Mukoadhesion umumnya diartikan sebagai adhesi antara dua bahan, setidaknya salah satunya adalah

permukaan mukosa. Selama beberapa dekade terakhir, pemberian obat mukosa telah mendapat banyak
perhatian. Bentuk sediaan mukoadesif dapat dirancang untuk memungkinkan retensi yang
berkepanjangan di tempat aplikasi, memberikan tingkat pelepasan obat yang terkontrol untuk hasil
terapi yang lebih baik. Penerapan bentuk sediaan pada permukaan mukosa mungkin bermanfaat bagi
molekul obat yang tidak sesuai dengan rute oral, seperti yang mengalami degradasi asam atau
metabolisme lintasan pertama yang ekstensif. Kemampuan mukoadesif dari suatu bentuk sediaan
bergantung pada berbagai faktor, termasuk sifat jaringan mukosa dan sifat fisikokimia dari formulasi
polimerik. Artikel review ini bertujuan untuk memberikan gambaran tentang berbagai aspek
mukoadhesion, bahan mukoadhesif, faktor yang mempengaruhi mukoadhesif, metode evaluasi, dan
akhirnya berbagai sistem pengiriman obat mukoadhesif (bukal, nasal, okular, gastro, vagina, dan rektal).

Dalam dua dekade terakhir, mukoadhesion telah menunjukkan minat baru untuk memperpanjang waktu
tinggal bentuk sediaan mukoadhesif melalui berbagai rute mukosa dalam aplikasi pengiriman obat.
Sistem topikal dan lokal berbasis mukoadhesif telah menunjukkan peningkatan ketersediaan hayati.
Pemberian obat mukoadesif memberikan penyerapan yang cepat dan ketersediaan hayati yang baik
karena luas permukaannya yang cukup besar dan aliran darah yang tinggi. Pemberian obat melintasi
mukosa melewati metabolisme hati lintasan (first-pass) pertama dan menghindari degradasi enzim
gastrointestinal. Dengan demikian, sistem penghantaran obat mukosa dapat menjadi nilai dalam
menghasilkan semakin banyak molekul sensitif dengan berat molekul tinggi seperti peptida dan
oligonukleotida. Dalam ulasan ini, tujuannya adalah untuk memberikan pemahaman rinci tentang
mukoadhesi, bioadhesi polimer, dan teknik untuk penentuan mukoadhesi; Akhirnya rute yang paling
umum dari administrasi mukoadhesif akan disajikan bersama dengan contoh formulasi yang dipelajari.

Istilah bioadhesion dapat didefinisikan sebagai keadaan di mana dua bahan, setidaknya satu bahan
biologis, disatukan untuk jangka waktu yang lama oleh gaya antarmuka. [1] Dalam sistem biologi,
bioadhesion dapat diklasifikasikan menjadi 3 jenis:

Tipe 1, adhesi antara dua fase biologis, misalnya agregasi platelet dan penyembuhan luka.

Tipe 2, adhesi fase biologis ke substrat buatan, misalnya, adhesi sel ke cawan kultur dan pembentukan
biofilm pada perangkat prostetik dan sisipan.

Tipe 3, adhesi bahan buatan ke substrat biologis, misalnya, adhesi hidrogel sintetis ke jaringan lunak [2]
dan adhesi sealant ke email gigi.

Untuk tujuan pemberian obat, istilah bioadhesion menyiratkan keterikatan sistem pembawa obat ke
lokasi biologis tertentu. Permukaan biologis dapat berupa jaringan epitel atau lapisan lendir di
permukaan jaringan. Jika perekat melekat pada lapisan lendir, fenomena ini disebut sebagai
mukoadhesion. Leung dan Robinson [3] menggambarkan mukoadhesion sebagai interaksi antara
permukaan musin dan polimer sintetis atau alami. Mucoadhesion jangan disamakan dengan
bioadhesion; dalam bioadhesion, polimer melekat pada membran biologis dan jika substratnya adalah
membran mukus, istilah mukoadhesi digunakan.
Teori Pembasahan Mucoadhesion

Teori pembasahan mungkin merupakan teori adhesi tertua. Paling baik diterapkan pada bioadhesif cair
atau viskositas rendah. Ini menjelaskan adhesi sebagai proses penyematan, di mana agen perekat
menembus permukaan substrat yang tidak rata dan akhirnya mengeras, menghasilkan banyak jangkar
perekat. Pergerakan bebas perekat pada permukaan substrat berarti perekat harus mengatasi efek
tegangan permukaan yang ada pada antarmuka. [5] Teori pembasahan menghitung sudut kontak dan
kerja termodinamika adhesi.

