BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Chronic Myeloid Leuekemia (CML) merupakan penyakit keganasan

myeloproliferasi dengan karakteristik ketidakseimbangan translokasi genetik dari

kromosom 22 dan 9. Sebanyak 15% leukemia disebabkan oleh CML dengan

estimasi setiap tahunnya terdapat 6.660 kasus baru. Insidensi kejadian CML pada

usia 45 – 50 tahun yaitu 1 sampai 2 kasus per 100.000 orang dewasa yang

meningkat seiring bertambahnya usia.1

Penggunaan obat golongan Thyrosine Kinase Inhibitor (TKI) secara

dramatis meningkatkan angka harapan hidup pasien CML.2 TKI merupakan obat

yang menghambat proliferasi tidak terkontrol sel-sel myeloid dengan menghambat

protein onkogen BCR-ABL. Imatinib merupakan obat TKI generasi pertama yang

menjadi lini pertama dalam pengobatan CML. Dosis yang direkomendasikan

adalah 400mg/ hari dan 600 mg/hari untuk fase krisis blast. Nilotinib merupakan

obat TKI generasi kedua yang 20-50 kali lebih poten dibandingkan imatinib untuk

menghambat protein onkogen BCR-ABL sehingga digunakan pada pasien yang

tidak membaik dengan pemberian imatinib.3

Penurunan kadar plasma glukosa yang sangat signifikan didapati pada

pasien CML yang mendapatkan terapi dengan imatinib. Berdasarkan penelitian in

vivo imatinib dinilai efektif untuk mencegah perkembangan diabetes tipe 1 pada

tikus prediabetes.4 Melalui hasil studi kasus pasien CML yang mendapatkan terapi

Universitas Lambung Mangkurat

 2

Imatinib sebanyak 41,4% terdapat peningkatan metabolisme glukosa. Setelah

pengobatan dengan Imatinib dihentikan pasien mulai melakukan pengobatan

untuk hiperglikemia karena adanya peningkatan kadar glukosa darah puasa

(GDP).5

Berdasarkan hasil uji klinis, terdapat perbaikan profil lipid pada 40 pasien

yang didiagnosis CML setelah diberikan terapi imatinib dengan dosis 400 mg

dalam waktu median pengobatan selama 12 bulan. Diantaranya perbaikan pada

kadar kolesterol, TG, LDL, dan HDL.6 Pada penelitian lain 8 dari 9 pasien CML

dengan hiperkolesterolemia yang tidak diberikan terapi antihiperlipidemia

mengalami penurunan kadar kolesterol total dari 254 mg/dl menjadi 176 mg/dl

dalam 30 hari pengobatan dengan imatinib.7

Berkebalikan dengan imatinib, nilotinib dapat meningkatkan kadar

kolesterol dan glukosa. Sebanyak 20% pasien yang diterapi dengan nilotinib

terdiagnosis Diabetes setelah 3 tahun pengobatan, dan 29% mengalami

peningkatan kadar GDP setelah 1 tahun pengobatan.4

Berdasarkan hasil penelusuran peneliti, belum adanya penelitian

sebelumnya di Indonesia khususnya Banjarmasin yang meneliti mengenai

perbedaan profil lipid dan glukosa pada pasien CML yang mendapatkan terapi

TKI khususnya Imatinib dan Nilotinib. Peneliti ingin mengetahui apakah ada

korelasi antara terapi yang diberikan terhadap profil lipid dan glukosa untuk

perkembangan penanganan dan terapi pasien CML khususnya dengan

memepertimbangkan adverse event terapi.

B. Rumusan Masalah

Universitas Lambung Mangkurat

 3

Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka perumusan masalah pada

penelitian ini adalah:

1. Apakah terdapat perubahan kadar TG dan kolesterol total yang lebih banyak

pada pasien CML yang mendapatkan terapi imatinib daripada nilotinib?

2. Apakah terdapat perubahan kadar GDP dan GD2PP yang lebih banyak pada

pasien CML yang mendapatkan terapi imatinib daripada nilotinib?

C. Tujuan Penelitian

Tujuan umum dari penelitian ini adalah untuk membandingkan kejadian

peningkatan atau penurunan kadar pemeriksaan profil lipid dan glukosa antara

pasien CML yang menerima terapi imatinib dan nilotinib.

