Infeksi inang insidental menyebabkan penyakit dengan tingkat keparahan yang

bervariasi dari penyakit demam ringan hingga penyakit multisistemik berat.

Spesies saprofit, seperti Leptospira biflexa, hidup di air dan tanah dan tidak
menginfeksi hewan inang. Penyakit pada anjing ini terutama disebabkan oleh spesies
patogen Leptospira interrogans dan Leptospira kirschneri. Dalam genus Leptospira,
lebih dari 250 serovar berbeda dari leptospira patogen telah dikenali, yang dibedakan
berdasarkan perbedaan antigen lipopolysaccharide (LPS) O mereka. Serovar
dikelompokkan menjadi lebih dari 20 serogrup yang terkait secara antigen.

Epidemiologi
Leptospira ditularkan di antara inang melalui kontak langsung, atau lebih umum tidak
langsung. Penularan langsung terjadi melalui kontak dengan urin yang terinfeksi,
pemindahan kelamin dan plasenta, luka gigitan, atau konsumsi jaringan yang terinfeksi.
Berkerumunnya hewan, seperti yang mungkin terjadi dalam situasi kandang, secara teoritis
dapat dianggap sebagai risiko lingkungan infeksi; Namun, transfer tersebut belum
terdokumentasi dengan baik. Anjing yang pulih atau terinfeksi secara subklinis telah terbukti
mengeluarkan organisme yang dapat hidup dalam urin sesekali selama berhari-hari hingga
berbulan-bulan setelah infeksi awal mereka dengan berbagai isolat serovar yang termasuk
dalam kelompok Canicola dan Pomona.51,62,141,207 Penularan tidak langsung, yang
relatif umum, terjadi melalui paparan hewan yang rentan terhadap sumber air, tanah, dan
makanan yang terkontaminasi. Begitu berada di luar inang, leptospir tidak mereplikasi.
Spirochete dapat bertahan selama beberapa bulan di tanah lembab yang telah jenuh
dengan urin. Meskipun ada bukti bahwa spirochetes bertahan hidup pada serangga dan
inang invertebrata lainnya, signifikansi temuan ini terkait dengan penularan penyakit tidak
diketahui. Penularan tidak langsung leptospira dapat meningkat bila faktor lingkungan yang
mendukung kelangsungan hidup leptospira optimal. Air hangat yang tergenang atau
bergerak lambat, meskipun tidak penting, menyediakan habitat yang cocok untuk
spirochetes. Dalam lingkungan akuatik, leptospira membentuk biofilm pada permukaan
organik dan anorganik yang mengandung kumpulan koloni organisme.284 Kelangsungan
hidup yang optimal di dalam tanah disukai oleh pH netral atau sedikit basa. Spirochetes
bertahan hanya sementara dalam urin asam yang tidak diencerkan (pH 5,0 sampai 5,5),
sedangkan kondisi sebaliknya menyediakan habitat yang lebih cocok. Suhu lingkungan
antara 0 ° C dan 25 ° C mendukung kelangsungan hidup leptospira, sedangkan pembekuan,
dehidrasi, dan paparan radiasi ultraviolet secara nyata menurunkan kelangsungan hidup.

Patogenesis
Leptospira patogen menembus selaput lendir utuh atau kulit yang terkelupas. Mereka
berkembang biak dengan cepat dalam aliran darah sejak 1 hari pasca infeksi, yang dapat
diikuti oleh perkembangan vaskulitis dan kegagalan multiorgan. Spirochetes dapat
menghasilkan berbagai racun, termasuk fosfolipase, sfingomielinase, dan protein
pembentuk pori. Infeksi terjadi setelah kontak langsung dengan urin yang terinfeksi atau,
lebih umum, kontak dengan tanah, air, makanan, atau bahan lain yang telah terkontaminasi
urin yang terinfeksi. Penularan juga terjadi akibat inokulasi luka gigitan (seperti dari hewan
pengerat yang terinfeksi), menelan jaringan yang terinfeksi, dan transfer kelamin dan
plasenta. Masa inkubasi untuk leptospirosis akut adalah sekitar 7 hari, tetapi bisa lebih
pendek atau lebih lama tergantung pada dosis dan strain virulensi dari leptospira yang
terlibat, dan respon imun pejamu. Leptospirosis sangat bervariasi dalam tingkat keparahan,
yang dapat menyebabkan penyakit tidak dikenali. Komponen endotoksin leptospiral seperti
asam oleat dan linoleat diduga dapat mengganggu pompa transpor hati, yang menyebabkan
gangguan fungsi hati. Apoptosis hepatosit dan cedera pada membran hepatosit juga diduga
terjadi; Leptospirosis pada manusia dan model marmot dikaitkan dengan hilangnya molekul
adhesi seluler E-cadherin pada hepatosit.

