Aspergillus flavus adalah agen etiologi kedua tersering dari aspergillosis invasif (IA) setelah A.

fumigatus. Namun, sebagian besar literatur menggambarkan IA dalam kaitannya dengan A.

fumigatus atau bersama-sama dengan spesies Aspergillus lainnya. Perbedaan tertentu ada di IA
yang disebabkan oleh A. flavus dan A. fumigatus dan studi tentang infeksi A. flavus meningkat.
Oleh karena itu, kami melakukan tinjauan komprehensif terbaru pada IA karena A. flavus. A.
flavus adalah penyebab spektrum luas dari penyakit manusia terutama di Asia, Timur Tengah, dan
Afrika mungkin karena kemampuannya untuk bertahan hidup lebih baik dalam kondisi iklim yang
panas dan kering dibandingkan dengan Aspergillus spp lainnya. Di seluruh dunia, ~ 10% dari
kasus aspergillosis bronkopulmonalis disebabkan oleh A. flavus. Wabah biasanya dikaitkan
dengan kegiatan konstruksi sebagai aspergillosis paru invasif pada pasien yang mengalami
gangguan sistem imun dan bentuk kutan, subkutan, dan mukosa pada individu imunokompeten.
Pengetikan mikrosatelit multilokus terstandarisasi dengan baik untuk membedakan isolat A. flavus
menjadi clades yang berbeda. A. flavus secara intrinsik resisten terhadap poliena. Berbeda
dengan A. fumigatus, resistensi triazol jarang terjadi pada A. flavus dan dikaitkan dengan mutasi
pada gen cyp51C. Ekspresi berlebihan dari pompa eflux pada jenis non-wildtype yang kurang
mutasi pada gen cyp51 juga dapat menyebabkan konsentrasi penghambatan minimum vorikonazol
yang tinggi. Vorikonazol tetap menjadi obat pilihan untuk pengobatan, dan amfoterisin B harus
dihindari. Terapi primer dengan echinocandins bukan pilihan pertama tetapi kombinasi dengan
vorikonazol atau sebagai monoterapi dapat digunakan ketika azol dan amfoterisin B
dikontraindikasikan.

Kata kunci: aspergillosis invasif, Aspergillus flavus, epidemiologi, pengetikan molekuler,

resistensi azole, resistensi amfoterisin B, pengobatan, nilai cut-off epidemiologis

. pengantar
Aspergillosis invasif (IA) umumnya ditemui pada pasien immunocompromised dengan
pengobatan steroid, kemoterapi yang mengakibatkan neutropenia parah, sel induk hematopoietik,
dan transplantasi organ padat. IA memiliki tingkat kematian yang tinggi dan Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, dan A. versicolor adalah spesies yang paling umum
terlibat. Genus Aspergillus mencakup lebih dari 250 spesies dan merupakan salah satu genus
terbesar dari jamur berfilamen yang menyebabkan penyakit manusia [1,2]. Di seluruh dunia, A.
fumigatus adalah agen aspergillosis invasif yang paling umum dan telah dipelajari dan ditinjau
secara luas. Infeksi karena A. flavus dominan di Asia, Timur Tengah dan Afrika mungkin karena
kemampuannya yang lebih baik untuk bertahan hidup dalam kondisi iklim yang panas dan kering
dibandingkan dengan Aspergillus spp lainnya. A. flavus menyebabkan sindrom klinis yang mirip
dengan A. fumigatus pada manusia [3]. Studi in-vivo eksperimental telah menunjukkan bahwa A.
flavus lebih virulen daripada A. fumigatus dan Aspergilli lainnya dalam hal waktu dan inokulum
awal yang diperlukan dalam menyebabkan kematian pada tikus percobaan normal dan
immunocompromised [4]. Selain IA, penyakit akibat A. flavus bermanifestasi dalam berbagai
bentuk termasuk sindrom alergi dan kolonisasi saprofit pada gigi berlubang dan sinus [5,6]. Dari
sepuluh jamur yang paling ditakuti di dunia, A. flavus telah ditempatkan di peringkat kelima
karena, selain penyakit manusia, ia juga menyebabkan penyakit sebelum dan sesudah panen di
beberapa tanaman dan toksisitas terkait aflatoksin pada manusia dan hewan [7 ] A. flavus telah
terbukti berbeda dari A. fumigatus dalam hal distribusi geografis, potensi patogen dan profil
resistensi antijamur [6]. Tinjauan ini bertujuan untuk memperbarui literatur yang tersedia tentang
epidemiologi, resistensi antijamur, diagnosis, dan manajemen IA karena A. flavus.

. Tinjauan Literatur

Tinjauan literatur untuk penelitian ini terdiri dari pencarian di Medline melalui PubMed, dan
database Cochrane Library menggunakan berbagai kombinasi kata-kata kunci seperti aspergillosis
invasif dan A. flavus, epidemiologi, prevalensi, diagnosis, galaktomanan, beta-d-glukan,
antijamur. , resistensi, mekanisme resistensi, nilai cut-off epidemiologis, manajemen, dan
pengobatan. Hanya literatur bahasa Inggris dan semua studi yang diterbitkan hingga April 2019
yang relevan dengan tujuan dipilih dan ditinjau.

