Prinsip Terapi Obat untuk Pasien Lansia

RUBIN BRESSLER, MD, dan JOSEPH J. BAHL, PHD

Dokter akan merawat lebih banyak pasien lanjut usia seiring bertambahnya usia
populasi AS. Dirawat secara bersamaan untuk lebih dari 1 kondisi dengan beberapa obat
resep hanyalah 1 alasan mengapa pasien lansia berisiko lebih besar mengalami reaksi obat
yang merugikan. Kebutuhan dokter untuk meminimalkan kejadian reaksi ini telah menjadi
kewajiban dokter dan administrator. Kami meninjau alasan yang mendasari mengapa
populasi lansia berisiko mengalami reaksi obat yang merugikan dan merangkum prinsip
interaksi obat-obat, metabolisme, dan distribusi, yang dapat membantu pasien lansia
menerima perawatan farmakologis yang tepat
Terapi obat untuk pasien yang lebih tua menghadirkan masalah khusus. Alih-alih
memberikan ringkasan reaksi merugikan yang diketahui, kami membahas alasan yang
mendasari reaksi ini pada lansia dengan meninjau dasar-dasar farmakologi dan menyarankan
cara untuk membantu Pasien menghindari reaksi obat yang merugikan. Selama 5 dekade
terakhir, semakin banyak persentase penduduk yang mencapai status geriatri. Kemajuan
dalam teknologi medis, prosedur bedah, praktik medis, dan pengembangan obat telah
menambah kualitas dan kuantitas hidup. Populasi lansia memiliki prevalensi penyakit kronis
dan penyakit multipel yang lebih tinggi. Oleh karena itu, dokter seringkali harus merawat
pasien dengan berbagai penyakit kronis seperti penyakit kardiovaskular, artritis, diabetes,
demensia, hipertensi, dan kanker. Di negara terkaya, kemajuan medis telah dibarengi dengan
peningkatan pengeluaran perawatan kesehatan untuk populasi lansia; biaya ini meningkat
secara proporsional lebih cepat daripada segmen populasi lanjut usia. Terapi obat digunakan
secara luas untuk semua kelompok umur, Tetapi pada orang lanjut usia, risikonya lebih besar
untuk reaksi obat yang merugikan. Terjadinya dan efek dari reaksi obat yang merugikan
dapat dikurangi dengan peningkatan pengetahuan dan kesadaran dokter tentang masalah ini.
Reaksi obat yang merugikan adalah respons berbahaya yang tidak diinginkan terjadi
dengan dosis yang biasanya bersifat terapeutik. Jika respon terhadap dosis biasa berlebihan,
ini disebut idiosinkratik. Jika tanda dan gejala yang diamati merupakan respons yang tidak
terduga dari sistem kekebalan, respons tersebut disebut hipersensitivitas. Interaksi obat-obat
dapat terjadi ketika 2 atau lebih obat digunakan tetapi biasanya tidak memiliki konsekuensi
merugikan yang dapat dibuktikan. Namun, sebagian besar reaksi obat yang merugikan

1
dihasilkan dari interaksi obat di mana efek dari satu atau lebih obat menjadi bertambah atau
berkurang di luar batas jendela terapeutik yang diperlukan.
Peningkatan frekuensi reaksi obat yang merugikan telah menjadi fokus farmakologi
klinis. Etiologi dari efek obat yang tidak diinginkan telah melibatkan pemeriksaan
farmakokinetik obat (khususnya, waktu penyerapan obat, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi) dan farmakodinamik (terutama aspek klinis dari respon fisiologis yang berubah
terhadap tindakan obat termasuk respon homeostatis kompensasi yang berkurang pada
lansia). Perdarahan akibat antikoagulan oral, hipoglikemia dari pengobatan diabetes, dan
gastropati yang terkait dengan obat antiinflamasi nonsteroid telah diidentifikasi dalam studi
epidemiologi sebagai reaksi obat yang sering merugikan pada orang tua. Karena polifarmasi
umum terjadi, potensi reaksi obat yang merugikan meningkat untuk setiap golongan obat.
Reaksi obat yang merugikan pada populasi lansia biasanya tidak idiosinkratik; hal itu
lebih mungkin karena perluasan dari efek obat yang biasa. Reaksi semacam itu berpotensi
membuat pasien akan tinggal lebih lama di rumah sakit. Efek obat yang merugikan ini dapat
dikurangi dan mungkin dicegah oleh dokter dengan mengantisipasi efek keracunan obat dan
memahami bagaimana usia dan status kesehatan pasien kemungkinan besar akan
mempengaruhi dosis obat.
Untuk memahami bagaimana penanganan obat diubah untuk pasien lanjut usia, kami
membahas efek penuaan pada farmakokinetik obat (penyerapan, distribusi, dan eliminasi).
Selanjutnya kami mempertimbangkan masalah perubahan farmakodinamik yang dihasilkan
dari sensitivitas yang diubah dan respons yang dimodifikasi terhadap stimulus yang
diberikan, dan bagaimana penurunan mekanisme homeostatis berkontribusi pada respons
yang diubah. Kami menyarankan cara untuk membantu orang lanjut usia menghindari reaksi
obat yang merugikan dan merangkum mekanisme yang mendasari reaksi obat yang
merugikan pada pasien ini.

PARAMETER FARMAKOKINETIK PENYERAPAN, DISTRIBUSI, DAN

ELIMINASI PENYERAPAN OBAT
Kebanyakan absorpsi obat melalui saluran pencernaan setelah konsumsi oral. Orang
lanjut usia mungkin mengalami penurunan motilitas gastrointestinal dan aliran darah
gastrointestinal serta peningkatan pH lambung. Perubahan terkait usia ini diharapkan dapat
menurunkan absorpsi obat gastrointestinal; Namun, penurunan motilitas usus mengakibatkan
adanya waktu yang lebih lama untuk absorpsi obat, yang menjelaskan mengapa absorpsi obat
secara kuantitatif tidak dipengaruhi oleh penuaan. Akibatnya, dalam praktek klinis, ketika

2
pencapaian cepat dari konsentrasi terapeutik penting (seperti dengan penggunaan antibiotik),
rute pemberian alternatif harus dipertimbangkan untuk pasien lanjut usia. Jelas, penyakit
gastrointestinal dapat menghambat penyerapan obat. Sedikit informasi mengenai absorpsi
formulasi pelepasan tertunda pada pasien usia lanjut atau pada absorpsi dari administrasi obat
transdermal, transbuccal, atau transbronchial pada kelompok ini.

Distribusi Obat
Volume distribusi (Vd) bukanlah pengukuran fisiologis aktual tetapi merupakan
pengukuran farmakokinetik yang penting. Volume distribusi didefinisikan sebagai jumlah
obat dalam tubuh dibagi dengan konsentrasi obat dalam darah atau plasma per kilogram berat
badan. Sebuah nilai Vd yang lebih besar dari volume darah atau plasma menunjukkan bahwa
obat telah dipartisi atau terikat pada komponen jaringan. Vd penting dalam terapi obat yang
memerlukan dosis muatan (misalnya, digoksin, prokainamid, dan amiodaron). Perhitungan
dosis pemuatan didasarkan pada tingkat darah kondisi-mapan yang diinginkan dan Vd
Loading Dosis (mg / kg) = Konsentrasi Darah Yang Diinginkan (mg / L) × Volume
Distribusi (L / kg)
Massa tubuh tanpa lemak dan air tubuh menurun seiring bertambahnya usia, mengakibatkan
penurunan Vd. Obat yang didistribusikan ke otot (digoxin) atau ke dalam air tubuh
(aminoglikosida) akan mencapai konsentrasi plasma awal yang lebih tinggi setelah pemberian
sebagai akibat dari penurunan Vd mereka. Banyak obat yang umum digunakan, seperti
procainamide, quinidine, propranolol, atenolol, sotalol, theophylline, hydrochlorothiazide,
berbagai antibiotik, dan beberapa sedatif-hipnotik, larut dalam air. Obat yang larut dalam air
didistribusikan dengan kurang efektif pada pasien lanjut usia dengan penurunan massa otot
dan air tubuh. Situasi ini dapat diperburuk dengan adanya penyakit kardiovaskular, yang
semakin membahayakan Aliran darah ke organ.
Peningkatan jaringan adiposa pada orang tua meningkatkan Vd obat lipofilik karena
lemak berperan sebagai depot untuk agen ini, yang meliputi amiodarone, desipramine,
diazepam, haloperidol, dan digitoxin.
Telah didalilkan bahwa efek etanol meningkat pada orang lanjut usia, terutama
wanita, karena penurunan Vd (penurunan air tubuh), menyebabkan konsentrasi etanol dalam
darah lebih tinggi untuk setiap kuantitas etanol yang dikonsumsi.
Potensi dan durasi kerja obat-obatan tertentu meningkat karena ukuran hati dan aliran
darah hati menurun seiring dengan inaktivasi hati. Fungsi ginjal juga menurun, menghasilkan