Taksonomi
Nomenklatur dan taksonomi leptospiral dipersulit oleh klasifikasi awal oleh isolasi budaya
dan reaktivitas imunologi sebelum tahun 1989, dengan reklasifikasi berikutnya
menggunakan teknologi genetik. Secara klasik genus dibagi menjadi dua spesies, L.
interrogans sensu lato yang mengandung semua strain patogen, dan Leptospira biflexa
sensu lato dengan semua strain saprofit dari lingkungan.
Dalam dua pengelompokan ini, leptospira diidentifikasi sebagai serovar yang berbeda
dengan reaktivitas antibodi yang berbeda terhadap bagian karbohidrat yang berbeda di
membran luar LPS mereka.

Istilah serogrup mengacu pada serovar yang memiliki antigen yang sama yang sering
menyebabkan reaksi silang dengan metode deteksi antibodi

Struktur
Mereka terdiri dari silinder sitoplasma atau protoplasma yang dikelilingi oleh membran
bagian dalam yang dililitkan di sekitar filamen aksial sentral lurus yang terdiri dari dua flagela
periplasmik berorientasi longitudinal yang tidak tumpang tindih yang keluar dari spirochete di
lokasi bawah permukaan. Silinder spiral bagian dalam dan filamen aksial yang tumpang
tindih dikelilingi oleh selaput atau membran luar yang berlapis. Leptospira bersifat motil,
melakukan gerakan menggeliat dan melenturkan sambil berputar di sepanjang porosnya
yang panjang. Seperti halnya bakteri gram positif, dinding sel peptidoglikan terkait erat
dengan membran dalam, seperti juga beberapa protein lipoprotein (LipL31) dan
transmembran seperti peptidase sinyal dan ImpL63. Membran luar terdiri dari
lipopolisakarida (LPS), beberapa lipoprotein antigenik (LipL21, LipL32, LipL36, LipL41),
protein transmembran integral (misalnya porin OmpL1), dan sekretin (misalnya GspD)

Darkfield Microscopy

Examination of urine sediment using darkfield microscopy is insensitive for diagnosis of

leptospirosis. Considerable experience is required to accurately identify the spirochetes, so
false positives also have the potential to occur.

Culture

Culture of leptospires is not routinely performed, because it is slow, can be insensitive, and
is not widely available. Special leptospira growth media is required, such as Ellinghausen-
McCullough-Johnson-Harris (EMJH) medium. Cultures must be incubated for up to 3 to 6
months, and overgrowth with other bacteria can occur if cultures become contaminated.

Venous blood and/or urine should be collected using aseptic technique before initiating
antimicrobial drug treatment. Ideally, a few drops of blood or urine are inoculated directly into
culture medium alongside the patient. In humans, blood is optimally collected during the
initial febrile period; urine can be collected after the first week of illness. Because the exact
time of infection may be unknown, submission of both blood and urine can increase the
chance of a positive test result.

Only certain reference laboratories have expertise in culture of leptospires and the ability to
identify leptospires to the serovar level, which is performed using a cross agglutinin
absorption test. Genetic typing methods such as pulsed field gel electrophoresis can also be
performed.23 Despite the difficulties associated with culture and identification of leptospires, a
proper understanding of the epidemiology of leptospirosis depends on the use of these
methods.

Patogenesis

Leptospira menembus selaput lendir utuh dari mulut, hidung, atau mata atau kulit yang
terkelupas, tergores, atau dilunakkan dengan air. Begitu memasuki lingkungan tubuh
mamalia yang lebih hangat, perubahan transkripsi terjadi yang meningkatkan patogenisitas
spirochete.