Tujuan khusus penelitian ini untuk :

1. Membandingkan kejadian peningkatan atau penurunan kadar TG pada pasien

CML yang menerima terapi nilotinib dan imatinib

2. Membandingkan kejadian peningkatan atau penurunan kadar Kolesterol total

pada pasien CML yang menerima terapi imatinib dan nilotinib

3. Membandingkan kejadian peningkatan atau penurunan kadar GDP pada pasien

CML yang menerima terapi imatinib dan nilotinib

4. Membandingkan kejadian peningkatan atau penurunan kadar GD2PP pada

pasien CML yang menerima terapi imatinib dan nilotinib

D. Manfaat Penelitian

Manfaat teoritis penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi

mengenai perbedaan profil lipid dan glukosa pada pasien CML yang

Universitas Lambung Mangkurat

 4

mendapatkan terapi imatinib maupun nilatinib di RSUD Ulin Banjarmasin dan

klinik Global Farma Banjarmasin.

Manfaat praktis penelitian ini diharapkan dapat menjadi acuan ilmiah

untuk penelitian selanjutnya dan mampu memberikan informasi kepada tenaga

medis dalam hubungannya untuk memantau profil lipid dan glukosa pada pasien

CML yang mendapatkan terapi Imatinib dan Nilotinib.

E. Keaslian Penelitian

Tabel 1.1 Keaslian Penelitian perbedaan profil lipid dan glukosa pada pasien
CML yang mendapatkan terapi Imatinib dan Nillotinib

Nama Peneliti, Judul Penelitian Persamaan Perbedaan

Tahun
1. Bruno Effects of anticancer Meneliti - Variable bebas TKI
Verges et al, targeted therapies on adverse event dan mTOR
20147 lipid and glucose pasien CML - Waktu penelitian
metabolism yang mendapat - Tempat penelitian
terapi TKI

2. Alleesandra Effects of first- and Meneliti profil - Sampel yang

Iurlo et al, second-generation lipid dan diambil terbatas
20155 tyrosine kinase glukosa pada pasien CML
inhibitor fase kronik
therapy on glucose - Waktu penelitian
and lipid - Tempat penelitian
metabolism in
chronic myeloid
leukemia patients.
3. Gomez- Effect of imatinib on Meneliti - Variabel bebas
Samano et al, plasma glucose konsentrasi imatinib (tidak
20188 concentration in glukosa pada meneliti nilotinib)
subjects with pasien CML - Variable terikat
chronic yang mendapat konsentrasi
myeloid leukemia TKI glukosa( tidak
and gastrointestinal meneliti profil
stromal tumor lipid)
4 Delphine rea Early onset Meneliti profil - Variable bebas
et al, 20149 hypercholesterolemi lipid pada Nilotinib (tidak
a induced by the pasien CML meneliti imatinib)
2nd-generation yang mendapat - Variable terikat
tyrosine kinase terapi TKI profil lipid (tidak

Universitas Lambung Mangkurat

 5

inhibitor nilotinib in meneliti

patients with chronic konsentrasi
phase-chronic glukosa)
myeloid leukemia

Penelitian mengenai adverse event pasien CML yang mendapat terapi TKI

pernah dilakukan pada beberapa penelitian sebelumnya. Namun ,penelitian serupa

belum pernah dilakukan di Indonesia terutama di Banjarmasin dan penelitian

mengenai adverse event pemberian TKI pada pasien CML masih sangat jarang

dilakukan. Peneliti menyadari bahwa penelitian ini memilki keterbatasan yaitu

tidak semua komponen dalam menilai profil lipid dan glukosa diperiksa.

Universitas Lambung Mangkurat

 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Chronic Myeloid Leukemia

CML didefinisikan sebagai penyakit yang ditandai dengan adanya

kromosom Philadelphia (Ph) pada pasien dengan keganasan myeloproliveratif.

Kromosom Ph merupakan hasil dari translokasi resiprokal antara kromosom 9 dan

22 [t(9,22)] (q 34;q11.2) yang menyebabkan fusi gen BCR-ABL1. Produk dari

hasil penyatuan gen BCR lengan pendek kromosom 22 (22q11) dengan gen ABL1

lengan pendek kromosom 9 (9q34) adalah suatu onkoprotein (p210) dalam

sitoplasma yang berfungsi mengaktivitkan tyrosine kinase untuk mengirimkan

sinyal yang mengubah stem sel hematopoetik menjadi sel leukemia. Hal ini

memainkan peran utama dalam patogenesis dari CML.10

CML muncul dalam 3 fase berbeda yaitu fase kronik, accelerated, dan

blast. Menurut kriteria WHO, pembagian fase CML tergantung pada jumlah sel

blast <10% sampai >20% pada sumsum tulang dan darah perifer.11

Umur rata-rata pasien terdiagnosis CML yaitu 55-65 tahun. Penyakit ini

jarang terjadi pada anak-anak, hanya sebanyak 3% terjadi pada usia kurang dari

20 tahun. Insidensi CML meningkat seiring bertambahnya usia. Dengan

ditemukannya obat thyrosine kinase inhibitor (TKI) tingkat mortalitas menurun

dari 10-20% menjadi 2%.19

Sekitar 50% pasien asimptomatik mendapat diagnosis CML saat

pemeriksaan rutin. Sebanyak 90-95% pasien CML didiagnosis berada pada fase

Universitas Lambung Mangkurat

 7

kronik. Tanda dan gejala umum dari fase kronik adalah anemia dan splenomegali.