3
kadar obat bebas dalam plasma yang lebih tinggi. Perubahan karakteristik yang diamati pada
orang tua semakin diperburuk pada pasien dengan gagal jantung kongestif.
Banyak obat yang digunakan dalam terapi mengikat protein plasma dalam berbagai
derajat. Konsentrasi obat bebas menentukan efek farmakologis karena obat yang terikat tidak
dapat mengikat jaringan target melainkan dapat berfungsi sebagai reservoir obat. Obat-obatan
dasar terikat oleh glikoprotein asam-1, tetapi pengikatan ini tidak berubah seiring dengan
penuaan. Kebanyakan obat bersifat asam dan diikat oleh albumin serum; albumin serum total
dan oleh karena itu kapasitas pengikatan obat menurun sekitar 12% pada orang tua.
Peningkatan substansial dalam fraksi obat bebas dapat terjadi jika obat dipindahkan dari
albumin plasma oleh obat selanjutnya. Kondisi yang diperlukan untuk interaksi obat-obat
yang penting adalah (1) obat sangat terikat pada albumin plasma (> 85%); (2) obat bebas
memiliki kisaran konsentrasi yang sempit antara konsentrasi terapeutik dan konsentrasi
toksik; dan (3) obat tersebut memiliki Vd kecil. Contoh klasik toksisitas dari penggantian
obat adalah interaksi antara warfarin (99% terikat pada albumin; mean ± SD VD, 0,14-0,06 L
/ kg) dan asam asetilsalisilat. Perpindahan sekecil 1% sampai 2% dari warfarin terikat
menggandakan atau melipatgandakan konsentrasi antikoagulan plasma aktif, mengakibatkan
perdarahan.
Penyakit yang umum terjadi pada orang tua bisa menekan albumin. Ini termasuk
beberapa penyakit kronis yang melemahkan dan memerlukan terapi obat, seperti gagal
jantung, penyakit ginjal, rheumatoid arthritis, sirosis hati, dan beberapa keganasan. Orang
lanjut usia memerlukan pengurangan dosis narkotika untuk mencapai analgesia tanpa efek
depresan yang tidak diinginkan; kemungkinan penyebabnya dibahas di bagian, "Ekskresi
Obat oleh Ginjal pada Populasi Lansia". Pengikatan protein yang menurun diyakini
berkontribusi pada kebutuhan untuk menyesuaikan dosis untuk pasien usia lanjut. Studi
konsentrasi plasma meperidin intravena dalam kelompok pasien kontrol dan bedah
menemukan bahwa pasien yang lebih tua memiliki fraksi obat bebas (bebas) yang lebih
tinggi. Demikian pula, kapasitas pengikatan warfarin ditemukan menurun secara proporsional
dengan tingkat albumin plasma yang lebih rendah yang ditemukan pada populasi lansi pada
Obat terikat protein tinggi lainnya termasuk fenitoin, diazepam, kloramfenikol, indometasin,
dan furosemid.
Semakin besar pengikatan obat ke albumin, semakin besar kemungkinan level plasma
total akan tertekan pada lansia karena penurunan level albumin plasma. Keadaan ini terjadi
dengan penggunaan obat-obatan yang mengikat secara ekstensif ke albumin, seperti warfarin,
propranolol, quinidine, phenytoin, dan chlorpropamide.

4
 Meskipun pengikatan obat menurun seiring bertambahnya usia, fraksi tak terikat
meningkat 50% dengan hanya beberapa obat (diflunisal, naproksen, salisilat, asam valproik).
Laporan laboratorium analitik dari kadar plasma total yang tertekan tidak selalu berarti bahwa
konsentrasi obat yang tidak terikat secara terapeutik tidak efektif. Penyakit ginjal ditandai
dengan penurunan albumin plasma dan sering terjadi asidosis, keduanya menurunkan
pengikatan obat.

Eliminasi Obat
Durasi dan besarnya efek terapeutik dan efek samping obat berhubungan dengan
tingkat obat dalam darah; Oleh karena itu, proses menghilangkan obat dari darah menjadi
pertimbangan penting. Mengetahui bahwa sejumlah obat telah mengalami biotransformasi
atau telah dikeluarkan secara fisik melalui penyaringan ke dalam urin tidaklah cukup
informasi untuk memahami pentingnya tindakan ini atau memprediksi hasilnya. Hal ini lebih
baik diungkapkan oleh 2 konsep farmakologis, klirens dan paruh waktu, yang penting untuk
memahami reaksi obat yang merugikan pada populasi lansia. Izin Obat .- Izin adalah ukuran
hilangnya sebagian obat per satuan waktu. Satuan pembersihan, mililiter per menit per
kilogram, diperoleh dari rasio eliminasi obat dengan semua rute (jumlah / waktu) dan
konsentrasi obat (jumlah / volume), dinormalisasi dengan dinyatakan per kilogram berat
badan tanpa lemak. Dinyatakan dengan cara lain, pembersihan adalah jumlah aliran darah
yang diekstraksi seluruhnya dari obat per unit waktu. Ini mewakili efisiensi ekstraksi obat
dari darah. Clearance tidak menunjukkan berapa banyak obat yang dikeluarkan, melainkan
volume plasma yang perlu dibebaskan sepenuhnya dari obat untuk menjelaskan penghapusan
obat.
Misalnya, seseorang dengan aliran plasma ginjal 700 mL / menit dan ekstraksi obat
25% memiliki pembersihan ginjal 175 mL / menit. Nilai jarak biasanya dinyatakan sebagai
per kilogram berat badan untuk memfasilitasi perbandingan antar individu. Semakin besar
pembersihannya, semakin cepat obat dikeluarkan dari darah atau plasma.
Pembersihan tubuh total adalah jumlah pembersihan obat oleh semua organ. Dua tempat
utama pembersihan obat adalah hati dan ginjal; situs lain seperti paru-paru dan saluran
gastrointestinal memainkan peran yang lebih rendah.
Dalam pengobatan penyakit dengan obat-obatan, menjaga konsentrasi obat-plasma
yang efektif dalam kondisi stabil (Css) dari waktu ke waktu seringkali diperlukan. CSS dapat
dicapai dengan menggunakan berbagai dosis obat klinis.