Pergi ke:

3. Spektrum dan Distribusi Klinis

Spesies Aspergillus luar biasa dalam konteks keragaman manifestasi klinisnya. Mungkin tidak
ada agen infeksi lain pada manusia yang memiliki spektrum klinis yang luas. Semua bentuk
infeksi ditularkan dari lingkungan abiotik (sapronosis) dan seringkali tidak menular dari orang ke
orang. Namun, baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa A. fumigatus dapat menghasilkan aerosol
dan memiliki potensi untuk ditularkan ke orang lain [8]. Kondisi iklim dan geografis dapat
menjadi penentu penting dari prevalensi lokal dan distribusi spesies Aspergillus. A. flavus lebih
umum di lingkungan beberapa negara tropis seperti India, Meksiko, Pakistan, Sudan, dan Arab
Saudi dan akibatnya tetap menjadi spesies yang paling sering menyebabkan aspergillosis di
negara-negara tersebut [9,10,11,12,13,14] . Untuk memahami alasan perbedaan distribusi
geografis spesies Aspergillus ini, diperlukan penelitian lebih lanjut tentang atribut biologis yang
mendasari spesies Aspergillus yang berbeda.

Spektrum aspergillosis secara luas diklasifikasikan ke dalam empat kategori: infeksi yang
mengancam jiwa invasif pada orang yang immunocompromised; infeksi sub-akut atau kronis
pada pasien dengan kelainan struktural paru atau penyakit paru atau sinus yang sudah ada
sebelumnya atau defek halus pada imunitas bawaan; penyakit alergi atau eosinofilik
dimanifestasikan dalam banyak bentuk seperti alergi bronkopulmonalis aspergillosis (ABPA),
rinosinusitis eosinofilik, dan alveolitis alergi ekstrinsik; dan infeksi invasif lokal akibat trauma
atau pembedahan seperti keratitis atau infeksi pasca operasi.

3.1. Aspergillosis invasif

Aspergillosis invasif menyiratkan intrusi Aspergillus hyphae ke dalam jaringan yang dapat dilihat
pada pemeriksaan histologis. Organ yang paling umum terkena adalah paru-paru, diikuti oleh
sinus paranasal dan sistem saraf pusat. Penyakit ini terutama menyerang pasien dengan
neutropenia, yang berfungsi sebagai faktor risiko klasik untuk aspergillosis invasif. Namun, itu
juga dapat mempengaruhi pasien immunocompromised non-neutropenic dan bahkan host
imunokompeten kritis. Baru-baru ini, Chakrabarti et al. melakukan penelitian multisentrik pada
infeksi jamur invasif di ICU India dan melaporkan Aspergillus (47% -A. flavus vs. 39,4% -A.
fumigatus) sebagai jamur paling umum yang diisolasi dari pasien dengan faktor risiko non-klasik
(63,5%) melampaui faktor risiko klasik (36,4%) [13]. Baru-baru ini, telah diamati bahwa IA
dapat berkembang bersamaan dengan influenza berat pada individu yang tampaknya
imunokompeten [13,15,16,17]. Dalam serangkaian 18 kasus influenza terkait aspergillosis (IAA)
dari Cina, A. flavus terlibat dalam tiga pasien (17%), dua selamat, dan satu berakhir [17]. Dalam
penelitian multisentrik ICU didapat infeksi jamur dari India, 142 kasus aspergillosis invasif
diamati dimana 12 (8,5%) kasus adalah IAA dan setengahnya disebabkan oleh A. flavus [13]. A.
flavus dikaitkan dengan aspergillosis sino-orbital dan infeksi mata, terutama di negara-negara
berkembang [5]. Leug et al. melaporkan sekelompok delapan kasus sinusitis jamur invasif yang
berhubungan langsung dengan peningkatan jumlah konidial di udara setelah penggalian tanah
selama renovasi rumah sakit. Dalam enam kasus tersebut, agen etiologi adalah A. flavus [18].

Telah diamati bahwa peningkatan konsentrasi rata-rata A. fumigatus dan A. flavus conidia dari
<0,2 menjadi> 1 konidium per meter kubik udara mengarah ke peningkatan jumlah kasus
aspergillosis invasif dari 0,3% -1,2% pada pasien dengan imunosupresi [ 19]. Saghrouni et al.
melaporkan tingkat isolasi tinggi A. flavus (73,7%) dari penyakit paru invasif pada pasien
neutropenia di Tunisia [20].

3.1.1. Aspergillosis paru

Istilah aspergillosis paru meliputi kategori infeksi invasif maupun non-invasif dan dapat
diklasifikasikan ke dalam aspergillosis paru invasif (akut dan kronis), aspergillosis semi invasif,
aspergilloma paru, atau aspergillosis alergi bronkopulmoner. Sekitar 10% kasus infeksi
bronkopulmoner disebabkan oleh A. flavus, sedangkan A. fumigatus menyumbang sebagian besar
kasus aspergillosis paru [3]. Sangat sedikit kasus aspergillosis paru kavitasi kronis dan
aspergilloma yang berhubungan dengan A. flavus dan sebagian besar dilaporkan dari daerah
dengan iklim panas dan kering [21]. Rendahnya insiden A. flavus dalam menyebabkan penyakit
paru mungkin terkait dengan masuknya terbatas dan perkecambahan konidia di alveoli karena
ukurannya yang relatif lebih besar dan invasi di lingkungan manusia dibandingkan dengan A.
fumigatus [6,22]. Zarrinfar et al. menunjukkan tingkat isolasi yang lebih tinggi dari A. flavus
(39% -54%) dari sampel bronchoalveolar lavage (BAL) pasien dengan gangguan paru atau
pernapasan dan pasien transplantasi organ padat, sehingga menggambarkan prevalensi tinggi A.
flavuscolonization atau infeksi pada pasien ini [23]. Kebanyakan aspergilloma paru dilaporkan
terletak di lobus atas pada lesi kavitasi sebelumnya. Aspergilloma di paru-paru karena A. flavus
mungkin multipel atau bilateral dan jarang dikaitkan dengan pneumotoraks [12,24].