Splenomegali merupakan gejala terkonsisten yang terdeteksi pada 40-50%

kasus.12

Diagnosis definitif dari penyakit ini menggunakan PCR yaitu

terdeteksinya gen BCR-ABL1. Pemeriksaan sumsum tulang tidak terlalu

diperlukan untuk diagnosis, namun diperlukan untuk prognosis dan mendeteksi

kelainan kromosom lainnya selain kromosom Ph.10,12

Tujuan dari pengobatan CML adalah untuk mengembalikan hitung sel

darah menjadi nilai normal, mengurangi maupun menghilangkan kromosom Ph,

serta mengurangi maupun menghilangkan ekspresi gen BCR-ABL1.

Perkembangan terhadap tujuan tersebut dapat ditentukan dengan mengevaluasi

respon hematologis, sitogenetik, dan molekular. 13

Setiap TKI yang disetujui untuk pengobatan pasien CML fase kronik

memiliki profil toksisitas yang berbeda yang harus dipertimbang secara hati-hati

saat meresepkan obat TKI. Secara umum imatinib dan Nilotinib dapat ditoleransi

dengan baik. Efek samping dari imatinib secara umum yaitu: mual, muntah, diare,

lelah, dan edema. Selain itu obat ini juga memiliki efek samping terhadap

berbagai sistem organ diantaranya: sistem kardiovaskular, sensoris, hepar,

hematologi, kulit, dan metabolik.3 Efek samping dari Nilotinib adalah

pemanjangan QT, hipofosfatemia, hiperglikemia, trombositopenia (29%),

neutropenia (28%), peningkatan aktivitas lipase (15%), dan efusi perikardial dan

pleura (1%).2

Universitas Lambung Mangkurat

 8

Respon hematologis lengkap (CHR) dicapai ketika nilai laboratorium

kembali ke tingkat normal. Respon hematologis lengkap (CHR) dicapai ketika

nilai laboratorium kembali ke tingkat normal, dengan jumlah sel darah putih

<10.000/mm3, jumlah trombosit <450.000 / mm3, keberadaan mielosit ditambah

metamelelosit <5%, kehadiran < 20% basofil, tidak ditemukannya sel blast dan sel

promyelosit dalam darah tepi, dan tidak adanya keterlibatan ekstramedula. Analisa

sitogenetika tetap menjadi standar pemantauan terapi CML. Respon sitogenetika

didefinisikan dengan menurunnya presentase dari sel Ph positif.14

B. Tyrosine Kinase Inhibitor

TKI adalah obat yang menghambat enzim tyrosine kinase yang

bertanggungjawab dalam mengaktivasi protein untuk mengaktifkan kaskade

sinyal transduksi.15

Imatinib Mesylate telah menjadi lini pertama penanganan CML fase

kronik positif kromosom Ph. Absolut sistemik availabilitas dari imatinib sekitar

98%. Waktu paruh dari obat ini sekitar 18-27 jam.Imatinib di metabolism di hepar

oleh sitokrom P450 isoform CYP3A4 yang memainkan peran penting dalam

degradasi. Eliminasi obat ini melalui feses.3 Imatinib berikatan dengan domain

BCR-ABL1 kinase yang mengikat ATP, sehingga mencegah transfer gugus fosfat

ke tirosin pada substrat protein dan aktivasi selanjutnya dari protein terfosforilasi.

Selain itu Imatinib juga menghambat Platelet Derivate Growth Factor Receptor

(PDGFR) sehingga dapat menekan proses pertumbuhan, diferensiasi sel, dan

angiogenesis.2

Universitas Lambung Mangkurat

 9

Nilotinib merupakan obat golongan TKI generasi kedua yang lebih poten

dibandingkan Imatinib . Nilotinib disetujui oleh FDA pada tahun 2007 untuk

pasien CML fase kronik maupun fase accelerated yang resisten terhadap imatinib.

Jika dikonsumsi bersama lemak , bioavailabilitas obat ini meningkat hingga 80%.