5
 Sistem eliminasi obat umumnya tidak jenuh; oleh karena itu, laju eliminasi obat yang
absolut pada dasarnya merupakan fungsi linier dari konsentrasi plasma obat. Untuk sebagian
besar obat, sebagian kecil obat dalam plasma dihilangkan per satuan waktu. Ini disebut proses
orde pertama. Jika sistem eliminasi menjadi jenuh, seperti yang mungkin terjadi dengan
kelebihan etanol, kinetika eliminasi menjadi orde-nol, di mana kuantitas etanol yang konstan
dihilangkan per satuan waktu oleh sistem mikrosom hati.
Paruh Waktu. Setelah distribusi obat terjadi, Paruh waktu obat adalah waktu yang
dibutuhkan agar konsentrasi obat dalam plasma menurun hingga 50%. Paruh waktu obat yang
relevan secara klinis adalah fungsi dari VD dan pembersihannya; dengan demikian,
perubahan salah satu parameter ini akan mengubah Waktu. Paruh Waktu (t ½) dijelaskan oleh
hubungan:

Meskipun waktu yang dihabiskan dalam fase absorpsi merupakan factor utama, aturan
praktis klinis untuk mencapai lebih dari 90% CSS adalah bahwa sekitar 4 dosis diperlukan,
diberikan sekali setiap paruh waktu obat; 4 paruh waktu diperlukan untuk menghilangkan
90% obat dari tubuh. Oleh karena itu Paruh waktu memberikan informasi yang diperlukan
untuk menentukan interval dosis atau waktu yang diperlukan untuk stabilisasi atau
pengurangan efek obat yang terkait dengan konsentrasi obat.
Penghapusan paruh obat meningkat seiring bertambahnya usia. Ini mungkin karena
penurunan klirens obat atau peningkatan distribusi. Waktu paruh obat berikut ditemukan
meningkat pada orang lanjut usia: digoksin, klorpropamid, kuinidin, diazepam, propranolol,
eritromisin, nifedipin, ampisilin, prazosin, aspirin, lisinopril, ranitidin, enalapril, dan litium.
Singkatnya, waktu paruh obat menentukan interval pemberian dosis; volume distribusi
menentukan dosis muatan obat; dan pembersihan obat menentukan dosis obat yang harus
diberikan per unit waktu.
Metabolisme Obat Hati. — Enzim biotransformasi berevolusi jauh sebelum pengobatan
yang disengaja pertama kali terjadi. Enzim ini membatasi toksisitas molekul xenobiotik yang
tertelan melalui penghirupan yang tidak disengaja atau dimasukkan ke dalam makanan yang
bervariasi.

6
 Konstituen aktif dari obat-obatan herbal dan farmasi dinonaktifkan atau diarahkan ke
eliminasi melalui berbagai reaksi metabolik hati yang terutama bergantung pada kelompok
fungsional yang melekat dan struktur molekul. Reaksi fase I mengubah gugus fungsi molekul
induk (oksidasi, reduksi, dan reaksi hidrolitik) (lihat pembahasan enzim P-450 selanjutnya).
Sebagian besar reaksi ini menonaktifkan atau mendetoksifikasi molekul bioaktif dengan
membuatnya tidak dapat dikenali atau tidak tersedia untuk target biologis (reseptor seluler
atau nuklir, enzim atau protein mitokondria atau sitoplasma). Kadang, aktivitas molekul
tertentu ditingkatkan dengan biotransformasi; molekul yang dihasilkan digambarkan sebagai
zat aktif atau obat, dan induk dianggap sebagai prodrug. Reaksi fase II (biasanya
menggabungkan obat dengan kelompok asetat, glisin, asam glukuronat, atau sulfat) adalah
reaksi konjugasi. Kisaran kapasitas antar individu lebih besar daripada perubahan yang
dilaporkan terjadi pada individu seiring bertambahnya usia. Kebanyakan reaksi fase II
membuat senyawa yang lebih larut dalam air dan meningkatkan ekskresi ke dalam urin atau
empedu. Namun, reaksi metilasi merupakan pengecualian dari aturan umum ini.
Agar obat menjalani metabolisme jalur pertama yang substansial oleh hati, obat harus
diekstraksi secara efisien dari darah. Contoh obat ini termasuk analgesik narkotik,
propranolol, verapamil, antidepresan trisiklik, teofilin, dan banyak agen antipsikotik. Obat-
obatan tersebut sangat bergantung pada aliran darah hati, yang menurun 12% hingga 40%
pada populasi lansia. Pada konsentrasi tertentu, kemampuan hati untuk mengekstraksi dan
memetabolisme obat akan terlampaui (kejenuhan kinetika aliran pertama yang terbatas). Jika
hal ini terjadi, Peningkatan dosis obat total yang kecil secara proporsional akan
mengakibatkan peningkatan besar konsentrasi obat sistemik karena kinetika menjadi

7
tergantung pada dosis. Ketersediaan hayati sistemik yang meningkat telah ditunjukkan untuk
beberapa obat yang sangat diekstraksi pada orang tua, seperti propranolol, labetalol, dan
verapamil.
Sebaliknya, penurunan tingkat absorpsi gastrointestinal dapat mengurangi
ketersediaan hayati obat yang sangat diekstraksi karena fraksi obat yang lebih besar
dimetabolisme pada lintasan pertama melalui hati. Untuk obat semacam itu, klirens
mendekati aliran darah hati pada rasio ekstraksi tinggi (≥0.7), tetapi durasi kerja dapat
diperpanjang karena penyerapan yang lambat dan / atau pelepasan dari depot atau karena in
situ, obat yang berumur panjang berasal dari a prodrug berumur pendek. Penelitian pada
manusia menunjukkan perubahan dalam klirens obat pada orang lanjut usia yang terutama
berasal dari kombinasi penurunan aliran darah dan ukuran hati. Obat-obatan seperti warfarin,
fenitoin, dan obat antiinflamasi nonsteroid memiliki pembersihan hati yang rendah (≤0,3),
secara substansial terikat pada protein plasma dengan konsentrasi obat bebas yang terbatas,
dan memiliki metabolisme jalur pertama yang relatif sedikit. Beberapa obat yang terbukti
menurunkan metabolisme pada orang tua tercantum dalam Tabel 1 dan 2. Studi literatur
seringkali sulit untuk dibandingkan karena variabel perancu yang ditetapkan untuk obat
tertentu yang tidak dikontrol dalam semua penelitian. Ini termasuk penyakit kronis, pola
makan, pengaruh lingkungan, jenis kelamin, penggunaan obat lain, dan variasi besar dari
respon individu.
Biotransformasi obat pada populasi lansia lebih mungkin menjadi dasar dari reaksi
obat yang merugikan bila keluarga enzim P-450 hati terlibat. Dalam populasi normal yang
sehat, perbedaan 6 kali lipat dalam tingkat metabolisme obat sitokrom P-450 (CYP) dapat
diamati. Berbagai macam aktivitas normal menjadikannya tugas yang menakutkan untuk
membangun hubungan sebab akibat untuk reaksi obat yang merugikan pada individu;
situasinya semakin rumit karena beberapa reaksi dapat dimungkinkan untuk obat tertentu
yang melibatkan enzim CYP, dan banyak obat diketahui sebagai penginduksi enzim CYP
selektif yang mungkin atau mungkin tidak terlibat dalam metabolisme mereka sendiri. Jadi,
dalam teori, bahkan dengan obat yang ditoleransi pasien dengan baik, terdapat potensi reaksi
obat yang merugikan setelah obat kedua yang mengubah metabolisme hati ditambahkan atau
dihentikan.