Pekerjaan yang dilakukan terkait dengan tegangan permukaan perekat dan substrat, seperti yang
diberikan oleh persamaan Dupre

ωA =  γb + γt - γb

di mana ωA adalah kerja termodinamika spesifik dari adhesi dan γb, γτ, dan γbt mewakili, masing-
masing, tegangan permukaan polimer bioadhesif, substrat, dan tegangan antarmuka. Pekerjaan adhesif
yang dilakukan adalah penjumlahan tegangan permukaan dari dua fasa yang melekat, dikurangi
tegangan antarmuka yang terlihat antara kedua fasa. [7] Gambar 1 menunjukkan setetes bioadhesif cair
yang menyebar di permukaan jaringan lunak.

Polimer mukoadesif memiliki banyak gugus hidrofilik, seperti hidroksil, karboksil, amida, dan sulfat.
Kelompok-kelompok ini menempel pada lendir atau membran sel melalui berbagai interaksi seperti
ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik atau elektrostatis. Gugus hidrofilik ini juga menyebabkan
polimer membengkak di air dan, dengan demikian, memperlihatkan jumlah maksimum situs perekat.
[16]

Polimer yang ideal untuk sistem pengiriman obat bioadhesif harus memiliki karakteristik berikut; [9,13]

Polimer dan produk degradasinya harus tidak beracun dan tidak dapat diserap.

Ini harus nonirritant.

Ini sebaiknya membentuk ikatan nonkovalen yang kuat dengan lendir atau permukaan sel epitel.

Itu harus cepat melekat pada jaringan lembab dan memiliki beberapa kekhususan situs.
Ini harus memungkinkan penggabungan obat dengan mudah dan tidak menawarkan halangan untuk
pelepasannya.

Polimer tidak boleh terurai pada penyimpanan atau selama umur simpan bentuk sediaan.

Biaya polimer tidak boleh tinggi sehingga bentuk sediaan yang disiapkan tetap kompetitif.

Polimer yang menempel pada permukaan biologis dapat dibagi menjadi tiga kategori besar: [7,10]

Polimer yang melekat melalui interaksi nonkovalen nonspesifik yang terutama bersifat elektrostatis

Polimer yang memiliki gugus fungsi hidrofilik yang berikatan hidrogen dengan gugus serupa pada
substrat biologis

Polimer yang mengikat situs reseptor tertentu pada permukaan sel atau lendir

Kategori polimer terakhir meliputi lektin dan polimer tiolasi. Lektin umumnya didefinisikan sebagai
protein atau kompleks glikoprotein yang bukan berasal dari kekebalan yang mampu mengikat gula
secara selektif dengan cara nonkovalen. [18] Lektin mampu menempelkan diri pada karbohidrat pada
lendir atau permukaan sel epitel dan telah dipelajari secara ekstensif, terutama untuk aplikasi
penargetan obat. [19,20] Bioadhesif generasi kedua ini tidak hanya menyediakan pengikatan seluler,
tetapi juga untuk endo selanjutnya - dan transcytosis. Polimer tiolat, juga disebut tiomer, adalah
makromolekul hidrofilik yang menunjukkan gugus tiol bebas pada tulang punggung polimerik. Karena
gugus fungsi ini, berbagai fitur poliakrilat dan turunan selulosa sangat meningkat. [21] Kehadiran gugus
tiol dalam polimer memungkinkan pembentukan ikatan kovalen stabil dengan subdomain kaya sistein
dari mukus glikoprotein yang mengarah ke peningkatan waktu tinggal dan peningkatan ketersediaan
hayati. [22] Sifat mukoadhesif lain yang menguntungkan dari polimer tiolasi termasuk kekuatan tarik
yang lebih baik, pembengkakan cepat, dan perilaku penyerapan air. Tabel 1 menunjukkan struktur kimia
dari beberapa polimer bioadhesif yang biasa digunakan dalam pemberian obat modern.

Faktor yang Mempengaruhi Mucoadhesion

Mukoadhesion dapat dipengaruhi oleh sejumlah faktor, termasuk hidrofilisitas, berat molekul, ikatan
silang, pembengkakan, pH, dan konsentrasi polimer aktif.

Evaluasi sifat bioadhesif merupakan dasar untuk pengembangan sistem pengiriman bioadhesif baru. Tes
ini juga penting untuk menyaring sejumlah besar bahan dan mekanismenya. Banyak metode telah
dikembangkan untuk mempelajari mukoadhesion. Karena tidak ada peralatan standar yang tersedia
untuk menguji kekuatan bioadhesif, kurangnya keseragaman yang tak terelakkan antara metode
pengujian telah muncul. Namun demikian, tiga mode pengujian utama diakui - uji tarik, kekuatan geser,
dan kekuatan kupas.