Konsentrasi puncak dicapai setelah 3 jam konsumsi. Waktu paruh Nilotinib

sekitar 17 jam. Nilotinib merupakan inhibitor kompetitif dari CYP3A4, 2C8, 2C9

dan 2D6.3

Imatinib sangat efektif untuk 60% pasien CML.Tetapi kurang poten jika

dibandingkan dengan obat TKI generasi kedua yaitu Nilotinib. Rasio dari respon

molekular mayor dengan pemberian imatinib pada fase kronik sebesar 30% dalam

satu tahun, sedangkan untuk pemberian Nilotinib sebesar 71% dalam 2 tahun.26

C. Tes Profil Lipid dan Glukosa

Profil Lipid merupakan tes biokimia darah yang mengukur kolesterol total,

trigliserida, kolesterol HDL, dan kolesterol LDL yang dihitung menggunakan

persamaan Friedewald. Peningkatan dari profil lipid dapat menyebabkan

atherosclerosis sehingga tes ini dilakukan terutama untuk mengetahui risiko

seseorang terhadap penyakit kardiovaskuler 13,16

Trigliserida merupakan salah satu jenis lipid yang disirkulasikan dalam

plasma darah kemudian akan disimpan di dalam jaringan dalam bentuk

lipoprotein. Sekitar 90% trigliserida didapatkan dari lemak makanan. Nilai normal

dari TG ialah < 150 mg/dl, dianggap berisiko sedang jika kadar TG 150-199

mg/dl, sedangkan kadar TG > 200 mg/dl merupakan risiko tinggi.16,20

Universitas Lambung Mangkurat

 10

Kolesterol merupakan molekul organik yang disintesis oleh tubuh untuk

melakukan berbagai fungsi salah satunya membentuk dinding sel. Nilai normal

kadar kolesterol dalam darah menurut National Cholesterol Education Program

yaitu < 200 mg/dl , kadar kolesterol 200 – 239 mg/dl merupakan risiko sedang,

dan jika kadar kolesterol > 240 mg/dl merupakan risiko tinggi. Kolesterol total

didefinisikan sebagai hasil penjumlahan dari LDL, HDL, dan VLDL.4,13

Pemeriksaan glukosa darah dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui

kadar glukosa dalam darah pada waktu tertentu atau dalam jangka waktu yang

lebih lama, biasanya digunakan dalam diagnosa penyakit Diabetes Mellitus.

Terdapat beberapa jenis pemeriksaan glukosa darah diantaranya glukosa darah

puasa, glukosa darah sewaktu, glukosa darah 2 jam postprandial, toleransi glukosa

oral dan HbA1c.17

Glukosa darah puasa merupakan pemeriksan glukosa darah yang

dilakukan setelah pasien diminta berpuasa selama 8 – 12 jam. Nilai normal dari

kadar serum GDP adalah < 100 mg/dl, kadar serum GDP 100 – 126 mg/dl

merupakan indikasi glukosa darah terganggu. Sedangkan kadar serum GDP > 126

mg/dl merupakan indikasi Diabetes Mellitus. Hipoglikemia diindikasikan dengan

kadar glukosa < 70 mg/dl.21

Glukosa darah puasa 2 jam post prandial merupakan pemeriksaan glukosa

darah yang menentukan jumlah glukosa darah setelah memakan glukosa oral 75

gram. Nilai normal dari kadar serum GD2PP adalah < 140 mg/dl, jika kadar

serum GD2PP 140 – 199 mg/dl merupakan indikasi glukosa darah terganggu.

Universitas Lambung Mangkurat

 11

Sedangkan kadar serum GD2PP > 200 mg/dl merupakan indikasi Diabetes

Mellitus.17

Universitas Lambung Mangkurat

 BAB III

LANDASAN TEORI DAN HIPOTESIS

A. Landasan Teori

CML adalah penyakit keganasan yang disebabkan oleh terbentuknya protein

onkogen BCR-ABL1 akibat dari translokasi kromosom 9 dan 22. Pasien CML

diterapi dengan obat TKI lini pertama yaitu Imatinib. Namun, kekambuhan masih

terjadi pada 17% pasien karena amplifikasi dan mutasi dari protein onkogen BCR-

ABL1 sehingga menyebabkan resisten Imatinib. Generasi kedua dari Imatinib

yaitu Nilotinib efektif melawan mutasi dari protein onkogen BCR-ABL1

tersebut.18

Mekanisme kerja dari obat golongan TKI adalah dengan menghalangi lokus

Tyrosine Kinase pada transkrip BCR-ABL yang secara spesifik menghambat

perubahan genetik yang merupakan etiologi dari proses keganasan penyakit CML.