8
 Sebagian besar bukti bahwa metabolisme obat fase I menurun pada orang tua
didasarkan pada penelitian tikus. Hasil yang tampak berbeda telah dilaporkan dalam banyak
penelitian tentang perubahan terkait usia pada enzim pemetabolisme obat hati yang dilakukan
pada spesimen biopsi hati manusia. Studi ini gagal menunjukkan korelasi antara jenis
kelamin, usia, dan aktivitas enzim pemetabolisme obat di hati. Meskipun ada kontroversi
yang cukup besar tentang efek penuaan pada metabolisme obat, kebanyakan penelitian
mendukung penurunan terkait usia dalam metabolisme obat fase I pada orang tua. Studi
metabolisme obat pada populasi lansia menemukan bahwa penurunan metabolisme fase I
bersifat selektif. Metabolisme fase I yang menurun ditemukan pada orang lanjut usia yang
memakai imipramine, amitriptyline, dan thioridazine, tetapi penurunan metabolik tidak
mencakup semua obat. Fase II, jalur konjugasi, tidak berubah pada populasi lansia.
Semua anggota kelas obat yang terkait secara struktural berperilaku sama. Derivat
benzodiazepin seperti chlordiazepoxide, diazepam, dan prazepam adalah agen sedatif-
hipnotik yang memiliki waktu eliminasi yang lama pada orang lanjut usia; obat tersebut
tunduk pada metabolisme fase I (oksidatif) dan fase II (konjugatif). Eliminasi obat penenang-

9
hipnotik seperti oxazepam, lorazepam, dan temazepam, obat-obatan yang hanya mengalami
metabolisme fase II, tidak berubah pada orang tua. Banyak obat tersedia sebagai campuran
rasemat dari enantiomer dextrorotatory (+) dan levorotatory (-) yang terjadi secara alami
(rotary isomer). Variasi dalam potensi farmakologis dari 2 enansiomer disebut
stereoselektivitas. Metabolisme juga bisa bersifat stereoselektif. Data tentang pembersihan
total obat rasemik mencerminkan jarak bersih untuk isomer yang lebih dan kurang kuat.
Bukti terbaru menunjukkan bahwa penuaan dapat mengakibatkan efek stereoselektif pada
pembersihan obat yang dapat bergantung pada jenis kelamin. Penghambatan selektif
pembersihan isomer yang lebih kuat dengan penuaan akan menyebabkan lebih banyak obat
aktif dengan konsentrasi plasma total yang sama pada pasien usia lanjut.
Kepentingan klinis dari proses yang dihipotesiskan dapat berupa peningkatan aktivitas
obat yang diperoleh pada konsentrasi plasma terapeutik obat rasemat yang biasa pada pasien
usia lanjut. Enansiomer heksobarbital dibersihkan oleh pasien usia lanjut dengan setengah
dari pasien yang lebih muda untuk enansiomer (-), sedangkan enansiomer (+) tidak
dipengaruhi oleh usia. Faktor lain mungkin penting dalam memprediksi perbedaan tingkat
pembersihan enansiomer. Laki-laki muda yang menggunakan mephobarbitol memiliki
tingkat pembersihan yang lebih cepat daripada perempuan muda; juga, perbedaan
berdasarkan jenis kelamin diamati pada pasien usia lanjut yang menggunakan (-) enansiomer
yang memiliki tingkat pembersihan yang lebih lambat daripada pasien yang lebih muda.
Konsep ini valid secara ilmiah dan beberapa bukti ada untuk perubahan terkait usia dalam
eliminasi obat stereoselektif,
Enzim CYP, superfamili protein heme, ditemukan di semua spesies makhluk hidup
dan terlibat dalam metabolisme berbagai macam senyawa endogen dan eksogen yang
beragam secara kimiawi, termasuk obat-obatan, bahan kimia lingkungan, dan xenobiotik
lainnya. Sekitar 1000 enzim CYP diketahui, tetapi hanya 50 yang secara fungsional aktif
pada manusia. Sitokrom ini dikategorikan berdasarkan urutan asam aminonya; urutan lebih
besar dari 40% identik dianggap dalam keluarga yang sama dan diidentifikasi dengan angka
Arab. Dalam famili tersebut, urutan asam amino yang lebih besar dari 55% identik dianggap
dalam subfamili yang sama dan diidentifikasi dengan huruf. Isoform individu yang berbeda
dalam subfamili diidentifikasi dengan angka Arab. Jadi, enzim CYP individu ditunjuk
sebagai CYP + nomor keluarga + huruf subfamili + isoform individu dari angka subfamili
(misalnya, CYP2D6). Sekitar 8 hingga 10 isoform dalam keluarga CYP1, CYP2, dan CYP3
terlibat dalam sebagian besar metabolisme obat pada manusia.

10
 Isoform CYP individu memiliki kekhususan substrat yang khas berdasarkan fitur
struktural. Namun, tidak jarang terjadi banyak tumpang tindih atau untuk 2 atau lebih isoform
CYP dan obat lain yang memetabolisme enzim untuk terlibat dalam metabolisme obat.
Karena gen yang mengkode enzim CYP dan uridine diphosphate
glucuronosyltransferases tidak terkait dengan kromosom X, tidak ada hubungan yang
diharapkan antara jenis kelamin seseorang dan seberapa baik dia memetabolisme obat.
Namun, beberapa perbedaan yang bergantung pada jenis kelamin dalam aktivitas enzim ini
telah didokumentasikan. Memahami pentingnya perbedaan ini mungkin dipersulit oleh
kurangnya kontrol atas usia atau etnis. Aktivitas CYP3A4 lebih tinggi pada wanita,
sedangkan aktivitas CYP2C9, CYP1A2, CYP2E1, dan uridine diphosphate
glucuronosyltransferase mungkin lebih tinggi pada pria. CYP2D6 mungkin sedikit lebih
tinggi pada wanita kulit putih; namun, dalam studi populasi etnis lain, aktivitas CYP2D6
tidak tergantung pada jenis kelamin. Aktivitas CYP2C19 ditemukan lebih tinggi pada pria,
tetapi studi tersebut tidak pasti. Ringkasan sederhana dari metabolisme obat hati adalah
bahwa secara umum, dosis obat dari obat yang dimetabolisme hati harus dikurangi pada
pasien usia lanjut karena penurunan klirens hati dapat diantisipasi, tetapi tingkat penurunan
yang tepat tidak dapat dihitung secara tepat.

Induksi dan Penghambatan Metabolisme Obat. — Peningkatan sintesis protein CYP

terjadi di hati dengan paparan obat, bahan kimia, dan polutan lingkungan tertentu. Hasil
induksi enzim dalam peningkatan laju biotransformasi obat dan penurunan ketersediaan obat
induk. Untuk obat-obatan yang dimetabolisme menjadi senyawa reaktif (diaktifkan), induksi
dapat dikaitkan dengan peningkatan aktivitas dan / atau toksisitas. Beberapa obat dapat
menyebabkan biotransformasi senyawa lain dan metabolisme sendiri (induksi otomatis).
Obat penginduksi biasanya khusus untuk Golongan CYP tertentu. Bahan kimia yang sangat
beragam dapat menyebabkan rangkaian enzim pemetabolisme obat yang sama. Misalnya,
glukokortikoid dan antikonvulsan menyebabkan CYP3A4, sedangkan aseton, isoniazid, dan
penggunaan etanol dalam jangka panjang menyebabkan CYP2E1.
Penghambatan enzim biotransformasi obat menghasilkan peningkatan kadar obat
induk, efek farmakologis berkepanjangan, dan peningkatan kejadian toksisitas obat.
Persaingan untuk situs aktif enzim CYP oleh 2 obat atau lebih dapat mengakibatkan
penurunan metabolisme (aktivasi atau inaktivasi) dari salah satu obat ini. Efek interaksi obat
bergantung pada konsentrasi masing-masing obat dan pada afinitas setiap obat untuk enzim.