3.1.2. Aspergillosis SSP

A. flavus dapat melibatkan otak sebagai perpanjangan infeksi dari lesi primer pada hidung dan
sinus paranasal, tulang mastoid, atau telinga tengah pada host imunokompeten atau melalui
penyebaran hematogen sebagai bagian dari penyebaran pada host imunokompromikan [5,25] .
Bentuk badak-serebral dari SSP aspergillosis adalah bentuk paling umum karena entitas ini dapat
didiagnosis lebih awal karena kemudahan pengambilan sampel dari sinus paranasal [25]. Pasien-
pasien ini memiliki angka kematian yang rendah karena debridemen dini dan terapi antijamur
yang segera. Bentuk ini lebih sering ditemukan di negara-negara berkembang, karena infeksi
jamur paranasal lebih banyak terjadi di Asia, Timur Tengah, dan Afrika [5]. Aspergillosis SSP
yang bermanifestasi sebagai abses intraserebral setelah diseminasi hematogen pada pasien
immunocompromised sering tetap kurang terdiagnosis karena kurangnya karakteristik diagnostik
khas dan kesulitan dalam pengambilan sampel. Sebagian besar pasien menyerah pada jenis
infeksi ini dan didiagnosis pada otopsi [26,27]. Di AS bagian barat, 24% aspergillosis SSP pada
pasien transplantasi organ disebabkan oleh A. flavus [28]. Sebagian besar kasus neuro-
aspergillosis karena A. flavus telah dilaporkan dari India, Pakistan, Timur Tengah, dan Afrika [29].

3.1.3. Endophthalmitis Karena A. flavus

Endophthalmitis karena Aspergillus spp. biasanya dikaitkan dengan faktor-faktor risiko pasca-
operasi atau pasca-trauma. Di sebuah pusat tunggal dari India utara, agen endophthalmitis jamur
yang paling umum adalah Aspergillus (54,4%), dan A. flavus sendiri menyumbang 24,6% dari
semua kasus endophthalmitis jamur [30]. Dalam penelitian lain dari 27 kasus endophthalmitis
pasca operasi katarak, A. flavus diisolasi pada 59% kasus [31]. Selama studi pusat tunggal dari
India selatan, A. flavus paling sering terlibat dalam penyakit ini [32].

3.1.4. Rhinosinusitis Jamur Invasif

Rinosinusitis jamur invasif diklasifikasikan menjadi invasif akut (AIFRS), invasif kronis
(CIFRS), dan rinosinusitis jamur invasif granulomatosa kronis (CGIFRS) [33]. Jenis invasif akut
(fulminan) (AIRS) paling sering menyerang pasien yang mengalami imunosupresi dan mengalami
riwayat singkat <4 minggu. Penyakit ini ditandai dengan invasi vaskular dan reaksi jaringan
nekrotikans dengan hifa yang banyak. Meskipun besarnya AIFRS hampir serupa di negara maju
dan berkembang, faktor risiko dan agen etiologi yang terlibat bervariasi. A. fumigatus adalah
agen etiologi yang paling umum di negara-negara maju, tetapi di negara-negara berkembang,
kasus-kasus karena A. flavus semakin banyak dicatat [5]. Michael et al. dari India selatan
menunjukkan A. flavus (10/51 = 19,6%) sebagai agen etiologi paling umum kedua dari AIRS
setelah Rhizopus oryzae (29/51 = 56,8%) [34]. CIFRS kebanyakan terjadi pada pasien dengan
imunosupresi ringan, termasuk diabetes mellitus, infeksi HIV, atau mereka yang menggunakan
terapi kortikosteroid. Perilaku ini lebih lamban dalam perilakunya dan berlangsung selama lebih
dari 12 minggu dengan perkembangan yang relatif lambat. Entitas ini paling sering terlihat di
negara-negara Barat dan Jepang [35]. Sedangkan CGIFRS biasanya ditemui pada individu
imunokompeten, invasi jaringan sebagian besar tetap lokal, mempengaruhi hidung, pipi, sinus
paranasal, dan orbit, sering disertai dengan proptosis. Invasi dapat berlanjut dengan melibatkan
erosi tulang dan kerusakan jaringan yang meluas ke otak, sinus kavernosa, dan pembuluh darah
besar [36]. A. flavus hampir secara eksklusif merupakan agen penyebab yang dilaporkan dari
India, Pakistan, Arab Saudi, dan Sudan [37,38].

3.1.5. Aspergillosis Jantung

 Aspergillosis jantung, meskipun jarang, terutama dilaporkan setelah operasi jantung. A. flavus
telah terlibat dalam 11,2% kasus, dan sebagian besar dari mereka terkait dengan cangkokan yang
terkontaminasi, jahitan yang terkontaminasi, atau dispersi konidia intra-operasi [39]. Infeksi dapat
muncul sebagai endokarditis, aortitis, keterlibatan alat pacu jantung, dan perikardium [39,40].
Baik katup asli maupun prostetik dapat dipengaruhi oleh A. flavus [39]. Brili et al. melaporkan
kasus infeksi A. flavus dari aneurisma aorta asendens setelah operasi jantung pada pasien diabetes
[41]. Dalam kasus endokarditis pasca operasi dari Spanyol, strain A. flavus dari penukar panas
dan yang dari graft menunjukkan 100% konkordansi yang menunjukkan infeksi yang didapat di
rumah sakit [42]. Dalam review Aspergillus endocarditis setelah transplantasi 1975-2017, dari 28
kasus yang diidentifikasi, dua kasus disebabkan oleh A. flavus [43].