Teknik yang paling populer digunakan untuk menentukan gaya pemisahan dalam pengujian bioadhesif
adalah penerapan gaya secara tegak lurus ke antarmuka jaringan / perekat, di mana keadaan tegangan
tarik diatur. Tetapi selama tegangan geser, arah gaya diorientasikan ulang sehingga bekerja di sepanjang
antarmuka sambungan. Dalam mode tarik dan geser, tekanan yang sama didistribusikan ke area kontak.
[33]

Tes pengelupasan didasarkan pada perhitungan energi yang dibutuhkan untuk melepaskan tambalan
dari substrat. Uji kupas penggunaannya terbatas di sebagian besar sistem bioadhesif. Namun, hal itu
sangat berguna ketika sistem bioadhesif diformulasikan sebagai tambalan. [34]

Pada percobaan tarik dan geser, tegangan didistribusikan secara seragam di atas sambungan perekat,
sedangkan pada tegangan kekuatan kupas difokuskan pada tepi sambungan. Jadi tarik dan geser
mengukur sifat mekanik sistem, sedangkan kekuatan kupas mengukur ketahanan gaya pengelupasan.

Tinjauan literatur menegaskan bahwa teknik yang paling umum digunakan untuk pengukuran uji
bioadhesion adalah metode kekuatan tarik. McCarron et al. [26,34,35] dan Donnelly [36] telah
melaporkan secara ekstensif tentang penggunaan peralatan komersial, dalam bentuk penganalisis profil
tekstur [Gambar 3] yang beroperasi dalam mode uji bioadhesif, untuk mengukur gaya yang diperlukan
untuk menghilangkan film bioadhesif dari jaringan yang dipotong secara in vitro.

Pemberian obat melalui mukosa mulut telah mendapatkan perhatian yang signifikan karena
aksesibilitasnya yang mudah. Rute bukal dan sublingual dianggap sebagai busuk yang paling umum
digunakan. Epitel nonkeratin di rongga mulut, seperti langit-langit lunak, dasar mulut, sisi ventral lidah,
dan mukosa bukal, menawarkan penghalang yang relatif permeabel untuk transportasi obat. [79]
Senyawa hidrofilik dan molekul besar atau sangat polar mengikuti transpor paraseluler, sedangkan
transpor transeluler melalui lapisan ganda lipid diikuti oleh obat lipofilik. [80] Pemberian obat melalui
mukosa mulut telah terbukti sangat berguna dan menawarkan beberapa keuntungan dibandingkan
sistem pengiriman obat lainnya termasuk melewati metabolisme pertama kali di hati, meningkatkan
ketersediaan hayati obat, meningkatkan kepatuhan pasien, aksesibilitas yang sangat baik, aliran obat
searah, dan peningkatan permeabilitas penghalang dibandingkan, misalnya, untuk kulit utuh. [81,82]
Rongga mulut telah digunakan sebagai tempat pengiriman obat lokal dan sistemik. Terapi obat lokal
digunakan untuk mengobati keadaan penyakit seperti gingivitis ulserasi aphthous, penyakit periodontal,
dan xerostoma. Desain dosis yang berbeda termasuk gel perekat, tablet, film, tambalan, salep, pencuci
mulut, dan pasta.

Sampai sekarang tablet perekat telah menjadi bentuk sediaan yang paling umum digunakan untuk
pemberian obat bukal. Tablet dapat diaplikasikan ke berbagai daerah rongga mulut, seperti pipi, bibir,
gusi, dan langit-langit. Tidak seperti tablet konvensional, tablet bukal memungkinkan minum, makan,
dan berbicara tanpa rasa tidak nyaman yang berarti. Perioli [83] mempelajari pengaruh gaya kompresi
pada perilaku tablet dan laju pelepasan obat untuk tablet bukal mukoadhesif. Tablet dibuat dengan
menggunakan hidroksietil selulosa (HEC) dan karbopol 940 dengan perbandingan 1: 1 sebagai polimer
pembentuk matriks pada gaya tekan yang bervariasi. Gaya tekan tidak secara signifikan mempengaruhi
penetrasi air dan peregangan rantai polimer; Namun, kinerja mukoadhesion dan pelepasan obat
dipengaruhi oleh kekuatan kompresi. Peningkatan gaya tekan mengakibatkan penurunan pelepasan
obat in vitro dan in vivo sekaligus memberikan waktu mukoadhesif dan hidrasi in vivo terbaik. Selain itu,
diamati bahwa tablet yang disiapkan dengan kekuatan terendah memberikan hasil terbaik,
dibandingkan dengan tablet yang dibuat dengan kekuatan tertinggi yang menyebabkan rasa sakit selama
aplikasi in vivo, perlu dilepaskan oleh sukarelawan manusia.