Imatinib merupakan obat TKI spesifik ABL, mekanisme kerjanya dengan

menghambat perlekatan ATP ke ABL Tyrosine Kinase yang mengakibatkan

terhambatnya proliferasi sel CML. Nilotinib merupakan obat TKI selektif yang

lebih efektif dibandingkan Imatinib. Kedua obat ini memiliki efek kontradiksi

terhadap metabolisme lipid dan glukosa.19

Dalam penelitian Verges et al7 menemukan bahwa pasien CML dengan

hiperkolesterolemia yang diterapi menggunakan Imatinib mengalami penurunan

kadar profil lipid. Sebanyak 8 dari 10 pasien tanpa terapi antihiperlipidemia

mengalami perbaikan profil lipid dalam 30 hari. 7. Efek dari Imatinib terhadap

11

Universitas Lambung Mangkurat

 12

profil lipid dijelaskan melalui hipotesis inhibisi dari PDGFR. PDGFR berperan

dalam sintesis lipoprotein lipase (LPL) dan regulasi dari Lipoprotein Receptor

related Protein (LPR). Ellis et al6 menggambarkan bahwa Imatinib merusak

ekspresi gen protein yang terlibat dalam regulasi lipid plasma yaitu gen HMG

CoA reductase dan apobec1h untuk sintesis lipid, gen LDLR untuk pembersihan

lipid dan CETP gen untuk merubah VLDL atau LDL menjadi HDL. Sedangkan

efek Nilotinib meningkatkan total kolesterol dengan mekanisme yang belum

diketahui.4

Dari hasil penelitian Gomez-Samano et al8 didapatkan pasien CML yang

memilki penyakit Diabetes Mellitus tipe 2 mengalami penurunan kadar glukosa

plasma selama mendapat terapi dengan Imatinib.. Imatinib memilki efek

menurunkan kadar plasma glukosa dengan hipotesis peningkatan sensitifitas

insulin dan meningkatkan masa hidup sel beta pankreas. Haguet et al4

berhipotesis bahwa penghambatan C-ABL oleh Imatinib meningkatkan

kelangsungan hidup sel beta pankreas melalui aktivasi sinyal NF-κB dan

penghambatan jalur pro-apoptotik. Sedangkan untuk mekanisme Nilotinib

terhadap penurunan metabolisme glukosa belum diketahui secara jelas.4,7

Berdasarkan uraian diatas maka dibuat kerangka teori dan kerangka

konsep penelitian ini sebagai berikut:

Universitas Lambung Mangkurat

 13

Kromosom Protein Onkogen BCR-ABL1

Kromosom 22
Philadephia

Translokasi kromosom 9 dan Terhambatnya apoptosis sel-sel

kromosom 22
Pemberian terapi tyrosine kinase inhibitor
(Imatinib dan Nilotinib)
myeloid; dihambatnya fungsi gen
tumor suppressor; kegagalan
diferensiasi sel; defisiensi perbaikan
DNA

Terjadi proliferasi
Adverse event: Adverse event: sel-sel Myeloid
yang tidak
Menghambat Peningkatan terkontrol pada
PDGFR sensitivitas insulin, pasien CML
meningkatkan masa
hidup sel beta pankreas
Menurunkan sintesis
lipoprotein lipase

Efek samping terhadap

Efek samping terhadap metabolisme glukosa
perubahan profil lipid darah berupa
berupa penurunan kadar penurunan kadar GDP
TG, dan total kolesterol dan GD2PP

Evaluasi keadaan serum biokimia darah untuk menilai

profil lipid dan glukosa pada pasien CML

Gambar 3.1 Skema Kerangka Teori Penelitian Perbedaan profil lipid dan
glukosa pasien CML yang Mendapatkan Terapi Imatinib dan Nilotinib

Universitas Lambung Mangkurat

 14

CHRONIC MYELOGENOUS
LEUKEMIA

IMATINIB NILOTINIB

EFEK SAMPING OBAT

Penurunan sintesis Peningkatan

Lipoprotein Lipase metabolisme glukosa

Kadar Kadar Kadar Kadar

TG (<<) TG (<<) GDP (<) GDP (<)
Kolesterol Kolesterol GD2PP (<) GD2PP (<)
total (<<) total (<<) dengan dengan
dengan terapi dengan terapi terapi Imatinib terapi Nilotinib
Imatinib Nilotinib

Keterangan:
: Variabel yang diteliti

: Variabel yang tidak diteliti

< : Perubahan kadar serum variabel yang diteliti

Gambar 3.2 Skema Kerangka Konsep Penelitian Perbedaan profil lipid dan
Glukosa Pasien CML yang Mendapatkan Terapi Imatinib dan
Nilotinib

Universitas Lambung Mangkurat

 15

B. Hipotesis

Hipotesis penelitian ini adalah:

1. Ho : Tidak ada perbedaan tes Profil lipid dan glukosa pada pasien CML yang

mendapatkan terapi imatinib dan nilotinib.

2. H1 : Pasien CML yang mendapatkan terapi Imatinib menunjukkan perubahan

kadar TG dan Kolesterol total lebih banyak dari pada yang mendapatkan terapi

Nilotinib.