11
 Penghambatan CYP2D6 oleh quinidine adalah contoh penghambatan kompetitif yang
terkenal secara klinis. Simetidin dan ketokonazol menghambat metabolisme obat oksidatif
dengan membentuk molekul kompleks ketat dengan zat besi heme CYP. Dalam antibiotik
makrolida seperti eritromisin dan troleandomisin, metabolit dari senyawa ini adalah spesies
pengikat heme. Interaksi enzim CYP yang ireversibel dan inaktivator bunuh diri
mengakibatkan kerusakan heme. Steroid secobarbital dan sintetik seperti norethindrone dan
ethinyl estradiol adalah beberapa contoh inaktivator yang sendiri mati. Beberapa dari
hubungan ini ditunjukkan pada Tabel 3. Mekanisme penghambatan yang umum untuk
beberapa enzim fase II adalah penipisan kofaktor yang diperlukan. Jus grapefruit, diambil
secara proksimal dengan pemberian obat-obatan tertentu, meningkatkan kadar serum dari
berbagai obat yang diketahui dimetabolisme oleh CYP3A4. Ketersediaan hayati dari banyak
substrat CYP3A4 telah ditemukan meningkat ketika substrat ini diambil dengan jus
grapefruit. Dalam kebanyakan penelitian, area di bawah kurva meningkat 1,5 hingga 3 kali
lipat, tetapi peningkatan 7 hingga 15 kali lipat telah dilaporkan. Interaksi obat grapefruit
terutama berasal dari penurunan metabolisme jalur pertama di usus kecil. Telah dilaporkan
bahwa jus grapefruit secara selektif menurunkan CYP3A4 di usus kecil, tempat enzim
diekspresikan secara ekstensif. Banyak obat yang dilaporkan meningkatkan ketersediaan
hayati karena jus jeruk, termasuk felodipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, triazolam,
midazolam, lovastatin, dan simvastatin.
Augmentasi obat dari induksi enzim dapat meningkatkan klirens obat dan
menurunkan efek dosis obat tertentu. Peningkatan enzim pemetabolisme obat yang diinduksi
obat dapat berkurang pada orang lanjut usia. Namun, induksi enzim dengan asap tidak
berubah pada populasi lansia. Peningkatan dosis obat diperlukan untuk efek farmakologis jika
obat digunakan secara bersamaan dengan obat kedua yang menginduksi inaktivasi obat
pertama. Penurunan dosis obat harus dipertimbangkan ketika obat penginduksi ditarik karena
dosis obat terapeutik yang digunakan dapat menjadi overdosis.

Polimorfisme Genetik- Perbedaan individu yang besar dalam biotransformasi obat ada pada
populasi manusia. Perbedaan dalam kemampuan individu untuk memetabolisme obat melalui
jalur tertentu sebagian ditentukan secara genetik. Perbedaan fenotipik dalam jumlah obat
yang dibersihkan melalui jalur yang dikendalikan secara polimorfik menyebabkan klasifikasi
individu sebagai pemetabolisme cepat atau lambat. Interaksi obat dapat menyebabkan
pemetabolisme cepat tampak sebagai pemetabolisme lambat. Kekurangan utama dalam
aktivitas metabolisme obat diwariskan sebagai ciri resesif autosom.

12
 N-asetilasi isoniazid adalah polimorfisme genetik pertama yang dijelaskan. Obat lain
dengan metabolisme melalui jalur asetilasi N polimorfik termasuk prokainamida, hidralazin,
dapson, dan kafein. Prevalensi fenotipe asetilator lambat kira-kira 50% pada orang kulit putih
dan kulit hitam di Amerika Serikat, 60% sampai 70% di Eropa utara, dan 5% sampai 10%
pada orang keturunan Asia.

Polimorfisme genetik paling umum yang terkait dengan metabolisme obat oksidatif adalah
polimorfisme debrisoquine dan mephenytoin. Kekurangan aktivitas debrisoquine hidroksilase
dalam subset populasi mencerminkan satu atau lebih mutasi pada gen CYP2D6, yang
menyebabkan protein CYP2D6 tidak ada atau mengalami penurunan aktivitas enzim.
Individu dapat difenotipe untuk status metabolisme CYP2D6 dengan pemberian debrisoquine
dosis tunggal dan pengukuran rasio urin dari obat yang tidak berubah menjadi 4-
hydroxydebrisoquine. Studi fenotipe CYP2D6 skala besar menunjukkan kejadian 5% sampai
10% dari fenotipe pemetabolisme lambat pada kulit putih dan sekitar 1% kejadian pada orang
Asia. Pada 95% populasi, fenotipe CYP2D6 dapat diprediksi dengan benar dari satu sampel
darah menggunakan prosedur genotipe.

13
 Semakin banyak agen kardiovaskular, agen psikoaktif, dan turunan morfin yang
sekarang dikenal sebagai substrat CYP2D6. Metabolisme encainide, flecainide, metoprolol,
dan fenelzin yang terganggu dalam metabolisme lambat debrisoquine dikaitkan dengan
peningkatan kejadian efek samping. Hubungan antara fenotipe CYP2D6 metabolizer
ekstensif dan kejadian kanker paru-paru dan kandung kemih tetap menjadi kontroversial.
Polimorfisme genetik juga telah dijelaskan untuk hidroksilasi stereoselektif S-mephenytoin
pada posisi 4 '. Pemetabolisme yang buruk dari hidroksilasi S-mephenytoin 4′ adalah 3%
sampai 5% dari populasi kulit putih dan 20% dari orang Asia. Omeprazole dan inhibitor
pompa proton lainnya adalah substrat untuk enzim CYP ini.
Secara umum, penurunan massa hati terkait usia, aktivitas enzim hati, dan aliran darah
hati mengakibatkan penurunan kapasitas metabolisme hati secara keseluruhan pada populasi
lansia. Penurunan biotransformasi hati obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi pada
orang lanjut usia diperkirakan dari penurunan aliran darah hati, meskipun tingkat besar
variabilitas individu dalam perubahan fungsi organ terkait usia dan penyakit membuat
generalisasi sulit. Namun, perlu dicatat bahwa penurunan terkait usia dalam biotransformasi
hati terkait terutama dengan sistem monooksigenase CYP, sedangkan jalur metabolisme
alternatif tampaknya tidak terlalu dipengaruhi oleh usia. Laporan klinis dari penurunan
oksidasi estrogen dan benzodiazepin pada wanita dibandingkan dengan pria menunjukkan
bahwa variasi tergantung jenis kelamin dalam biotransformasi obat juga mungkin penting
dalam respon farmakologis dan toksik terhadap obat tertentu. Saat ini, generalisasi tentang
perbedaan spesifik jenis kelamin dalam metabolisme obat masih terlalu dini.

Penyakit Hati. -Gangguan fungsi hati yang normal berpotensi mengubah biotransformasi
hati. Jumlah pasien lanjut usia yang tidak proporsional memiliki penyakit hati yang terkait
dengan penggunaan alkohol berlebihan, batu empedu, kolangitis, pankreatitis yang diinduksi
batu empedu, sirosis bilier, dan hati berlemak yang terkait dengan diabetes atau obesitas.
Reaksi obat yang merugikan mungkin menunjukkan disfungsi hati. Derajat penurunan
aktivitas monooksigenase CYP dan eliminasi hati merupakan fungsi dari tingkat keparahan
kerusakan hati. Penurunan biotransformasi hati tolbutamide, diazepam, dan morfin pada
pasien dengan disfungsi hati telah dikaitkan dengan respon farmakologis yang berlebihan.
Penurunan aliran darah hati akibat insufisiensi jantung atau blokade β-adrenergik juga dapat
mempengaruhi laju biotransformasi hati. Metabolisme obat dengan rasio ekstraksi hati yang
tinggi dibatasi oleh aliran darah hati.

14
Untuk obat semacam itu, penurunan aliran darah hati menyebabkan penurunan tingkat
biotransformasi dan pembersihan obat induk dan oleh karena itu menimbulkan efek yang
berkepanjangan. Contoh obat dengan rasio ekstraksi tinggi yang eliminasi kemungkinannya
diubah oleh perubahan aliran darah hati adalah lidokain, propranolol, verapamil, dan
amitriptyline.