3.1.6. Aspergillosis Kutan dan Subkutan

Infeksi luka karena A. flavus biasanya mempengaruhi tempat pemasangan kateter vena sentral
atau menyebabkan infeksi sekunder karena penyebaran hematogen. Lesi dapat muncul sebagai
makula, papula, bula, nodul, bisul, dan abses [3,39]. Dalam sebuah penelitian multisentrik dari
Perancis, semua kasus aspergillosis kulit primer disebabkan oleh A. flavus [44]. Infeksi luka
pasca operasi dapat dikaitkan dengan konsentrasi tinggi dari spora udara di ruang operasi [39]. A.
flavus juga dilaporkan menyebabkan aspergillosis fatal pada neonatus, infeksi luka sternum
setelah operasi jantung, dan transplantasi sel induk [45,46]. Aspergillosis subkutan adalah
fenomena yang sangat langka, dan lesi dapat timbul baik dengan inokulasi traumatis primer
Aspergillus atau sebagai manifestasi aspergillosis yang disebarluaskan. Bentuk klinis paling
umum dari aspergillosis subkutan primer adalah eumycetoma yang ditandai oleh pembengkakan,
pengeringan sinus, dan butiran. Sampai sekarang, lima kasus eumycetoma akibat A. flavus telah
dilaporkan, dua dari Sudan dan masing-masing dari Amerika Serikat, Iran, dan India Selatan
[27,47,48,49].

3.1.7. Infeksi Tulang dan Sendi

Di antara komplikasi aspergillosis invasif, manifestasi muskuloskeletal dari aspergillosis invasif

adalah fenomena yang jarang terjadi. A. flavus didokumentasikan sebagai penyebab penting
osteomielitis setelah trauma [29]. Ini juga bertanggung jawab untuk infeksi luka sternum yang
dalam, costochondritis, dan osteomielitis dari tulang rusuk dan dinding dada, 3-8 bulan setelah
operasi jantung. Dalam ulasan 310 pasien dengan Aspergillus osteomyelitis, A. flavus terlibat
dalam 12% kasus [50]. Penyakit granulomatosa kronis juga telah ditemukan sebagai faktor risiko
penting untuk infeksi vertebra A. flavus. Dalam ulasan lain oleh Koehler et al., A. flavus terlibat
dalam 18% kasus IA termasuk mastoiditis, diskitis, osteomielitis vertebra, artritis septik bahu,
osteomielitis dasar tengkorak, dan abses epidural [51]. Aspergillus arthritis biasanya berkembang
sebagai infeksi sekunder pada aspergillosis yang menyebar setelah penyebaran hematogen. Pasien
datang dengan keluhan edema dan nyeri sendi lutut, diskus intervertebralis, dan sendi panggul.
Dalam serangkaian 31 kasus Aspergillus arthritis, A. fumigatus diisolasi dari 77% kasus diikuti
oleh A. flavus di 13% dimana 52% dari kasus tersebut disebarkan aspergillosis sementara 39%
mengembangkan infeksi setelah inokulasi langsung [52]
4. Diagnosis

Diagnosis aspergillosis invasif oleh spesies Aspergillus pada umumnya serupa [3]. Namun, ada
kebutuhan untuk mempertimbangkan beberapa faktor saat mendiagnosis aspergillosis yang
disebabkan oleh A. flavus. Pendekatan standar untuk diagnosis aspergillosis invasif terbukti
adalah demonstrasi hifa hialin bercabang sudut septate akut diikuti dengan isolasi dan identifikasi
dari jaringan. Pada aspergillosis paru, telah ditunjukkan bahwa beban A. flavus dalam jaringan
paru-paru umumnya lebih tinggi daripada sampel lavage bronchoalveolar (BAL) yang
menunjukkan bahwa biopsi jaringan invasif dapat menjadi sampel yang lebih baik daripada BAL
untuk diagnosis penyakit invasif karena . flavus [3]. IA dapat didiagnosis menggunakan
biomarker yang berbeda seperti galactomannan (GM) dan (1 → 3) -β-d-glucan deteksi dalam
serum dan BAL dan dengan menerapkan teknik molekuler [3]. Sebuah studi in-vitro oleh
Swanink et al. menunjukkan produksi GM 7% lebih tinggi oleh A. flavus dibandingkan dengan A.
fumigatus [53]. Sebuah studi in-vitro oleh Xavier et al. juga menunjukkan rilis GM yang lebih
rendah oleh A. flavus dibandingkan dengan A. fumigatus [54]. Dalam sebuah studi pasien
keganasan hematologis oleh Hachem et al., Sensitivitas serum GM lebih tinggi dengan
aspergillosis karena spesies Aspergillus non-fumigatus (49%) dibandingkan mereka yang
terinfeksi A. fumigatus (13%), meskipun Aspergillus non-fumigatus spesies tidak ditentukan
dalam penelitian [55]. Indeks BAL-GM rata-rata pada pasien aspergillosis paru dengan A. flavus
(GM Indeks 1.6) lebih rendah dari A. fumigatus (3.1; P = 0.031) dan sensitivitas deteksi GM lebih
rendah pada infeksi A. flavus [56]. Sebuah studi yang dilakukan oleh Badiee et al. pada anak-
anak dengan IA menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas GM, (1 → 3) -β-d-glukan dan PCR
adalah 90% dan 92%, 50% dan 46%, dan masing-masing 80% dan 96% [57]. Di antara sepuluh
kultur positif dan kemungkinan kasus IA terbukti, A. flavus diidentifikasi dalam empat sampel
[57]. Penelitian ini menunjukkan tingkat antigen GM yang lebih tinggi pada A. fumigatus dan
lebih tinggi (1 → 3) -β-d-glukan pada kasus A. flavus [57]. Namun, perbedaan dalam tingkat GM
in-vitro dan in-vivo ini dilaporkan dengan A. flavus dan A. fumigatus membutuhkan penelitian
lebih lanjut. Pada pasien dengan aspergillosis otak, kadar antigen GM yang tinggi terdeteksi
dalam serum (3,4 ng / ml), yang menurun menjadi 2,8 ng / mL setelah terapi [58]. Sebuah studi
model hewan oleh Walsh et al. menunjukkan bahwa uji PCR pan-Aspergillus real-time dalam
sampel BAL positif pada semua A. flavus yang terinfeksi kelinci yang tidak diobati sedangkan
PCR spesifik spesies hanya dapat mendeteksi 38% sampel. Namun, semua spesies lain terdeteksi
oleh kedua primer [59]. Utilitas dan nilai cut-off dari biomarker yang berbeda digunakan untuk
diagnosis dan diferensiasi aspergillosis karena A. flavus dan Aspergillusspp lainnya. adalah
subjek investigasi lebih lanjut.