Organisme berkembang biak dengan cepat setelah memasuki ruang pembuluh darah (Gbr.
42-2). Mereka kemudian menyebar dan berkembang biak lebih lanjut di banyak jaringan,
termasuk ginjal, hati, limpa, sistem saraf pusat, mata, dan saluran genital. Dalam beberapa
studi eksperimental, masa inkubasi hingga perkembangan tanda klinis adalah 7 hari, tetapi
ini dapat bervariasi sesuai dengan dosis infeksi, kondisi paparan alami, strain yang
menginfeksi, dan kekebalan tubuh. Dengan peningkatan yang sesuai pada antibodi serum
setelahnya, inang membersihkan spirochetes dari sebagian besar organ, tetapi organisme
dapat menetap di ginjal dan keluar dalam urin selama beberapa hari hingga bulan (lihat
pembahasan sebelumnya tentang Epidemiologi). Tingkat kerusakan organ dalam bervariasi
tergantung pada imunitas inang, virulensi organisme, dan kemampuan inang untuk
menahan infeksi. Banyak hewan mengembangkan lebih dari satu manifestasi klinis ini, dan
ekspresi penyakit dapat bervariasi di antara wabah dan geografis. daerah. Edema jaringan
dan vaskulitis dapat terjadi pada infeksi yang cepat dan parah yang menyebabkan cedera
endotel akut dan manifestasi hemoragik. Manifestasi ini khas dari sindrom respons inflamasi
sistemik (SIRS) yang berhubungan dengan sepsis (lihat Bab 36). Leptospiral LPS
menstimulasi kepatuhan neutrofil dan aktivasi platelet, 143 yang dapat menyebabkan
kelainan inflamasi dan koagulasi yang terjadi. Aktivasi koagulasi yang dimediasi oleh faktor
jaringan dan gangguan fibrinolisis atau aktivasi platelet mungkin disebabkan oleh respons
sitokin inflamasi. Mekanisme pasti yang terlibat masih kontroversial dan masih harus
dibuktikan. LipL32 adalah lipoprotein permukaan luar utama dari leptospira patogen. Banyak
penelitian telah dilakukan untuk menunjukkan hubungannya dengan penyakit klinis. Namun,
lesi patogenik dengan mutan LipL32 tidak dapat dibedakan dari lesi yang dihasilkan dengan
infeksi tipe liar.

Jika pemulihan terjadi, hal itu terkait dengan peningkatan antibodi spesifik dalam sirkulasi
pada 7 hingga 8 hari setelah infeksi eksperimental. Dengan pemulihan lengkap dan
penghapusan infeksi, organisme pada akhirnya akan dikeluarkan dari tubuh. Namun,
perubahan patologis akan tetap ada di jaringan ginjal yang terkena dampak parah meskipun
secara klinis membaik. Anjing yang sembuh dan tidak diberi terapi antimikroba mungkin
lebih cenderung menjadi pembawa ginjal persisten dan melepaskan Leptospira dalam urin
mereka; durasi pelepasan belum ditentukan dalam semua kasus dan kemungkinan
bervariasi menurut strain yang menginfeksi.

Kolonisasi ginjal terjadi pada kebanyakan hewan yang terinfeksi karena organisme
bereplikasi dan bertahan dalam sel epitel tubulus ginjal, bahkan dengan adanya antibodi
penetral serum (lihat Gambar 42-2) .61,225 Ekspresi berbeda antigen permukaan dari
spirochete mungkin bertanggung jawab atas kemampuan untuk menghindari respon imun
host selama periode pelepasan kronis.224 Organisme menembus kapiler ginjal dan
memasuki interstitium, dan dalam 2 minggu setelah infeksi, leptospira dapat terlihat dalam
sel tubular proksimal dan lumen tubular, yang bertepatan dengan permulaan penumpahan.
IgG anti-leptospiral di tubulus ginjal mungkin juga tidak dapat membunuh spirochetes karena
tidak adanya komplemen di interstisium hipertonik.

Kapasitas invasif leptospira dalam jaringan mungkin berkorelasi dengan patogenisitasnya

karena leptospirus nonpatogenik tidak dapat menembus sel secepat leptospira patogen.26
Gangguan fungsi ginjal akut dapat terjadi akibat penurunan filtrasi glomerulus yang
disebabkan oleh pembengkakan ginjal yang mengganggu perfusi darah ginjal. Kerusakan
endotel pembuluh darah kecil dapat menyebabkan kerusakan iskemik pada parenkim ginjal.
Selain itu, beberapa faktor leptospiral memiliki efek toksik pada sel yang terletak di dalam
parenkim ginjal.

Kerusakan ginjal yang signifikan kemungkinan disebabkan oleh LPS leptospiral dan
komponen protein membran luar lainnya. Leptospiral LPS adalah aktivator makrofag yang
ampuh, dan merangsang sekresi interleukin-1 dan interferon oleh sel-sel ini, selain
meningkatkan kapasitas pembunuhannya.144 Inkubasi sel mononuklear darah tepi dengan
LPS leptospiral menyebabkan pelepasan nekrosis jaringan yang bergantung pada dosis
faktor-α dan interleukin-10. Ekspresi sitokin ini, serta transformasi faktor pertumbuhan-β dan
sel T perekrutan sitokin interferon yang diinduksi protein-10, juga telah terdeteksi pada
model infeksi hamster. Faktor nekrosis jaringan-α dan protein-10 yang dapat diinduksi
adalah sitokin proinflamasi dan dapat berperan dalam respon inflamasi terhadap
leptospira.190 Protein membran luar leptospiral, seperti LipL32, menginduksi respon
inflamasi pada sel tubulus proksimal ginjal melalui reseptor seperti Toll atau ligan lainnya.