Ulkus mukosa rongga mulut adalah kondisi umum dengan hingga 50% orang dewasa sehat menderita
ulkus mulut minor berulang (stomatitis aphthous). Shermer [84] mengevaluasi efikasi dan tolerabilitas
patch mukoadhesif dibandingkan dengan larutan oral penghilang rasa sakit untuk pengobatan stomatitis
aphthous. Patch mukoadhesif ditemukan lebih efektif daripada larutan oral dalam hal waktu
penyembuhan dan intensitas nyeri setelah 12 dan 24 jam. Efek samping lokal 1 jam setelah pengobatan
secara signifikan lebih jarang di antara pasien patch mukoadhesif dibandingkan dengan pasien larutan
oral.

Donnelly [29] melaporkan patch mukoadhesif yang mengandung TBO sebagai sistem pengiriman
potensial untuk digunakan dalam kemoterapi antimikroba fotodinamik (PACT) dari kandidiasis
orofaringeal. Patch dibuat dari campuran encer poli (metil vinil eter / maleat anhidrida) dan
tripropileneglikol metil eter. Para penulis menyimpulkan bahwa waktu aplikasi yang singkat dari patch
mukoadhesif yang mengandung TBO memungkinkan pengobatan kandidiasis orofaringeal yang baru
didapat, yang hanya disebabkan oleh sel-sel planktonik. Waktu aplikasi tambalan yang lebih lama
mungkin diperlukan untuk penyakit persisten di mana biofilm terlibat.

Periodontitis adalah penyakit inflamasi pada rongga mulut, yang mengakibatkan kerusakan struktur
pendukung gigi. [85] Penyakit periodontitis inflamasi dapat diobati dengan kombinasi agen kemoterapi
poket mekanis dan intraperiondontal. [86] Jones dan Andrews [87,88] menggambarkan formulasi dan
karakterisasi fisikokimia dari syringeable semisolid, jaringan bioadhesif (mengandung tetrasiklin,
metronidazol, atau model obat protein). Sistem tersebut dapat diformulasikan untuk menunjukkan sifat
aliran yang diperlukan (dan karenanya dapat dengan mudah diberikan ke dalam poket periodontal
menggunakan jarum suntik), sifat mukoadhesif (memastikan retensi yang berkepanjangan di dalam
poket), dan pelepasan agen terapeutik yang berkelanjutan dalam lingkungan ini.

Pemberian obat mukosa melalui jalur bukal masih sangat menantang meskipun telah dilakukan studi
klinis yang ekstensif. Di sini, kami menggarisbawahi beberapa formulasi yang sedang dalam uji klinis atau
produk komersial. Perusahaan 3M telah mengembangkan sistem patch bukal yang terdiri dari patch
matriks yang mengandung obat, polimer mukoadhesif, dan elastomer polimer yang dikelilingi oleh
bahan pendukung. Tambalan buprenorfin mereka mampu memberikan obat untuk jangka waktu hingga
12 jam, dengan kenyamanan pasien yang dilaporkan. [89]

Oralin, formulasi aerosol cair baru

(Generex Biotechnology), telah dikembangkan dan sekarang dalam uji klinis fase II. [90] Oralin
memungkinkan pengiriman dosis insulin yang tepat melalui inhaler dosis terukur dalam bentuk tetesan
aerosol halus yang diarahkan ke mulut. Kadar obat di dalam mulut meningkat secara nyata dibandingkan
dengan formulasi konvensional. Formulasi aerosol oral ini cepat diserap melalui epitel mukosa bukal,
dan menyediakan level insulin plasma yang diperlukan untuk mengontrol peningkatan glukosa
postprandial pada pasien diabetes. Formulasi insulin oral yang baru dan bebas rasa sakit ini memiliki
sejumlah keuntungan, termasuk penyerapan yang cepat, teknik administrasi yang mudah digunakan,
kontrol dosis yang tepat (sebanding dengan injeksi dalam satu unit), dan pengiriman bolus obat. Selain
itu, formulasi tablet mikonazol (Lauriad®) BioAlliance Pharma sekarang dalam uji klinis fase III, dan
Aphtach® (tablet bukal triamcinolone acetonide dari Teijin Ltd.) sekarang tersedia secara komersial. [90]