5. Wabah

A. flavus tersebar di mana-mana di udara, tanah, dan air. Namun, jumlah konidia / spora di udara
luar dan udara dalam di lingkungan rumah dan rumah sakit dianggap penting untuk menyebabkan
berbagai bentuk penyakit Aspergillus [29]. Kegiatan yang berkaitan dengan konstruksi, renovasi,
dan pembongkaran bangunan meningkatkan jumlah spora dan dapat menyebabkan wabah,
terutama di pengaturan rumah sakit [60,61]. Studi dari Iran telah menunjukkan bahwa A. flavus
adalah yang paling umum Aspergillus diisolasi dari rumah sakit dan udara rumah [62,63]. Udara
yang mengandung konidia dari sumber-sumber terkait konstruksi seperti masuknya udara tanpa
filter, aliran balik udara yang terkontaminasi, filter udara, bahan tahan api, AC, sistem saluran
udara, dan debu langit-langit palsu dapat disebarluaskan ke seluruh area rumah sakit dan
mendapatkan aerosol [61, 64]. Sebuah studi dari India membandingkan beban spora jamur di
area ber-AC dan non-AC di rumah sakit dan menunjukkan jumlah spora yang tinggi di kedua area
[65]. Jumlah rata-rata spora spesies Aspergillus secara signifikan lebih tinggi (p = 0,013) daripada
cetakan lain di daerah non-AC [65]. A. flavus adalah spesies Aspergillus yang paling umum
diisolasi dari daerah ber-AC [65]. Wabah di rumah sakit karena A. flavus telah dilaporkan
terutama pada pasien immunocompromised dan mereka hadir sebagai paru invasif, sinus, atau
bentuk lain [61,66,67,68,69]. Dalam ulasan besar tentang wabah nosokomial aspergillosis, A.
fumigatus adalah spesies yang paling umum (n = 154 pasien) yang terlibat diikuti oleh A. flavus (n
= 101 pasien) [70]. Wabah karena A. flavus juga telah dikaitkan dengan jaringan kulit, mukosa,
dan subkutan, sedangkan A. fumigatus terbukti menyebabkan penyakit paru atau sinus [70].
Wabah nosokomial setelah operasi katarak telah dicatat terutama dari India. Dalam serangkaian
besar endophthalmitis pasca katarak, Narang et al. melaporkan 27 kasus endophthalmitis pasca
operasi katarak di mana A. flavus diisolasi pada 59% kasus [31]. Dalam ulasan aspergillosis
nosokomial, investigasi lingkungan terkait wabah dicatat dalam laporan 24/53, dan jumlah spora
bervariasi antara 0-100 spora / m3. Bahkan jumlah Aspergillus yang sangat rendah (<1 unit
pembentukan koloni / m3) dalam lingkungan rumah sakit dapat menyebabkan infeksi pada pasien
berisiko tinggi [70]. Organ utama yang terlibat selama wabah jamur di rumah sakit hanya paru-
paru (46%) diikuti paru-paru dengan situs lain (20%), kulit / luka (7%), sinus dengan situs lain,
mata, dan penyakit multi-organ yang menyebar [61 ] Tingkat kematian keseluruhan adalah 58%,
dan sumber wabah pada sebagian besar kasus dikaitkan dengan pekerjaan konstruksi, renovasi,
atau penghancuran di rumah sakit [61,70].

Pergi ke:

