumnya  :  30,  60 
atau  90  °.  Dayung  ini  disusun  dalam  arah  pengangkutan  maju,  yaitu  dayung 
pencampur  30  °  memberikan  pengangkutan  paling  maju,  60  °  memberikan  lebih 
sedikit,  dan  90  °  memberikan  tindakan  pengangkutan  maju  nol  dan  pencampuran 
murni  (Gbr.  1b).  Conf  C  memberikan  tingkat  pencampuran  distributif  dan  dispersif 
tertinggi.  Pencampuran  dispersif  (aksi  geser  tinggi  untuk  memecah  aglomerat), 
seperti  yang  ditunjukkan  pada  Gambar.  1c,  dicapai  dengan  memposisikan  pasangan 
dayung  pencampur  bersama-sama pada orientasi yang sama, yaitu tanpa sudut yang 
mengejutkan.  Ini  secara  efektif  menciptakan  satu  dayung  pencampur  lebar  yang 
memaksa  lebih  banyak  material  untuk  melewati  ujung  geser  yang  tinggi  dari 
dayung. 

Pengaruh  variabel  proses  pada  pembentukan  kokristal  dipantau  dengan 

membandingkan  pola  XRPD  ibuprofen,  PM  dan  produk  yang  diekstrusi.  Pola  XRPD 
ibuprofen  dan  PM  menunjukkan  puncak  yang  menonjol  pada  2θ  =  6  °  karakteristik 
ibuprofen.  Puncak  ini  digunakan  untuk  memantau  kandungan  ibuprofen  sisa dalam 
produk  ekstrusi,  dan  pembentukan  kokristal  dikonfirmasi  dengan  memantau 
puncak  pada  2θ  =  3,1  °,  karakteristik  dari  kokristal  Ibu-Nic (28). Pola XRPD (Gbr. 3) 
dari  bets  yang  diproduksi  di  T70  menunjukkan  munculnya  puncak  baru  yang  kecil 
pada  2θ  =  3,1  °,  tetapi  puncak  yang  menonjol  pada  2θ  =  6  menunjukkan  proporsi 
besar  ibuprofen  yang  tidak  bereaksi  pada  produk  akhir.  Pada  suhu  yang  disetel  70  ° 
C,  pembentukan  kristal  ditemukan  tidak  bergantung  pada  geometri  sekrup,  karena 
tidak  ada  peningkatan  yang  diamati  pada  intensitas  puncak  pada  2θ  =  3,1  °  bahkan 
setelah menggunakan konfigurasi sekrup intensitas tinggi. 

Pola  XRPD  (Gbr.  4,  5  dan  6)  dari  batch  yang  diproduksi  pada  80  °  C  (T80)  dan 90 ° C 
(T90)  menunjukkan  munculnya  puncak  cocrystal yang menonjol dengan penekanan 
yang  terkait  dari puncak ibuprofen, menunjukkan peningkatan yang dramatis dalam 
konten  cocrystal.  Pengaruh  waktu  tinggal  dan  geometri  sekrup  kemudian  dipelajari 
secara  lebih  rinci  pada  suhu  ini.  Pola  XRPD  batch  yang  dihasilkan  menggunakan 
Conf A pada T80 dan T90 

dengan  kecepatan  ulir  yang  berbeda  ditunjukkan  pada  Gambar  4.  Pada  kedua 
temperatur  intensitas  puncak  kokristal  meningkat  dengan  menurunnya  kecepatan 
ulir.  Intensitas  puncak  kokristal  lebih  tinggi  untuk  batch  yang  diproduksi  di  T90 
daripada  yang  diproduksi  di  T80.  Dalam  semua  kasus,  peningkatan  intensitas 
puncak  kristal  berhubungan  dengan  penurunan  intensitas  puncak  ibuprofen. 
Peningkatan  intensitas  geser  yang  diterapkan  oleh  sekrup  menggunakan  Conf  B  di 
T80  dan  T90  menyebabkan  kemurnian  kristal  yang  lebih  tinggi  (Gbr.  5)  daripada 
batch  yang  diproduksi  menggunakan  Conf  A  (geser  rendah).  Peningkatan  waktu 
tinggal  dan  suhu  operasi  pada  tingkat  geser  menunjukkan  peningkatan  intensitas 
puncak  kristal.  Batch  yang  diproduksi  menggunakan  Conf  C  (geser  tinggi) 
menunjukkan  kemurnian  kokristal  tertinggi  dengan  atau  tanpa  puncak  yang  sesuai 
dengan  ibuprofen  (Gbr.  6).  Peningkatan  lebih  lanjut  dalam  intensitas puncak kristal 
dicapai  dengan  mengekstrusi pada kecepatan ulir rendah dan suhu yang lebih tinggi. 
Puncak  ibuprofen  menghilang  sepenuhnya  saat  diproses  pada  20  rpm  dan  T90, 
menunjukkan konversi ibuprofen menjadi kokristal yang hampir sempurna. 

