MENGULAS ARTIKEL

Autophagy dan puasa intermiten: kaitannya dengan terapi

kanker?
Fernanda Antunes, saya Adolfo Garcia Erustes, saya Angelica Jardim Costa, saya Ana Carolina Nascimento, saya
Claudia Bincoletto, saya Rodrigo Portes Ureshino, II Gustavo José Silva Pereira, saya Soraya Soubhi Smaili Saya, *
saya Departemen Farmakologi, Sekolah Kedokteran Paulista, Universitas Federal Sao Paulo (EPM-UNIFESP), Sao Paulo, SP, BR. II Departemen Ilmu Biologi, Universitas Federal Sao Paulo,

Diadema, SP, BR.

Antunes F, Erustes AG, Costa AJ, Nascimento AC, Bincoletto C, Ureshino RP, dkk. Autophagy dan puasa intermiten: kaitannya dengan terapi kanker? Klinik. 2018; 73 (suppl 1): e814s

* Penulis yang sesuai. Email: soraya.smaili23@gmail.com

Kanker adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia, dan kejadiannya terus meningkat. Meskipun terapi antikanker telah
meningkat secara signifikan, efektivitasnya masih terbatas untuk pemberantasan tumor dan sangat toksik bagi sel-sel sehat.
Dengan demikian, strategi terapeutik baru untuk meningkatkan kemoterapi, radioterapi, dan terapi bertarget merupakan tujuan
penting dalam penelitian kanker. Makroautofagi (selanjutnya disebut autofagi) adalah jalur degradasi lisosom yang dikonservasi
untuk daur ulang makromolekul intraseluler dan pembersihan organel yang rusak serta protein yang salah lipatan untuk
memastikan homeostasis seluler. Autofagi disfungsional berkontribusi pada banyak penyakit, termasuk kanker. Autofagi dapat
menekan atau mendorong tumor tergantung pada tahap perkembangan dan jenis tumor, dan modulasi autofagi untuk
pengobatan kanker merupakan pendekatan terapeutik yang menarik yang saat ini sedang diselidiki secara intensif. Pembatasan
nutrisi adalah protokol yang menjanjikan untuk memodulasi autofagi dan meningkatkan efektivitas terapi antikanker sekaligus
melindungi sel normal. Di sini, deskripsi dan peran autophagy dalam tumorigenesis akan diringkas. Selain itu, kemungkinan
menggunakan puasa sebagai terapi tambahan untuk pengobatan kanker, serta mekanisme molekuler yang mendasari pendekatan
ini, akan disajikan.

KATA KUNCI: Apoptosis; Autofagi; Puasa; Kanker; Terapi.