3. H2 : Pasien CML yang mendapatkan terapi Imatinib menunjukkan perubahan

kadar GDP dan GD2PP lebih banyak dari pada yang mendapatkan terapi

Nilotinib

Universitas Lambung Mangkurat

 BAB IV

METODE PENELITIAN

A. Rancangan Penelitian

Penelitian ini bersifat observasional analitik dengan rancangan Retrospektif

Kohort dengan pengambilan data secara retrospektif rekam medis pasien CML di

instalasi Lab Patologi Klinik dan Poli Hemato-onkologi RSUD Ulin Banjarmasin

dan Klinik Global Farma Banjarmasin untuk mengetahui perbedaan profil lipid dan

glukosa pasien CML yang mendapatkan terapi Imatinib dan Nilotinib.

B. Populasi dan Sampel

Populasi pada penelitian ini adalah pasien yang terdiagnosis menderita CML di

RSUD Ulin Banjarmasin dan Klinik Global Farma Banjarmasin. Sampel penelitian

diambil dari data rekam medis pasien CML di RSUD Ulin Banjarmasin dan Klinik

Global Farma banjarmasin dengan teknik total sampling. Sampel diambil berdasarkan

kriteria inklusi yaitu pasien yang terdiagnosis CML yang mendapatkan terapi

Imatinnib dan Nilotinib, dan mempunyai hasil laboratorium berupa pemeriksaan

biokimia darah yang menilai profil lipid dan glukosa.

C. Instrumen Penelitian

Instrumen yang digunakan dalam penelitian adalah data rekam medis dan

hasil lab pemeriksaan biokimia darah berupa kadar TG, Total Kolesterol, GDP, dan

16

Universitas Lambung Mangkurat

 17

GD2PP di RSUD Ulin Banjarmasin Instalasi Patologi Klinik RSUD Ulin

Banjarmasin.

D. Variabel Penelitian

1. Variabel Bebas

Variabel bebas pada penelitian ini adalah obat Imatinib dan Nilotinib

2. Variabel Terikat

Variabel terikat pada penelitian ini adalah hasil tes profil lipid dan glukosa pada

pasien CML di RSUD Ulin Banjarmasin.

3. Variabel Perancu

Variabel perancu pada penelitian ini adalah usia, jenis kelamin, dan kepatuhan

minum obat.

E. Definisi Operasional

1. Imatinib merupakan obat lini pertama pada pasien CML dengan dosis 400 mg

dengan durasi untuk satu siklus pengobatan adalah 3 bulan.

2. Nilotinib merupakan obat lini kedua pada pasien CML yang resisten Imatinib.

Dosis obat ini yaitu 150 mg dengan durasi untuk satu siklus pengobatan adalah 3

bulan.

3. Profil Lipid merupakan hasil tes biokimia darah yang dapat memberikan

informasi mengenai kandungan lipid mencakup kolesterol total, TG, kolesterol

HDL, dan kolesterol LDL. Pada penelitian ini profil lipid yang dinilai adalah

kolesterol total dan trigliserida.

Universitas Lambung Mangkurat

 18

4. Trigliserida merupakan salah satu komponen profil lipid yang diukur setelah

pasien berpuasa selama 12 jam. Nilai normal TG pada dewasa adalah <150 mg/dl.

Variabel ini akan ditampilkan dalam skala kontinu.

5. Kolesterol total merupakan kadar kolesterol yang diukur setelah pasien berpuasa

selama 12 jam. Nilai normal kolesterol total adalah <200 mg/dl .Variabel ini akan

ditampilkan dalam skala kontinu.

6. Glukosa darah puasa merupakan kadar glukosa darah yang diukur setelah pasien

berpuasa selama 12 jam. nilai normal GDP pada dewasa adalah <126 mg/dl. 21

Variabel ini akan ditampilkan dalam skala kontinu.

7. Glukosa darah 2 jam postprandial merupakan kadar glukosa darah yang diukur

setelah pengukuran GDP lalu mengukur kadar glukosa darah 2 jam setelah pasien

mengonsumsi glukosa oral 75 gram. Nilai normal GD2PP adalah <200 mg/dl.

Variabel ini akan ditampilkan dalam skala kontinu.

8. Kepatuhan minum obat adalah perilaku pasien dalam menjalankan pengobatan

yaitu bagaimana pasien bertindak terhadap obat yang diberikan meliputi dosis,

waktu dan frekuensi. Variable ini akan ditampilkan dalam skala kontinu.

9. Usia pada penelitian ini adalah lamanya seseorang telah hidup dimulai dari

tanggal lahir di rekam medis, sampai waktu pemeriksaan sesuai tanggal yang

tertera di rekam medis.Variabel ditampilkan dalam skala kontinu.