Gambar.  3  pola  XRPD  ibuprofen,  PM  Ibu-Nic  (1:  1)  dan  cocrystals  yang  dibuat  oleh 
HME  dengan  gunting  yang  berbeda  di  T70.  (*)  menunjukkan  karakteristik  puncak 
ibuprofen, dan (•) menunjukkan karakteristik puncak Ibu-Nic (1; 1) cocristal 

Gambar.  4  Pola  XRPD  PM  Ibu-Nic  (1:  1)  dan  kristal  yang  dibuat  dengan  proses 
mechano-thermal  dengan  conf  A  (geser  rendah).  (*)  menunjukkan  karakteristik 
puncak  ibuprofen,  dan  (•)  menunjukkan  karakteristik  puncak  kokristal  Ibu-Nic  (1: 
1). 

Gambar  5  pola  XRPD  PM  Ibu-Nic  (1:  1)  dan  cocrystals  yang  dibuat  dengan  proses 
mechano-thermal  dengan  conf  B  (Medium  shear).  (*)  menunjukkan  karakteristik 
puncak  ibuprofen,  dan  (•)  menunjukkan  karakteristik  puncak  kokristal  Ibu-Nic  (1: 
1). 

Gambar  6  pola  XRPD  PM  Ibu-Nic  (1:  1)  dan  cocrystals  yang  dibuat  dengan  proses 
mechano-thermal  dengan  conf  C  (high  shear).  (*)  menunjukkan  karakteristik 
puncak  ibuprofen,  dan  (•)  menunjukkan  karakteristik  puncak  kokristal  Ibu-Nic  (1: 
1). 

Untuk  memahami  pengaruh  variabel  proses,  rasio  intensitas  puncak  pada  2θ  =  6  ° 
dan  2θ  =  3,1  °  digunakan sebagai indikator kemurnian kristal. Rasio ini diplot untuk 
semua  kondisi  percobaan  pada  Gambar.  7.  Batch  yang  dihasilkan  pada  70  °  C  (di 
bawah  suhu  eutektik)  hanya  menunjukkan  jejak  kristal  dengan  sebagian  besar 
komponen  yang  tidak  bereaksi.  Ini  menunjukkan  bahwa  suhu  pemrosesan  tidak 
cukup  untuk  mempengaruhi  perpindahan  massa,  yang  penting  dalam pembentukan 
kristal.  Chadwick  dkk.  telah  menunjukkan  bahwa  sistem  yang  memiliki  suhu 
eutektik  di  bawah  suhu  kamar  akan  rentan  terhadap  pembentukan  kristal  dengan 
penggilingan  kering  (18).  Namun,  mereka  selanjutnya  menyarankan  bahwa  untuk 
sistem  di  mana  suhu  ini  di  atas  suhu  kamar,  kristalisasi  kemungkinan  akan 
memerlukan  penambahan  pelarut  dalam  jumlah  kecil.  Kami  telah 
mendemonstrasikan  bahwa  menaikkan  suhu  proses  di  atas  suhu  eutektik,  daripada 
menambahkan  pelarut,  dapat  menghasilkan  fase  leleh  menengah  untuk  transfer 
massa.  Di  atas  suhu  eutektik,  proses  kristalisasi  berlangsung  dengan  meleburnya 
campuran,  yang  memfasilitasi  perpindahan  massa  karena  derajat  kebebasan 
tambahan,  peningkatan  tumbukan  molekul  yang  mengarah  ke  nukleasi, 
pembentukan  biji  kokristal  dan  pertumbuhan  kristal selanjutnya. Kemurnian kristal 
ditemukan  meningkat  dengan  meningkatnya  suhu  pemrosesan  dari  T80  ke  T90 
untuk  hampir  semua  batch,  meskipun  kedua  profil  suhu  tersebut  di  atas  suhu 
eutektik.  Hal  ini  dapat  dijelaskan  dengan  viskositas  lelehan  yang  menurun  pada 
suhu  pemrosesan  yang  lebih  tinggi  yang  mengarah  pada  interaksi  dan  perpindahan 
massa yang lebih baik.  