6. Taksonomi dan Identifikasi

Micheli, seorang imam Italia, menggambarkan Aspergillus untuk pertama kalinya pada tahun
1729. Ia menamainya berdasarkan kemiripan morfologis kepala konidial Aspergillus dengan
‘aspergillum’, sprinkler air suci [71]. Sejak dekade terakhir, Aspergillus diklasifikasikan
berdasarkan karakterisasi molekul dan kemotaksonomi [72]. Aspergillus termasuk dalam
Kingdom Fungi, Division Ascomycetes, kelas Eurotiomycetes, order Eurotiales dan Family
Trichomaceae. Pada 2014, Samson et al. memberikan daftar 339 spesies berdasarkan Internal
Transcribed Spacer (ITS), calmodulin, β-tubulin, dan sekuens subunit RNA polimerase II yang
diarahkan DNA [72]. Berdasarkan analisis filogenetik, fenotipik, dan karakter fisiologis,
Aspergillus dibagi menjadi enam yaitu subgenera yaitu. Circumdati, Nidulantes, Aspergillus,
Fumigati, Polypaecili, dan Cremei. Setiap subgenus dibagi menjadi beberapa bagian dari spesies
yang terkait erat [2,72]. Visage et al. mengklasifikasikan Aspergillus menjadi sepuluh clades
dengan bagian berbeda di dalamnya [73].
 Bahkan sebelum pengenalan alat-alat modern, Raper dan Fennell (1965) menggambarkan
sembilan spesies dan dua varietas di bagian Aspergillus Flavi menggunakan teknik fenotipik [29].
Selanjutnya, Hedayati et al. menyusun daftar 23 spesies atau varietas A. flavus berdasarkan
identifikasi oleh karakteristik morfologis saja [29]. Menggunakan pendekatan polifasik yang
melibatkan analisis karakter morfologis, data ekstrolit dan sekuens parsial dari calmodulin, β-
tubulin, dan ITS, Varga et al. membagi Aspergillus section Flavi dalam 22 spesies dari tujuh
clades, A. flavus (A. flavus, A. oryzae, A. parasiticus, A. minisclerotigenes, A. parvisclerotigenes),
A. tamarii (A. tamarii, A. terricola, A terricola var. indicus, A. flavofurticus, A. caelatus, A.
pseudotamarii, A. pseudocaelatus), A. nomius, (A. nomius, A. pseudonomius, A. bombycis), P.
alliaceus (A. alliaceus, A .Albertensis, A. lanosus, A. albertensis, A. lanosusis) A. togoensis (A.
togoensis, A. coremiiformis), A. leporis (A. leporis, A. coremiiformis) dan A. avenaceus (A.
avenaceus, A . coremiiformis) [74]. Lebih lanjut, mereka mengidentifikasi dua spesies baru, yaitu
A. pseudocaelatus dan A. pseudonomius [74]. Secara morfologis, bagian ini ditandai dengan
kepala konidialis biseriat yang tampak kuning-hijau hingga coklat dengan sklerotia gelap. A.
flavus umumnya bereproduksi secara aseksual dan berada di tanah baik sebagai sklerotia atau
konidia. Sclerotia berkecambah ke miselium yang menghasilkan banyak rantai konidia yang
memisahkan, menyebar, dan menyebar luas ke lingkungan [71].

A. flavus dapat tumbuh lebih baik pada suhu optimal 37 ° C berkontribusi terhadap patogenisitas,
meskipun suhu pertumbuhan bervariasi antara 12 dan 48 ° C [29]. Tahap seksual (teleomorph) A.
flavus diidentifikasi oleh Horn et al. dan dinamai sebagai Petromyces flavus [75]. Keragaman
luas dalam A. flavus telah dikaitkan dengan reproduksi dan rekombinasi seksual [76]. A. oryzae
sangat erat kaitannya dengan A. flavus. Data urutan genom mendukung bahwa keduanya adalah
spesies yang sama dan A. oryzae adalah varian A. flavus yang didomestikasi [71]. A. flavus dapat
menghasilkan racun berbahaya, sedangkan A. oryzae digunakan dalam industri makanan dan
untuk produksi enzim industri. Ukuran genom A. flavus adalah ~ 36 Mb dengan sekitar 12.197
gen yang diprediksi [71,77]. Dari banyak spesies yang dijelaskan dalam bagian ini, A. flavus
sensu-stricto umumnya terlibat dalam penyakit manusia dan spesies lain yang jarang dilaporkan
termasuk A. tamarii dan P. alliaceus [3,14,78].

Pergi ke:

7. Epidemiologi Molekuler

Teknik mengetik molekuler untuk spesies Aspergillus telah dievaluasi terutama pada A. fumigatus
dengan studi terbatas yang melibatkan A. flavus. Menilai hubungan epidemiologis antara pasien
dan isolat lingkungan dengan mengetik strain molekuler dapat memberikan wawasan tentang
pemahaman kita tentang dinamika infeksi A. flavus pada manusia dan lingkungan [79].

8. Kerentanan Antijamur dan Distribusi Jenis Liar

Meskipun besarnya dan mekanisme resistensi azole dalam A. fumigatus dipelajari dengan baik,
[98,99,100,101] hanya ada beberapa laporan yang tersedia untuk A. flavus. Diperkirakan bahwa
insiden resistensi yang sebenarnya pada spesies Aspergillus mungkin jauh lebih tinggi dari yang
diketahui saat ini dan dengan demikian, pengujian kerentanan in-vitro rutin dari semua isolat
klinis Aspergillus direkomendasikan [102]. Dalam sebuah penelitian skrining besar pada 1789
isolat Aspergillus, Pfaller et al. menunjukkan bahwa frekuensi jenis non-liar (non-WT) A. flavus
isolat untuk itraconazole, voriconazole dan posaconazole masing-masing 0,8%, 1,7%, dan 5,1%
[103]. Dalam koleksi isolat A. flavus klinis dan lingkungan (n = 188) dari sebuah pusat di India,
total 5% dari isolat ditemukan non-WT ke azoles [104]. Laporan lain dari India menemukan
resistensi azole 2,5% pada A. flavus [105]. Dalam studi pengawasan unit transplantasi, tidak ada
isolat A. flavus yang resisten terhadap triazol yang diuji. Dibandingkan dengan A. fumigatus,
resistensi terhadap itrakonazol dan vorikonazol dalam A. flavus sangat jarang terjadi walaupun
kedua spesies tersebut terpapar fungisida azole yang sama di lingkungan. Wathiqi et al.
menunjukkan bahwa nilai rata-rata MIC untuk vorikonazol dan posaconazol dari strain lingkungan
lebih rendah daripada isolat klinis [78]. Demikian pula, Araujo et al. menunjukkan nilai MIC
yang lebih rendah dari strain lingkungan untuk itrakonazol daripada isolat klinis [107]. Nilai-Nilai
Epidemiologis (ECV / ECOFF) dan distribusi jenis liar dari MIC / MEC telah ditentukan oleh
berbagai penelitian menggunakan mikrodilusi kaldu CLSI / EUCAST, Sensititre Yeast One
(SYO), dan E-test (Tabel 1). Perbandingan distribusi MIC tipe liar EUCAST untuk antijamur
yang berbeda antara A. fumigatus dan A. flavus disediakan pada Gambar 1. Espinel-Ingroff et al.
didefinisikan ECV-WT yang terdiri dari ≥95% dari populasi MIC model terhadap vorikonazol
untuk A. flavus sebagai ≤1 ug / mL [108]. Dalam koleksi 590 isolat klinis, dari lima pusat di AS
dan Eropa, tingkat resistensi vorikonazol pada A. flavus diperkirakan ~ 2% menggunakan ECV> 1
μg / mL [109]. Lalitha et al. menunjukkan bahwa 12,5% isolat okular A. flavus adalah non-WT
untuk vorikonazol [110]. MICs dari isavuconazole untuk A. flavus dalam berbagai penelitian
menunjukkan aktivitas yang lebih baik [111] atau aktivitas yang lebih rendah [112] dari
voriconazole.