Ekskresi Obat oleh Ginjal pada Populasi Lansia.-Aliran darah ginjal menurun pada orang
lanjut usia, bahkan tanpa adanya nefropati yang nyata. Aliran darah ginjal berkurang sekitar
1% per tahun setelah usia 50 tahun. Banyak obat, aktif dan tidak aktif, diekskresikan oleh
ginjal. Penurunan fungsi ginjal dapat mempengaruhi penghapusan obat jika lebih dari 60%
diekskresikan oleh ginjal. Kadar obat dalam darah yang lebih tinggi yang eliminasi utamanya
adalah ginjal ditemukan ketika laju filtrasi glomerulus menurun. Hal ini dapat mengakibatkan
akumulasi obat yang menghasilkan tingkat obat yang lebih tinggi untuk periode waktu yang
lama. Beberapa obat yang diekskresikan terutama oleh ginjal termasuk atenolol, sotalol,
digoksin, litium, amfoterisin, pentamidin, prokainamid, simetidin, alopurinol, klorpropamid,
dan banyak antibiotik.
Penilaian fungsi ginjal pada orang tua mungkin tidak diukur secara akurat dengan
kadar kreatinin serum saja. Karena pembentukan kreatinin adalah fungsi dari massa otot,
kadar kreatinin serum yang normal dapat terlihat ketika penurunan klirens kreatinin atau
filtrasi glomerulus substansial. Perbedaan dalam klirens kreatinin berkorelasi dengan
perkiraan peningkatan 2 kali lipat dalam paruh penisilin pada pasien usia lanjut. Demikian
pula, penurunan bersihan digoksin terjadi pada pasien usia lanjut dibandingkan dengan pasien
yang lebih muda (rata-rata ± pembersihan SD): 83 ± 17 mL / menit per 1,73 m2 vs 53–9 mL /
menit per 1,73 m2.
Temuan yang konsisten pada populasi lansia adalah penurunan fungsi ginjal, penurunan
aliran darah ginjal, penurunan massa ginjal, dan penurunan klirens kreatinin (Tabel 4).
Algoritma untuk memperkirakan pembersihan kreatinin berdasarkan usia, jenis kelamin, dan
kadar kreatinin serum individu dapat memberikan perkiraan akurat dari laju filtrasi
glomerulus dan memiliki aplikasi klinis yang luas ketika gagal ginjal tidak menjadi masalah.
Pengaruh usia dapat ditunjukkan dengan memeriksa rumus yang paling umum digunakan
untuk memperkirakan pembersihan kreatinin:

15
Ketika diduga adanya disfungsi ginjal, posisi klirens kreatinin lebih penting daripada
kreatinin serum dan algoritme. Untuk obat-obatan yang diekskresikan oleh ginjal yang
memiliki indeks terapeutik sempit, memperoleh kadar darah mungkin berguna. Obat-obatan
seperti digoxin, chlorpropamide, indomethacin, metformin, atenolol, methotrexate,
procainamide, salicylic acid, dan banyak antibiotik mungkin memerlukan penyesuaian dosis
pada pasien lanjut usia karena penurunan fungsi ginjal.
Reaksi metabolisme obat tahap II, seperti konjugasi, biasanya menonaktifkan obat.
Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa metabolit morfin terkonjugasi, morfin-6-
glukuronida, 40 kali lebih kuat daripada morfin. Kira-kira 80% dari aksi analgesik opiat
berasal dari morfin-6-glukuronida setelah morfin dosis tunggal, dan bahkan mungkin lebih
banyak pada keadaan stabil. Penggunaan morfin pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal
mengakibatkan efek berkepanjangan dan toksisitas karena akumulasi morfin-6-glukuronida.
Efek depresan sistem saraf pusat dari opiat, termasuk depresi pernapasan, sangat berbahaya
pada orang lanjut usia yang lebih sensitif terhadap obat tersebut. Meperidine mengalami
demetilasi oksidatif di hati menjadi normeperidin yang masih aktif, yang dihilangkan melalui
ginjal.

16
FARMAKODINAMIKA : RESPONS OBAT YANG DIAMATI PADA POPULASI
LANSIA
Sensitivitas Obat
Jika sensitivitas obat menunjukkan respons abnormal intrinsik terhadap dosis obat
biasa, sensitivitas tidak biasa dan sulit didokumentasikan pada populasi lansia. Karena
perubahan dalam eliminasi obat ginjal, klirens obat hati, farmakodinamik, dan mekanisme
homeostatis pada orang lanjut usia, sulit untuk membedakan peran sensitivitas intrinsik.
Pasien lanjut usia memiliki kebutuhan dosis yang lebih rendah untuk antikoagulasi warfarin;
kepekaannya yang meningkat terhadap warfarin disebabkan oleh penurunan sintesis faktor
pembekuan yang lebih besar. Studi tentang penggunaan obat analgesik pada pasien usia
lanjut telah menunjukkan penurunan kebutuhan narkotika.
Pereda nyeri pasca operasi diperoleh dengan dosis yang lebih rendah dari narkotika
intramuskular pada pasien usia lanjut dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Untuk
menetapkan perbedaan sensitivitas terhadap narkotika pada lansia, parameter farmakokinetik
dan farmakodinamik diukur secara bersamaan. Studi farmakokinetik narkotika telah
menunjukkan penurunan bersihan pada pasien usia lanjut. Kuantifikasi elektroensefalografik
dari efek narkotik pada otak dari waktu ke waktu dengan pengukuran konsentrasi serum
narkotika secara simultan telah menunjukkan peningkatan kepekaan otak terhadap narkotika
pada pasien usia lanjut.

17
Perubahan Farmakodinamik
Seiring bertambahnya usia, respons terhadap agen stimulan tertentu berubah. Fungsi
sistem saraf otonom mereka berubah, dasar yang disarankan untuk hipotensi ortostatik.
Pasien lanjut usia mengalami penurunan variasi denyut jantung selama blokade β-adrenergik,
yang menunjukkan penurunan fungsi parasimpatis. Meskipun respons parasimpatis menurun
pada populasi lansia, norepinefrin plasma dan tekanan darah meningkat, yang menunjukkan
peningkatan aktivitas simpatis jantung. Penduduk lansia juga mengalami penurunan fungsi
baroreseptor. Sensitivitas obat pada pasien usia lanjut telah terbukti berkurang menjadi
stimulasi isoproterenol dan blokade β-adrenergik. Selain itu, olahraga, yang meningkatkan
katekolamin plasma, tidak dapat diandalkan untuk meningkatkan detak jantung pada orang
lanjut usia. Pengamatan ini mengkonfirmasi penurunan respon β-adrenergik pada pasien usia
lanjut. Curah jantung pada orang lanjut usia normal yang sehat meningkat seperti pada orang
muda normal, tetapi fisiologinya berbeda. Lansia dapat meningkatkan volume stroke ke
tingkat yang lebih tinggi dan detak jantung ke tingkat yang lebih rendah daripada orang muda
yang berolahraga. Perbedaan ini adalah konsekuensi dari penurunan respons yang dirangsang
oleh adrenergik seiring bertambahnya usia. Sistem arteri orang tua telah melemahkan respon
terhadap stimulasi β-adrenergik dan blokade yang sebanding dengan orang yang lebih muda.

Mekanisme Homeostatis yang Berkurang

Ciri dari proses penuaan secara fisiologis adalah berkurangnya kapasitas adaptasi.
Respons fisiologis yang memerlukan aktivitas terintegrasi dari beberapa sistem organ dapat
mengakibatkan laju pemulihan yang lambat pada pasien yang lebih tua setelah perpindahan
fisiologis atau patologis. Pasien lanjut usia dengan volume plasma yang menurun, regulasi
vasomotor yang berkurang, toleransi glukosa yang terganggu, morbiditas yang lebih besar
dari infeksi, dan keterbatasan lain mungkin lebih rentan terhadap efek samping obat. Respon
homeostatis yang menurun dapat menimbulkan reaksi obat yang merugikan pada orang tua
yang mungkin dikompensasikan pada pasien yang lebih muda. Perawatan pasien usia lanjut
bisa sangat kompleks karena berbagai penyakit dan terapi obat yang dapat menghasilkan
reaksi obat yang merugikan.