10. Jenis kelamin menunjukkan identitas berdasarkan perbedaan karakteristik anatomi

organ reproduksi. Jenis kelamin terbagi menjadi laki-laki dan perempuan.Variabel

ini ditampilkan dalam skala kategorikal.

Universitas Lambung Mangkurat

 19

F. Prosedur Penelitian

1. Perizinan dan Prasurvei

Surat permohonan penelitian dari Unit Pengelola Karya Tulis Ilmiah (UP- KTI)

diajukan ke pimpinan RSUD Ulin Banjarmasin untuk pelaksanaan penelitian di

RSUD Ulin Banjarmasin. Prasurvei dilakukan dengan pengambilan data awal di

Instalasi Rekam Medis, Poliklinik Hemato-onkologi medik, dan Instalasi Lab

Patologi Klinik RSUD Ulin Banjarmasin.

2. Pengumpulan Data

Data pasien di Instalasi Lab Patologi Klinik RSUD Ulin Banjarmasin yang

sesuai dengan kriteria inklusi diambil menjadi sampel penelitian. Hasil pemeriksaan

profil lipid dan glukosa diperoleh dariinstalasi Laboratorium Patologi Klinik RSUD

Ulin Banjarmasin.

Gambar 4.1 Alur Penelitian pengaruh terapi Imatinib dan Nilotinib terhadap profil
lipid dan glukosa pada pasien CML di RSUD Ulin Banjarmasin.

Universitas Lambung Mangkurat

 20

G. Teknik Pengumpulan dan Pengolahan Data

Pengurusan surat izin penelitian dari UP-KTI dan diajukan ke pimpinan RSUD Ulin
Banjarmasin

Diserahkan keInstalasi Rekam Medis, Poliklinik Hemato-onkologi, dan Instalasi Lab

Patologi Klinik RSUD Ulin Banjarmasin

Diperoleh data rekam medik

Mengambil data rekam medik pasien yang sesuai dengan kriteria inklusi

Melakukan analisis data yang sudah didapatkan

Data yang dikumpulkan merupakan data sekunder yang diambil dari rekam

medik yaitu berupa data hasil laboratorium kadar TG, Total Kolesterol, GD2PP, dan

GDP pada pasien CML di RSUD Ulin Banjarmasin, kemudian data dimasukan dalam

bentuk tabel dan ditabulasi.

H. Cara Analisis Data

Karakteristik pasien CML dalam penelitian ini dianalisis secara observasional

analitik dengan menampilkan data tersebut dalam bentuk tabel frekuensi. Analisis

hubungan antara TKI (imatinib dan nilotinib) dengan masing-masing parameter

dalam tes profil lipid dan glukosa (TG, kolesterol total, GD2PP, dan GDP) dianalisis

dengan uji regresi linear. Variabel yang memiliki pengaruh signifikan diuji dengan

regresi linear multivariat, dengan melakukan adjustment terhadap variabel

pengganggu yaitu usia, jenis kelamin dan kepatuhan minum obat,. Analisis dilakukan

Universitas Lambung Mangkurat

 21

dengan tingkat kepercayaan 95%.Hasil uji dinyatakan dalam persamaan regresi

linear.Semua data dianalisis menggunakan software komputer.

I. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan pada bulan Agustus sampai Oktober 2019 di poliklinik

Subspesialis Penyakit Dalam, Instalasi rekam Medis, dan Instalasi Laboratorium

Patologi Klinik RSUD Ulin Banjarmasin.

Tabel 4.1 Jadwal Kegiatan dan Waktu Pelaksanaan Penelitian Perbandingan Profil
Lipid dan Glukosa pada pasien CML yang mendapat terapi Imatinib dan
Nilotinib
Kegiatan Bulan ke-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12
0
Pengumpulan dan X X
persiapan referensi

Penyusunan proposal X X X
Konsultasi X X X X X X X X X X X
Seminar Skripsi I X
Perbaikan X X
Pelaksanaan X X X
Penelitian
Pengolahan Data X X X
Seminar Skripsi II X

J. Biaya Penelitian

Rincian biaya penelitian ini adalah sebagai berikut :

Kegiatan Biaya

Universitas Lambung Mangkurat

 22

Penulusuran referensi Rp. 100.000,00

Pengumpulan dan pengolahan data Rp. 250.000,00
Penggandaan dan penjilidan Rp. 200.000,00
Total Rp. 550.000,00
Tabel 4.2 Biaya Penelitian