10. Manajemen Klinis Aspergillosis Karena A. flavus

Penatalaksanaan aspergillosis invasif mencakup penggunaan triazol spektrum luas [102].

Pengobatan infeksi A. flavus mirip dengan yang disebabkan oleh spesies Aspergillus lainnya [29].
Dengan tidak adanya breakpoint klinis yang ditetapkan untuk semua agen antijamur yang berbeda
terhadap A. flavus, banyak penelitian telah menggunakan nilai cut-off epidemiologis (ECV /
ECOFF) untuk membantu dalam pengelolaan infeksi A. flavus. EUCAST telah menetapkan
breakpoint untuk itraconazole (2 μg / mL), isavuconazole (1 μg / mL), amfoterisin B (2 μg / mL),
dan posaconazole (0,25 μg / mL) terhadap A. fumigatus saat berada di A. flumus, breakpoints.
untuk itrakonazol saja tersedia. Namun, panitia telah mengusulkan nilai ECOFF untuk
isavuconazole, itraconazole, dan voriconazole untuk bothA. fumigatus dan A. flavus [133.134]
(Tabel 2). ECV / ECOFF dari EUCAST umumnya sama atau satu kali lebih tinggi dari yang
didefinisikan oleh CLSI

Di antara triazol, vorikonazol adalah obat pilihan untuk mengobati semua bentuk aspergillosis
invasif. Bagi mereka yang menerima kursus triazol yang berkepanjangan, pemantauan obat
terapeutik direkomendasikan untuk membantu meningkatkan kemanjuran terapeutik, menilai
kegagalan terapeutik karena paparan suboptimal dan mengurangi toksisitas yang terkait dengan
azole [136.137]. Tidak ada uji klinis yang tersedia mengevaluasi efikasi klinis vorikonazol khusus
untuk aspergillosis karena A. flavus. Sebuah studi yang mengevaluasi kemanjuran vorikonazol
dalam model murine non-neutropenik dari infeksi A. flavus yang disebarluaskan menggunakan
dua isolat vorikonazol non-WT (satu mengandung substitusi Y319H pada gen cyp51C) dan dua
isolat tipe liar menunjukkan hubungan dosis-respons. dengan peningkatan kelangsungan hidup
tikus dalam cara yang tergantung dosis dengan semua isolat [138]. Peningkatan dosis
meningkatkan kelangsungan hidup tikus dengan cara tergantung dosis. Namun, secara
keseluruhan, rasio AUC dan AUC / MIC menunjukkan hubungan paparan-kelangsungan hidup
yang lebih baik. Saling ketergantungan antara MIC, mutasi, dan efek keseluruhan menunjukkan
bahwa paparan yang lebih rendah diperlukan untuk strain dengan MIC yang lebih tinggi untuk
menghasilkan efek yang sama yang menunjukkan mutasi yang mendasari pada gen target mungkin
memiliki dampak yang signifikan pada dosis atau paparan yang diperlukan untuk pengobatan.
infeksi [138].

Dalam A. flavus, posaconazole telah ditemukan untuk menghambat enzim target azole lebih
efisien daripada vorikonazol dan itrakonazol [3]. Shivaprakash et al. juga melaporkan in-vitro
anti-A yang lebih baik. aktivitas flavus dari posaconazole daripada itraconazole, isavuconazole,
dan voriconazole [111]. Lebih lanjut, mereka mengamati semua (n = 188) A. isolat flavus
menunjukkan MICs dari ≤1 μg / mL untuk itraconazole dan posaconazole sementara 99,5% dan
74% isolat memiliki MIC ≤1 μg / mL untuk isavuconazole dan vorikonazol, masing-masing [111]
. Posaconazole telah dilisensikan untuk digunakan sebagai profilaksis pada pasien imunosupresi
tertentu di AS dan Eropa untuk aspergillosis invasif refrakter terhadap formulasi amfoterisin B
atau itrakonazol [136]. Isavuconazole telah disetujui oleh Food and Drug Administration untuk
pengobatan aspergillosis dan mucormycosis invasif [139]. Isavuconazole ditemukan tidak kalah
dengan vorikonazol dalam pengobatan aspergillosis paru invasif (IPA), tetapi lebih baik ditoleransi
dengan lebih sedikit efek samping terkait obat [140].