18
 Bahkan dengan perawatan medis yang hati-hati, pasien lanjut usia dapat mengalami
efek samping obat. Sedatif-hipnotik, antidepresan, obat anti ansietas, dan etanol ditoleransi
dengan kurang baik oleh pasien lanjut usia, terutama bila banyak agen digunakan secara
bersamaan. Fungsi mental yang terganggu dan halusinasi dapat terjadi akibat penggunaan
obat simpatomimetik, antiparkinson, dan / atau antikolinergik pada populasi lansia. Selain itu,
agen ini dapat memperburuk glaukoma atau retensi urin. Beberapa kasus bunuh diri pada
pasien lanjut usia mungkin merupakan kematian yang tidak disengaja karena peresepan obat
penenang yang tidak tepat atau konsumsi obat yang diresepkan berulang kali oleh pasien
lansia yang kebingungan.
Beberapa gambaran patofisiologi dari proses penuaan berkontribusi pada reaksi obat
yang merugikan pada pasien usia lanjut. Selain itu, keadaan anoksik, iskemik, diabetes, dan
hipotiroid meningkatkan sensitivitas terhadap morfin, barbiturat, dan obat penenang-hipnotik
lainnya. Dalam terapi obat untuk pasien lanjut usia, penting untuk dilakukan terapi
individual. Respon yang tidak terduga seperti hipersensitivitas, toleransi, dan toksisitas harus
diantisipasi.

19
Menghindari Reaksi Narkoba pada Populasi Lansia. Minimalkan atau hindari reaksi obat
yang merugikan pada orang tua adalah tujuan rasional baik pada tingkat pribadi dan sosial
ekonomi. Keterbatasan farmakokinetik dan farmakodinamik pada pasien usia lanjut yang
sering menggunakan banyak obat untuk beberapa penyakit membuat mereka lebih rentan
terhadap reaksi obat yang merugikan. Reaksi ini dapat terjadi pada dosis obat terapeutik
normal dan karena interaksi obat-obat.
Pertimbangan berikut dalam terapi obat untuk pasien lanjut usia dapat membantu mengurangi
reaksi merugikan.
1. Ketahui apa yang Anda rawat. Menetapkan diagnosis yang pasti sering kali
memungkinkan pemilihan obat atau obat yang tepat dan masa pengobatan.
Pengobatan ditujukan secara optimal untuk mengubah riwayat alami penyakit
(diabetes, hipertensi, depresi berat, penyakit arteri koroner, artritis reumatoid),
meskipun penyembuhan artritis, kanker, dll. Merupakan tujuan terapi yang penting.
Keuntungan vs aspek risiko dari terapi obat untuk populasi lansia harus
dipertimbangkan dalam terang kecenderungan mereka yang lebih besar untuk efek
obat yang merugikan.
2. Rejimen obat pasien lansia harus sering ditinjau. Seorang dokter harus waspada
terhadap kemungkinan bahwa dokter konsultan lain mungkin meresepkan obat yang
sama atau obat lain, menciptakan kemungkinan overdosis obat atau interaksi obat-
obat. Selain itu, pasien mungkin menggunakan obat bebas, termasuk pengobatan
herbal dengan khasiat yang memengaruhi terapi obat yang diresepkan. Banyak dokter
meminta pasien untuk membawa kartu terbaru yang mencantumkan obat yang
diresepkan dan obat bebas (Tabel 5). Pasien lansia mungkin memiliki beberapa
kondisi yang membutuhkan penggunaan obat. Penggunaan beberapa obat secara
bersamaan dapat menyebabkan peningkatan farmakodinamik dari tindakan obat yang
tidak diinginkan (Tabel 6).

20
 3. Jumlah obat yang digunakan seminimal mungkin untuk mengatasi masalah secara
efektif. Tindakan farmakologis dan mekanisme obat atau klirens obat harus ditinjau
dan pasien dipantau untuk efek terapeutik dan toksik dari obat ini. Dosis efektif
minimal harus digunakan pada orang tua karena mekanisme pembersihan dan
tanggapan homeostatis dapat dikompromikan.
4. Mengaitkan tanda dan gejala yang terkait dengan penuaan, seperti kelemahan,
kebingungan, anoreksia, kecemasan, dan kehilangan ingatan, pada usia tua daripada
mencurigai efek obat harus dihindari. Ini terutama benar jika pasien menerima obat
penenang-hipnotik, antidepresan, antiansietas, atau antikolinergik.

Meskipun ketidakpatuhan dan kebingungan pasien dapat berkontribusi pada efek samping
terapi obat ganda, seringkali terdapat alasan farmakokinetik dan farmakodinamik untuk efek
yang tidak diinginkan ini.

21
 Efek obat yang merugikan dapat dikurangi dengan membuat pasien lanjut usia dan / atau
perawat mereka lebih sadar akan penanganan obat dan interaksi potensial. Apoteker harus
memainkan peran kunci untuk mengidentifikasi interaksi potensial dan membantu dalam
pendidikan pasien.

Ringkasan Mekanisme. Mekanisme interaksi obat-obat yang dapat terjadi meliputi (1)
penghambatan penyerapan obat, (2) penurunan aliran darah hati, (3) penghambatan ekskresi
ginjal, (4) penghambatan atau stimulasi metabolisme obat, ( 5) perpindahan dari pengikatan
albumin, dan (6) efek farmakodinamik obat pada respon jaringan. Beberapa interaksi obat
yang penting secara klinis tercantum dalam Tabel 7. Meskipun program komputer rumah
sakit atau farmasi dirancang untuk mencegah interaksi obat yang merugikan, pasien harus
ditanyai tentang resep dari dokter lain, obat-obatan yang dijual bebas, dan suplemen herbal
atau makanan. Situs web menyediakan konten yang diperpanjang tentang topik tertentu
(misalnya, enzim CYP), tetapi seperti biasa, dokter harus menggunakan uji tuntas.

KESIMPULAN
Pasien lanjut usia perlu mendapat pertimbangan khusus sebelum dan sesudah obat
diresepkan. Untuk mencapai pengobatan farmakologis tanpa interaksi yang merugikan,
dokter dibantu oleh apoteker dan idealnya dibantu oleh pasien yang menyadari tanda-tanda
interaksi obat-obat yang potensial dan perlunya perbaikan yang tepat. Pengetahuan tentang
konsekuensi penuaan dan mengapa farmakokinetik dapat dimodifikasi pada populasi lansia
harus membantu dokter menghindari reaksi obat yang merugikan.

22
23
 DAFTAR PUSTAKA
1. Klotz U. Effect of age on pharmacokinetics and pharmacodynamics in man. Int J Clin
Pharmacol Ther. 1998;36:581-585.
2. Hammerlein A, Derendorf H, Lowenthal DT. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
changes in the elderly: clinical implications. Clin Pharmacokinet. 1998;35:49-64.
3. Schmucker, DL. Liver function and phase I drug metabolism in the elderly: a paradox.
Drugs Aging. 2001;18:837-851.
4. Vestal RE. Clinical pharmacology. In: Hazzard WR, Andres R, Bierman EL, Blass JP,
eds. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. 2nd ed. New York, NY: McGraw-
Hill; 1990:201211.
5. Tsujimoto G, Hashimoto K, Hoffman BB. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
principles of drug therapy in old age, part 1. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol.
1989;27:13-26.
6. Tsujimoto G, Hashimoto K, Hoffman BB. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
principles of drug therapy in old age, part 2. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol.
1989;27:102-116.
7. Bressler R. Adverse drug reactions. In: Bressler R, Katz MD, eds. Geriatric
Pharmacology. New York, NY: McGraw-Hill; 1993:4161.
8. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption,
distribution, and elimination. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s
The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;
1996:3-27.
9. Schwartz JB. Clinical pharmacology. In: Hazzard WR, Bierman EL, Blass JP, Ettinger
WH Jr, Halter JB, eds. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. 3rd ed. New
York, NY: McGrawHill; 1994:259-275.
10. Dawling S, Crome P. Clinical pharmacokinetic considerations in the elderly: an update.
Clin Pharmacokinet. 1989;17:236-263.
11. Adams KR, Al-Hamouz S, Edmund E, Tallis RC, Vellodi C, Lye M. Inappropriate
prescribing in the elderly. J R Coll Physicians Lond. 1987;21:39-41.
12. Gosney M, Tallis R. Prescription of contraindicated and interacting drugs in elderly
patients admitted to hospital. Lancet. 1984;2:564567
13. Turnheim K. Drug dosage in the elderly: is it rational? Drugs Aging. 1998;13:357-379.
14. Nielson CP, Cusack BJ, Vestal RE. Geriatric clinical pharmacology and therapeutics. In:
Speight TM, ed. Avery’s Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical

24
 Pharmacology and Therapeutics. 3rd ed. Auckland, New Zealand: Churchill Livingstone;
1987:162-193.
15. Bender AD. The effect of increasing age on the distribution of peripheral blood flow in
man. J Am Geriatr Soc. 1965;13:192198.
16. Forbes GB, Reina JC. Adult lean body mass declines with age: some longitudinal
observations. Metabolism. 1970;19:653-663.
17. Schulz P, Turner-Tamiyasu K, Smith G, Giacomini KM, Blaschke TF. Amitriptyline
disposition in young and elderly normal men. Clin Pharmacol Ther. 1983;33:360-366.
18. Vestal RE, McGuire EA, Tobin JD, Andres R, Norris AH, Mezey E. Aging and ethanol
metabolism. Clin Pharmacol Ther. 1977; 21:343-354.
19. Woodhouse KW, Wynne HA. Age-related changes in liver size and hepatic blood flow:
the influence on drug metabolism in the elderly. Clin Pharmacokinet. 1988;15:287-294.
20. Shammas FV, Dickstein K. Clinical pharmacokinetics in heart failure: an updated review.
Clin Pharmacokinet. 1988;15:94113.
21. Thomson PD, Melmon KL, Richardson JA, et al. Lidocaine pharmacokinetics in advanced
heart failure, liver disease and renal failure in humans. Ann Intern Med. 1973;78:499-508.
22. Zhan C, Sangl J, Bierman AS, et al. Potentially inappropriate medication use in the
community-dwelling elderly: findings from the 1996 Medical Expenditure Panel Survey.
JAMA. 2001;286: 2823-2829.
23. Greenblatt DJ. Reduced serum albumin concentration in the elderly: a report from the
Boston Collaborative Drug Surveillance Program. J Am Geriatr Soc. 1979;27:20-22.
24. Wallace SM, Verbeeck RK. Plasma protein binding of drugs in the elderly. Clin
Pharmacokinet. 1987;12:41-72.
25. Hayes MJ, Langman MJ, Short AH. Changes in drug metabolism with increasing age, 1:
warfarin binding and plasma proteins. Br J Clin Pharmacol. 1975;2:69-72.
26. Levy RH, Moreland TA. Rationale for monitoring free drug levels. Clin Pharmacokinet.
1984;9(suppl 1):1-9.
27. Durnas C, Loi CM, Cusask BJ. Hepatic drug metabolism and aging. Clin Pharmacokinet.
1990;19:359-389.
28. Parkinson A. Biotransformation of xenobiotics. In: Klaassen CD, ed. Casarett and Doull’s
Toxicology: The Basic Science of Poisons. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill;
1996:113-186.
29. 29. Clinical pharmacology. In: Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of
Geriatrics. 3rd ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2000:54-74.

25
30. Chutka DS, Evans JM, Fleming KC, Mikkelson KG. Drug prescribing for elderly patients.
Mayo Clin Proc. 1995;70:668-693.
31. Wynne HA, Cope LH, Mutch, E, Rawlins MD, Woodhouse KW, James OF. The effect of
age upon liver volume and apparent liver blood flow in healthy man. Hepatology.
1989;9:297-301.
32. Vestal RE. Aging and determinants of hepatic drug clearance. Hepatology. 1989;9:331-
334.
33. Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Moschitto LJ, Smith RB, Shader RI. Alprazolam
kinetics in the elderly: relation to antipyrine disposition. Arch Gen Psychiatry.
1983;40:287-290.
34. 34. Ogura C, Kishimoto A, Mizukawa R, Hazama H, Honma H, Kawahara K. Age
differences in effects on blood pressure, flicker fusion frequency, salivation and
pharmacokinetics of single oral doses of dothiepin and amitriptyline. Eur J Clin
Pharmacol. 1983; 25:811-814.
35. Schwartz JB, Abernethy DR. Responses to intravenous and oral diltiazem in elderly and
younger patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 1987;59:1111-1117.
36. Zylber-Katz E, Granit L, Stessman J, Levy M. Effect of age on the pharmacokinetics of
dipyrone. Eur J Clin Pharmacol. 1989;36: 513-516.
37. Rubin PC, Scott PJ, Reid JL. Prazosin disposition in young and elderly subjects. Br J Clin
Pharmacol. 1981;12:401-404.
38. Ishizaki T, Hirayama H, Tawara K, Nakaya H, Sato M, Sato K. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics in young normal and elderly hypertensive subjects: a study using
sotalol as a model drug. J Pharmacol Exp Ther. 1980;212:173-181.
39. Shepherd AM, Hewick DS, Moreland TA, Stevenson IH. Age as a determinant of
sensitivity to warfarin. Br J Clin Pharmacol. 1977; 4:315-320.
40. Greenblatt DJ, Sellers EM, Shader RI. Drug therapy: drug disposition in old age. N Engl J
Med. 1982;306:1081-1088.
41. Swift CG, Triggs EJ. Clinical pharmacokinetics in the elderly. In: Swift CG, ed. Clinical
Pharmacology in the Elderly. New York, NY: Marcel Dekker; 1987:31-82.
42. Wynne HA, Mutch E, James OF, Wright P, Rawlins MD, Woodhouse KW. The effect of
age upon the affinity of microsomal mono-oxygenase enzymes for substrate in human
liver. Age Ageing. 1988;17:401-405.

26
43. Drayer DE. Pharmacokinetic differences between drug enantiomers in man. In: Wainer
IW, Drayer DE, eds. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New
York, NY: Marcel Dekker; 1988:209-225.
44. Hooper WD, Qing MS. The influence of age and gender on the stereoselective metabolism
and pharmacokinetics of mephobarbital in humans. Clin Pharmacol Ther. 1990;48:633-
640.
45. Anderson, GD. Sex differences in drug metabolism: cytochrome P450 and uridine
diphosphate glucuronosyltransferase. J Gend Specif Med. 2002;5:25-33.
46. Okey AB. Enzyme induction in the cytochrome P-450 system. Pharmacol Ther.
1990;45:241-298.
47. Gelenberg AJ. The P-450 family. Biol Ther Psychiatry. 1995;18: 29-31.
48. Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice greatly increases serum
concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther. 1998;63:397-402.
49. Salem SA, Rajjayabun P, Shepar AM, Stevenson IH. Reduced induction of drug
metabolism in the elderly. Age Ageing. 1978;7: 68-73.
50. Vestal RE, Wood AJ, Branch RA, Shand DG, Wilkinson GR. Effects of age and cigarette
smoking on propranolol disposition. Clin Pharmacol Ther. 1979;26:8-15.
51. Meyer UA. The molecular basis of genetic polymorphisms of drug metabolism. J Pharm
Pharmacol. 1994;46(suppl 1):409-415.
52. Beyth RJ, Shorr RI. Epidemiology of adverse drug reactions in the elderly by drug class.
Drugs Aging. 1999;14:231-239.
53. Schwartz SL, Wellstein A, Woosley RL. Significance of pharmacokinetic principles. In:
Singh BN, Dzau VJ, Vanhoutte PM, Woosley RL, eds. Cardiovascular Pharmacology and
Therapeutics. New York, NY: Churchill Livingstone; 1994:15-29.
54. Woodhouse K. Drugs and the liver, part III: ageing of the liver and the metabolism of
drugs. Biopharm Drug Dispos. 1992;13:311-320.
55. Rowe JW, Andres R, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine
clearance in men: a cross-sectional and longitudinal study. J Gerontol. 1976;31:155-163.
56. Ewy GA, Kapadia GG, Yao L, Lullin M, Marcus FI. Digoxin metabolism in the elderly.
Circulation. 1969;39:449-453.
57. Hansen JM, Kampmann J, Laursen H. Renal excretion of drugs in the elderly. Lancet.
1970;1:1170.

27