Universitas Lambung Mangkurat

 23

DAFTAR PUSTAKA

1. Granatowicz A, Piatek CI, Moschiano E, El-Hemaidi I, Armitage JD, Akhtari

M. An overview and update of chronic myeloid leukemia for primary care
physicians. Korean J Fam Med. 2015;36(5):197-202.
2. Pophali PA, Patnaik MM. The role of new tyrosine kinase inhibitors in chronic
myeloid leukemia. Cancer J (United States). 2016;22(1):40-50.
3. Hartmann J, Haap M, Kopp H-G, Lipp H-P. Tyrosine Kinase Inhibitors – A
Review on Pharmacology, Metabolism and Side Effects. Curr Drug Metab.
2009;10(5):470-81.
4. Haguet H, Douxfils J, Chatelain C, Graux C, Mullier F, Dogné J-M. BCR-
ABL Tyrosine Kinase Inhibitors: Which mechanism(s) may explain the risk of
thrombosis? TH Open. 2018;02(01):e68-e88.
5. Iurlo A, Orsi E, Cattaneo D, Resi V, Bucelli C, Orofino N, et al. Effects of
first- and second-generation tyrosine kinase inhibitor therapy on glucose and
lipid metabolism in chronic myeloid leukemia patients: A real clinical
problem? Oncotarget. 2015;6(32):33944-51.
6. Ellis M, Krashin E, Hamburger-Avnery O, Gan S, Elis A, Ashur-Fabian O.
The anti-leukemic and lipid lowering effects of imatinib are not hindered by
statins in CML: a retrospective clinical study and in vitro assessment of lipid-
genes transcription. Leuk Lymphoma. 2017;58(5):1172-77.
7. Vergès B, Walter T, Cariou B. Effects of anti-cancer targeted therapies on lipid
and glucose metabolism. Eur J Endocrinol. 2014;170(2):R43-R55.
8. Gómez-Sámano MÁ, Baquerizo-Burgos JE, Coronel MFC, Wong-campoverde
BD, Villanueva-Martinez F, Molina-Botello D, et al. Effect of imatinib on
plasma glucose concentration in subjects with chronic myeloid leukemia and
gastrointestinal stromal tumor 11 Medical and Health Sciences 1103 Clinical
Sciences. BMC Endocr Disord. 2018;18(1):1-8.
9. Rea D, Mirault T, Cluzeau T, Gautier JF, Guilhot F, Dombret H, et al. Early
onset hypercholesterolemia induced by the 2nd-generation tyrosine kinase
inhibitor nilotinib in patients with chronic phase-chronic myeloid leukemia.
Haematologica. 2014;99(7):1197-203.
10. Radich JP, Deininger M, Abboud CN, et al. Chronic myeloid leukemia,
version 1. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw. 2018;16(9):1108-35.
11. Chang F, Qazi RA, Khan M, Baloch S, Sahito MM, Mir A. Clinico
hematological profile and phase distribution of chronic myeloid leukemia. Biol
Med. 2015;7(5):5-8.
12. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2018 update on
diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2018;93(3):442-59.
13. Vigil CE, Griffths EA, Wang E, Weitzler M. Interpretation of cytogenetic and
moleculare results in patients treated for CML. Blood Rev. 2011;25(3):139-46.
14. Cortes J, Cardama AQ, Kantarjian HM. Monitoring moleculare response in

Universitas Lambung Mangkurat

 24

Chronic Myeloid Leukemia. HHS public access. 2016;117(6):1113-22.

15. Arora A, Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J
Pharmacol Exp Ther. 2005;315(3):971-9.
16. Bogusławska-Tryk M, Piotrowska A, Szymeczko R, Burlikowska K,
Głowińska B. Lipid metabolism indices and fatty acids profile in the blood
serum of broiler chickens fed a diet with lignocellulose. Rev Bras Cienc Avic.
2016;18(3):451-6.
17. Giugliano D, Ceriello A, Esposito K. Glucose metabolism and hyperglycemia.
Am J Clin Nutr. 2018;87(1):217-22.
18. Yilmaz M, Lahoti A, O’Brien S, Nougueras-Gonzalez GM, Burger J, Ferrajoli
A, et al. Estimated glomerular filtration rate changes in patients with chronic
myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. Cancer.
2015;121(21):3894-904.
19. Bumbea H, Vladareanu AM, Voican I, Cisleanu D, Barsan L, Onisai M.
Chronic myeloid leukemia therapy in the era of tyrosine kinase inhibitors--the
first molecular targeted treatment. J Med Life. 2010;3(2):162-6.
20. Ferreira CE dos S, Scartezini M, França CN. Lipid profile, the world needs to
change. J Clin Lipidol. 2017;11(3):769-70.
21. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, Umpierrez G, Zimmerman
RS, Bailey TS, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and
American College of Endocrinology: Clinical practice guidelines for
developing a diabetes mellitus comprehensive care plan-2015. Endocr Pract.
2016;21(Suppl. 1):1-87.

Universitas Lambung Mangkurat