Pasien dengan aspergillosis sino-nasal invasif karena A. flavus, seperti yang terlihat di Sudan dan
negara-negara tropis lainnya, cenderung memiliki perkembangan yang lebih lamban selama
berbulan-bulan hingga bertahun-tahun. Untuk pasien-pasien ini, Masyarakat Penyakit Menular
Amerika (IDSA) merekomendasikan untuk merawat mereka secara agresif dengan debridemen
bedah kombinasi dan terapi antijamur jangka panjang selama setidaknya satu tahun untuk
mencegah infeksi berulang [136.137]. Lebih lanjut, nilai MIC dan evaluasi farmakodinamik
(dalam model in-vivo dan in-vitro dari sinusitis jamur invasif) dari F901318 (olorofim) telah
menunjukkan obat ini sebagai agen baru yang potensial untuk pengobatan infeksi invasif yang
disebabkan oleh A. flavus dan azole-resistantA. fumigatus [141.142.143]. Bola jamur paru-paru
mungkin jarang disebabkan oleh A. flavus, dan perjalanan infeksi umumnya tidak cepat progresif
maka manajemen akut sangat penting hanya jika lesi memburuk seperti yang terlihat dengan
terjadinya hemoptisis [137].

Echinocandins adalah kelompok obat fungistatik yang penting [3,144]. Sebuah studi in-vivo pada
tikus yang terinfeksi A. flavus menunjukkan terapi kombinasi anidulafungin dan vorikonazol lebih
efektif daripada anidulafungin saja atau dalam beberapa kasus lebih baik daripada vorikonazol
saja. Ini mengurangi beban jamur dalam jaringan serta tingkat galactomannan dalam serum tikus
yang terinfeksi [144]. IDSA merekomendasikan kombinasi echinocandin dengan vorikonazol
(lemah) untuk kelompok pasien tertentu dengan IPA yang terdokumentasi dan tidak
merekomendasikan terapi primer (kuat) dengan echinocandins saja [137]. Namun, echinocandin
dapat digunakan dalam situasi ketika azoles dan amfoterisin B dikontraindikasikan [137]. Karena
echinocandins dengan buruk menembus sawar darah-otak, mereka tidak dapat digunakan untuk
aspergillosis otak. [102.137].

Amphotericin B deoxycholate dan turunan lipidnya merupakan pilihan yang tepat untuk terapi
awal dan penyelamatan infeksi Aspergillus ketika vorikonazol tidak dapat diberikan [102.137].
Karena A. flavus secara umum terbukti mengurangi kerentanan terhadap amfoterisin B
dibandingkan dengan A. fumigatus [116.128.129.130.131], Masyarakat Eropa untuk Mikrobiologi
Klinik dan Penyakit Menular sangat merekomendasikan untuk menghindari amfoterisin B untuk
aspergillosis yang disebabkan oleh kompleks spesies A. flavus [102].

Meskipun ECV telah menunjukkan munculnya jenis yang resistan terhadap obat, triazol masih
lebih disukai dalam pengelolaan sebagian besar kasus IA karena A. flavus. ECV dengan
demikian, merupakan bagian penting dari program pengawasan resistansi rutin untuk mendeteksi
munculnya galur dengan penurunan kerentanan terhadap agen antijamur tertentu.

Pergi ke:

11. Kesimpulan

Di seluruh dunia, A. flavus adalah agen penyebab penting aspergillosis invasif dengan insiden
yang lebih tinggi di negara tropis. Rinosinusitis invasif dan bentuk paru adalah presentasi
aspergillosis invasif yang paling umum karena A. flavus. Kegunaan dan signifikansi dari nilai
batas dari biomarker yang berbeda yang digunakan untuk diagnosis dan diferensiasi aspergillosis
karena A. flavus dan spesies Aspergillusspecies lainnya adalah subjek penyelidikan lebih lanjut.
Agen ini dapat menyebabkan wabah di rumah sakit, terutama setelah operasi pada pasien berisiko
tinggi. Pengetikan mikrosatelit multilokus adalah teknik pengetikan yang paling diskriminatif
yang dapat membantu dalam penentuan sumber selama wabah di rumah sakit. Resistensi triazol,
meskipun jarang, telah dilaporkan dengan patogen ini. A. flavus menunjukkan MIC amfoterisin
tinggi, dan ada kebutuhan untuk mengungkap mekanisme resistensi terhadap antijamur ini. Rute
yang digerakkan oleh fungisida untuk memperoleh resistansi azole dengan agen ini adalah
mungkin tetapi perlu studi lebih lanjut. Breakpoint resistensi hanya tersedia untuk itrakonazol dan
untuk azol dan amfoterisin lainnya, nilai ECV / ECOFF satu langkah lebih tinggi dari A.
fumigatus. Vorikonazol adalah obat pilihan untuk pengobatan, dan amfoterisin B harus dihindari.
Echinocandins dapat digunakan dalam kombinasi dengan vorikonazol pada pasien tertentu atau
sendirian dalam situasi di mana azol dan amfoterisin B dikontraindikasikan. Uji klinis dan studi
farmakodinamik sangat penting untuk menentukan breakpoint dan mengoptimalkan dosis tetapi,
jika tidak ada, nilai ECV / ECOFF dapat digunakan sebagai panduan dalam memilih agen
antijamur yang tepat untuk terapi.

Pergi ke:
Kontribusi Penulis

Konseptualisasi S.M.R. dan J.F.M.; Persiapan draft S.M.R. dan R.A.P .; Tinjau dan edit, A.C.,
J.W.M., dan J.F.M. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

Pergi ke:

Pendanaan

Penelitian ini tidak menerima dana eksternal.

Pergi ke:

Konflik kepentingan

S.M.R., R.A.P., A.C., dan J.W.M. tidak memiliki potensi konflik kepentingan untuk dinyatakan.
J.F.M. menerima hibah dari F2G dan Pulmozyme. Dia telah menjadi konsultan untuk Scynexis
dan Merck dan menerima biaya pembicara dari United Medical, TEVA, dan Gilead Sciences.