Peningkatan  dalam  pencampuran  dan intensitas geser meningkatkan hasil kokristal 

(Conf  A  <Conf  B  <Conf  C).  Geometri  sekrup  dengan  intensitas  lebih tinggi mencapai 
tingkat  pencampuran  yang  lebih  tinggi,  yang  mengarah  ke  peningkatan  eksposur 
permukaan  baru  untuk  interaksi.  Peningkatan  geser  yang  diinduksi  oleh  sekrup 
mempercepat  proses  perpindahan  massa,  memungkinkan  kristalisasi  yang  cepat 
saat  material  melewati  ekstruder.  Conf  A  (dengan  elemen  pengangkut  murni  dan 
tanpa  zona  pencampuran)  memberikan  tingkat  geser  terendah  yang  menghasilkan 
kristal  kemurnian  rendah.  Conf  B,  dengan  zona  pencampuran  distributif  (tingkat 
geser  menengah), meningkatkan kemurnian kristal, sedangkan Conf C, dengan zona 
pencampuran  distributif  dan  dispersif,  memberikan  aksi  pemotongan  tertinggi, 
menghasilkan  kemurnian  tinggi  dari  kristal.  Menariknya,  pengaruh  konfigurasi 
sekrup  diamati  pada  kedua  suhu  di  atas  eutektik,  T80  dan  T90.  Namun,  pengaruh 
suhu  kurang  menonjol  ketika  batch  diproses  menggunakan  Conf  C,  yang 
menunjukkan  peran  penting  geser  dalam  pembentukan  kristal.  Kecepatan  ulir 
menentukan  waktu  tinggal  material  dalam  alat  ekstrusi  (30);  oleh  karena  itu, 
kemurnian  meningkat  dengan  penurunan  kecepatan  ulir.  Efek  ini  lebih  menonjol 
ketika  batch  diproduksi  menggunakan  konfigurasi  geser  rendah  dan  sedang. 
Namun,  batch  yang  diproduksi  menggunakan  Conf  C  menunjukkan  pengaruh  yang 
lebih  kecil  terhadap  kecepatan  ulir  pada  T80  dan  perbedaan  yang  dapat  diabaikan 
pada  T90.  Ringkasnya,  geometri  ulir  ditemukan  memiliki  pengaruh  paling 
signifikan  pada  laju  dan  luas  kristalisasi  saat  diproses  di  atas  suhu  eutektik.  Kristal 
yang  dihasilkan  pada  kecepatan  ulir  ekstruder  terendah  dan  konfigurasi  geser 
tertinggi  yang  diproses  pada  T90  menunjukkan  kristal  dengan  kemurnian  tertinggi 
dengan  hanya satu puncak endotermik yang sesuai dengan peleburan kristal pada 89 
°  C  (Gbr.  2),  mengkonfirmasikan  hasil  XRPD.  Produk  dari  batch  ini  dievaluasi 
morfologi, disolusi, pemadatan dan kompresibilitasnya. 

Karena  proses  tersebut  melibatkan  penerapan  geser  ke  bahan  cair,  produk  yang 
diekstrusi  diperoleh  dalam  bentuk  butiran  yang  diaglomerasi,  dan,  dengan 
demikian,  menyoroti  keuntungan  penting  atas  produk  yang  diperoleh  dengan 
kristalisasi  konvensional  menggunakan  larutan  atau  teknik  penggilingan. 
Pemindaian  mikrofoto  elektron  dari  cocrystals  ibuprofen  nicotinamide 
menunjukkan  aglomerat  bulat  dari  cocrystals  dalam  kisaran  ukuran  50  sampai  100 
μm.  Pengamatan  permukaan  aglomerat  kokristal  dengan  perbesaran  tinggi 
menunjukkan  bahwa  aglomerat  terdiri  dari  cocrystals  individu  berbentuk  jarum 
yang  terjerat  atau menyatu satu sama lain untuk menghasilkan aglomerat berbentuk 
bola  (Gbr.  8).  Morfologi  bahan  mempengaruhi  berbagai  parameter  farmasi  dan 
biofarmasi  seperti  kemampuan  alir,  pengepakan,  pemadatan,  kompresibilitas, 
kelarutan  dan  sifat  disolusi  serbuk  obat.  Ini  sangat  menguntungkan  untuk 
obat-obatan,  karena  meningkatkan  pemrosesan  hilir.  Pembentukan  kristal  dan 
aglomerasi  selanjutnya  dalam  satu  langkah  menghemat  setidaknya  empat  operasi 
yang  terlibat  dalam  proses  pembesaran  ukuran  konvensional  (granulasi)  untuk 
obat-obatan.  Keuntungan  lain  adalah  pencegahan  perubahan  polimorfik,  dimana 
obat dapat menjadi rentan selama operasi unit ini (31). 