Asam lemak tak jenuh dalam fraksi glikolipid dari leptospires secara khusus menghambat
natrium-kalium adenosin trifosfatase (Na +, K + -ATPase), yang mungkin menjelaskan
pemborosan kalium urin yang diamati pada banyak pasien dengan
leptospirosis.183.236.236 Fraksi endotoksin dari L. interrogans telah terbukti mengganggu
mekanisme konsentrasi ginjal Beberapa hemolisin telah diidentifikasi pada leptospira
patogen. Yang pertama (sphingomyelinase C) dimurnikan dari Leptospira borgpetersenii
serovar Hardjo.33 Sphingomyelinase H menyebabkan pembentukan pori pada membran sel
target dan sangat terkonservasi hanya pada leptospira patogen.

Hemoglobinemia, hemoglobinuria, dan ikterus yang berkembang pada sapi dengan hasil
leptospirosis dari serovar toksin hemolitik spesifik yang dihasilkan oleh isolat dari serogrup
Pomona. Namun, hemolisis pada host lain jarang terjadi meskipun terdapat bagian
permukaan hemolitik lain yang diketahui. Sebaliknya, penurunan kerapuhan osmotik telah
terdeteksi pada leptospirosis anjing, 292 membuat kemungkinan hemolisis lebih kecil.
Sejumlah protein pengikat fibronektin telah diidentifikasi pada permukaan leptospira patogen
termasuk LipL32, seperti halnya protein Lig yang terpapar permukaan (LigA dan LigB) .203
Strain virulen mampu mengikat protein pengikat komplemen-4, sehingga mengganggu
netralisasi serum spirochete.23

Beberapa faktor virulensi ini dapat menjelaskan bagaimana patogen Leptospira

menghindari mekanisme pertahanan inang lebih baik daripada strain vaksin yang
dilemahkan atau isolat yang dibudidayakan. Sejauh mana faktor-faktor ini menyebabkan
kerusakan jaringan pada leptospirosis masih harus diselidiki.

Hati adalah organ parenkim utama lainnya yang rusak selama leptospiremia. Disfungsi hati
yang parah dapat terjadi tanpa perubahan histologis yang besar karena kerusakan
subseluler yang dihasilkan oleh toksin leptospiral. Karena tidak ada hemolisis, derajat ikterus
pada taring dan leptospirosis manusia biasanya sesuai dengan tingkat keparahan nekrosis
hati. Hepatitis aktif kronis telah didokumentasikan sebagai sekuel infeksi serovar
Grippotyphosa pada anjing.36

Anjing dalam koloni pembiakan beagle di Prancis memiliki penyakit serupa yang terkait
dengan infeksi serogrup Australis.2 Agaknya, cedera hepatoseluler awal dan persistensi
organisme di hati menyebabkan perubahan sirkulasi hati, fibrosis, dan gangguan imunologis
yang memperkuat respons inflamasi kronis. Fibrosis hati yang luas dan kegagalan dapat
terjadi akibat proses ini. Leptospirosis harus dipertimbangkan pada anjing dengan
peradangan hati atau fibrosis.

Cedera paru akut terjadi sebagai akibat efek toksin organisme pada jaringan paru. Eksudasi
cairan di dalam paru-paru dapat terjadi akibat vaskulitis, dan jarang, perdarahan paru akut
yang parah dapat terjadi.35,323 Derajat kerusakan paru sering mencerminkan prognosis
untuk pemulihan.102,196

Variasi geografis dalam prevalensi perdarahan paru akut dan berat mungkin ada di antara
anjing dengan leptospirosis. Wabah perdarahan paru yang terkait dengan leptospirosis juga
telah dilaporkan pada manusia dan juga tampaknya terjadi pada anjing. Sistem tubuh lain
rusak selama atau setelah infeksi yang jarang didokumentasikan pada anjing. Sebuah
meningitis jinak, didokumentasikan pada manusia, dihasilkan jika beberapa leptospira
menyerang sistem saraf atau cairan serebrospinal (CSF) selama fase akut penyakit. Setelah
timbulnya respons antibodi dan pembersihan organisme jaringan, organisme yang menetap
di sistem saraf pusat pada beberapa pasien, terutama anak-anak, dapat menyebabkan
berkembangnya meningitis yang dimediasi kompleks imun.76 Uveitis juga telah
didokumentasikan pada manusia, anjing, dan kuda, kemungkinan melalui mekanisme
patogen yang serupa.