Aglomerat  kristal  juga  dievaluasi  untuk  meningkatkan  sifat  mekanik.  Studi 

pemadatan  dan  plot  Heckel  dilakukan  pada  aglomerat  kokristal  menggunakan  alat 
tekan  pemadatan.  Kekuatan  penghancuran  (kekerasan)  tablet  yang  dikompresi 
dengan  menggunakan  aglomerat  kokristal  secara  signifikan  lebih  tinggi  (10  kP) 
dibandingkan  tablet  yang  dikompresi  dengan  menggunakan  ibuprofen  saja  (6  kP) 
pada  5.000  N,  menunjukkan  bahwa  kekuatan  dari  cocrystal  compact  jauh  lebih 
tinggi  daripada  ibuprofen  compact.  Lebih  lanjut,  studi  plot  Heckel  menunjukkan 
nilai  mean  yield  pressure  (Py)  yang  lebih  rendah  untuk  aglomerat  kokristal 
dibandingkan  dengan  ibuprofen,  yang  mengkonfirmasi  peningkatan 
kompresibilitas  produk.  Hal  ini  menyoroti  sifat  produk  yang  dapat  dimampatkan 
secara  langsung  sehingga  meniadakan  kebutuhan  akan  eksipien  tambahan. Sun dan 
Hou  telah melaporkan bahwa pembentukan kokristal dapat mengubah sifat mekanik 
kafein  (7).  Karki  dkk.  juga  meningkatkan  sifat  mekanik  parasetamol  dengan 
kokristalisasi  (6).  Hal  ini  juga  menunjukkan  bahwa  air  kristalisasi  dapat  secara 
signifikan  meningkatkan  sifat  pemadatan  bubuk  dengan  memfasilitasi 
pembentukan  bidang  slip  dalam  kristal  hidrat  (32).  Kami  sebelumnya  telah 
memperoleh  aglomerat  yang  dapat  dimampatkan  secara  langsung  dengan 
pemadatan  leleh  (33)  dan  granulasi  leleh  (34),  di mana aglomerasi ditemukan untuk 
meningkatkan  sifat  tablet  obat.  Oleh  karena  itu,  peningkatan  kompresibilitas  dan 
pemadatan  cocrystals  ibuprofen  nicotinamide  dapat  dikaitkan  dengan 
cocrystallization  atau  aglomerasi  dari  cocrystals  atau  untuk  kedua  faktor  tersebut. 
Kontribusi  pasti  dari  kristalisasi  dan  aglomerasi  dalam  meningkatkan  sifat  tablet 
sedang diselidiki lebih lanjut secara mendalam. 
Pelepasan  ibuprofen  dari  kristal  dibandingkan  dengan  obat  murni,  campuran  fisik 
dan  ibuprofen  mikro.  Ibuprofen  menunjukkan  kelarutan  yang  bergantung  pada  pH. 
Laporan  sebelumnya  dan  pengalaman  kami  menunjukkan  bahwa  pelarutan 
ibuprofen  sensitif  terhadap  media  pelarutan  (35).  Upaya  untuk menetapkan korelasi 
in-vitro-in-vivo  untuk  ibuprofen  menggunakan  media  disolusi  yang  berbeda  juga 
menjadi  tantangan  besar  (36).  Studi  ini  menunjukkan  bahwa  penggunaan  media 
dengan  pH  lebih  rendah  memiliki  perbedaan  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan 
larutan  pH  yang lebih tinggi. Oleh karena itu, pelarutan kristal dibandingkan dengan 
ibuprofen  dan  campuran  fisik  dalam  air  deionisasi  sebagai  media  pembeda.  Metode 
kemurnian  kromatografi  USP  diadopsi  dengan  sedikit  modifikasi  untuk  pemisahan 
dan  estimasi  ibuprofen.  Ibuprofen  dan  nicotinamide  memiliki  waktu  retensi 
masing-masing  7,52  menit  dan 1,55 menit. Cocrystals menunjukkan perbaikan yang 
signifikan  dalam  disolusi  jika  dibandingkan  dengan  ibuprofen,  PM  dan  ibuprofen 
micronized  (Gbr.  9).  Meskipun  PM  dan  ibuprofen mikro menunjukkan disolusi yang 
lebih  cepat  dibandingkan  dengan  obat  murni,  perbedaan  ini  tidak  bermakna. 
Peningkatan  kecil  dalam  pelarutan  dari  PM  mungkin  karena  perubahan  pH  yang 
disebabkan  oleh  nikotinamida  (pH  medium  setelah  pengujian  pelarutan  PM  adalah 
0,25  unit  lebih  tinggi  daripada  setelah  pelarutan  ibuprofen  saja),  sedangkan 
peningkatan  pelarutan  ibuprofen  termikronisasi  disebabkan  oleh  ukuran  partikel 
yang  berkurang.  .  Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya  yang  melaporkan 
peningkatan kelarutan ibuprofen dengan kokristalisasi (37). 

Untuk  mengevaluasi  kelayakan  proses  pada  skala  yang  lebih  tinggi,  1  kg  batch 
diproduksi  pada  kondisi  proses  yang  optimal.  Pengambilan  sampel dilakukan setiap 
15  menit  dan  dianalisis  dengan  XRPD.  Semua  sampel  menunjukkan  kemurnian 
kristal  yang  konsisten,  yang  menunjukkan  kelayakan proses komersialisasi. Sampel 
dipantau  stabilitas  fisiknya  menggunakan  XRPD  selama  6  bulan  pada  kondisi 
ambien.  Tidak  ada  perubahan  dalam  pola  XRPD  yang  diamati,  menunjukkan 
stabilitas  penyimpanan  yang  baik.  Baru-baru  ini,  HME  telah  mendapatkan 
popularitas  sebagai  alat  granulasi  kontinu  untuk obat-obatan basah, serta granulasi 
lelehan  bebas  pelarut  (38). Komersialisasi yang sukses dari berbagai produk ekstrusi 
lelehan,  termasuk  Kaletra®  (Ritonavir  dan  Lopinavir  dalam  larutan  padat)  oleh 
laboratorium  Abbot,  Gris-PEG®  (Griseofulvin  –  polyethylene  glycol-dispersion) 
dan  Cesamet®  (Nabilone-PVP), telah memvalidasi signifikansi komersial teknologi. 
Mempertimbangkan  keunggulan  dan  kesuksesan  komersial  dari  teknologi  dasar, 
kristalisasi berkelanjutan oleh HME memiliki potensi besar.  

KESIMPULAN  

Aglomerat  kristal  berhasil  diproduksi  dengan  menggunakan  teknik  HME  kontinyu, 

bebas  pelarut,  dan  mudah  diskalakan.  Teknologi  ini  menawarkan  kontrol  ketat  atas 
proses  dengan  fleksibilitas  untuk  menyesuaikan  kemurnian  kristal.  Suhu 
pemrosesan dan intensitas pencampuran ditemukan menjadi parameter kunci untuk 
menghasilkan  kristal  dengan  kemurnian  tinggi.  Kristalisasi  dan  aglomerasi  dicapai 
dalam  satu  langkah  pemrosesan,  dan  sifat  produk  ekstrusi  yang  dapat  dikompres 
secara  langsung  meniadakan  kebutuhan  untuk  langkah-langkah  modifikasi  ukuran 
lebih  lanjut.  HME  adalah  teknologi  berkelanjutan  yang  mapan  dan  bebas  pelarut 
yang  siap  memenuhi  permintaan  peraturan  kualitas  berdasarkan  desain  (QbD)  dan, 
karenanya,  menawarkan  potensi  tinggi  untuk  obat-obatan.  Aplikasi  analitik  online 
seperti spektroskopi Raman dan NIR untuk teknik ini sedang diselidiki.