Autophagy: definisi dan mekanisme
Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2016 dianugerahkan
kepada Yoshinori Ohsumi atas penjelasan awalnya tentang
mekanisme morfologi dan molekuler autofagi pada 1990-an (1,2).
Autophagy adalah proses katabolik lisosom yang dilestarikan secara
evolusioner dimana sel mendegradasi dan mendaur ulang endogen
intraseluler (organel rusak, protein dan makromolekul yang salah
lipatan atau mutan) dan komponen eksogen (virus dan bakteri)
untuk mempertahankan homeostasis seluler (3,4). Kekhususan
kargo dan rute pengiriman ke lisosom membedakan tiga jenis
utama autophagy. Mircroautophagy melibatkan langsung muatan
dalam invaginasi membran endosom / lisosom (5). Autophagy yang
dimediasi pendamping (Chaperone-mediated autophagy / CMA)
mendaur ulang protein terlarut dengan motif asam amino terbuka
(KFERQ) yang dikenali oleh heat shock protein hsc70; protein ini
diinternalisasi dengan mengikat reseptor lisosom (LAMP-2A) (6).
Makroautofagi (selanjutnya disebut sebagai
Hak cipta & 2018 KLINIK - Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah
persyaratan Lisensi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/
4.0 /) yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media
atau format apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.
Tidak ada potensi konflik kepentingan yang dilaporkan.
Diterima untuk publikasi pada 30 Mei 2018. Diterima untuk publikasi pada 25
September 2018
Edisi Peringatan: 10 tahun ICESP
autophagy) adalah proses dengan karakteristik terbaik; dalam
proses ini, konstituen sitoplasma ditelan dalam vesikula bercabang
ganda yang disebut autofagosom, yang kemudian bergabung
dengan lisosom untuk membentuk autolisosom, di mana
muatannya terdegradasi atau didaur ulang (3,7). Produk degradasi
termasuk gula, nukleosida / nukleotida, asam amino dan asam
lemak yang dapat diarahkan ke rute metabolisme baru untuk
pemeliharaan sel (8-10).
Autofagi terjadi pada tingkat basal dalam kondisi fisiologis dan
juga dapat diatur sebagai respons terhadap rangsangan stres
seperti hipoksia, kekurangan nutrisi, kerusakan DNA, dan agen
sitotoksik (11,12). Mesin molekuler yang memediasi proses
autofagik secara evolusioner dilestarikan pada eukariota yang lebih
tinggi dan diatur oleh gen spesifik (gen ATG), yang awalnya
dikarakterisasi dalam ragi (13,14). Setiap tahap dikendalikan oleh
kompleks protein berbeda yang diatur oleh aktivasi atau inaktivasi
beberapa jalur yang responsif terhadap stres, seperti yang
melibatkan target mamalia rapamycin (mTOR). - nutrisi), protein
kinase yang diaktifkan AMP (AMPK - energi) dan faktor yang dapat
diinduksi hipoksia (HIFs - stres) (3,15). Mengenai inisialisasi, aktivasi
sinyal kompleks ULK1 (ULK1 / 2, Atg13, FIP200 dan Atg101) untuk
nukleasi autofagosom di bawah kendali kompleks PI3K III (PI3KIII,
Beclin-1, Atg14 / Barkor, Vps15 dan Ambra-1), yang aktivasi
menginduksi produksi PIP3 (fosfatidil inositol 3 fosfat), yang pada
gilirannya merekrut protein Atg lain untuk membentuk fagofor (16).
Selanjutnya, dua sistem konjugasi mirip ubiquitin memediasi
perekrutan ATG12 - ATG5 dan protein light chain 3 (LC3) yang terkait
dengan mikrotubulus ke protein

ITU MENYAKITKAN: 10.6061 / klinik / 2018 / e814s

1
Autofagi yang dimediasi puasa dalam terapi kanker
Antunes F et al.
fagofor, memungkinkan ekspansi dan penutupannya untuk
membentuk autofagosom dewasa (17). Proses ini mengarah pada
konversi protein terlarut LC3-I melalui konjugasi menjadi
fosfatidiletanolamina untuk membentuk bentuk terkait-membran
LC3-II dalam sitosol, khususnya pada membran dalam dan luar
autofagosom (18,19). Selanjutnya, LC3-II dapat berinteraksi dengan
protein adaptor seperti p62 (juga dikenal sebagai sequestosome-1 /
SQSTM1), yang mengarahkan pengiriman kargo ke autofagosom
untuk degradasi lebih lanjut dalam lisosom, langkah terakhir
autofagi (20,21).
Selama dekade terakhir, autophagy telah menarik banyak
perhatian sebagai target potensial agen farmakologis atau
intervensi diet yang menghambat atau mengaktifkan proses ini
untuk beberapa gangguan manusia, termasuk infeksi dan penyakit
inflamasi (22), neurodegeneration (23), penyakit metabolik dan
kardiovaskular ( 24), obesitas (25) dan kanker (26,27).
Autofagi dan kanker
Peran autophagy pada kanker sangat kompleks, dan fungsinya
dapat bervariasi sesuai dengan beberapa faktor biologis, termasuk
jenis tumor, tahap perkembangan dan land scape genetik, bersama
dengan aktivasi onkogen dan inaktivasi penekan tumor (26,28).
Dengan demikian, autophagy dapat dikaitkan dengan pencegahan
tumorigenesis atau dengan memungkinkan adaptasi, proliferasi,
kelangsungan hidup dan metastasis sel kanker (29,30). Indikasi awal
bahwa autophagy dapat memiliki peran penting dalam penekanan
tumor berasal dari beberapa penelitian yang mengeksplorasi gen
autophagy esensial BECN1, yang mengkode protein Beclin-1, dalam
model seluler yang berbeda. Liang dkk. (31) menunjukkan bahwa
BECN1 sering terhapus secara monoalel pada kanker ovarium,
payudara dan testis. Bahkan, tikus yang kehilangan alelik BECN1
memiliki defisiensi autofagi parsial dan rentan terhadap
perkembangan hepatokarsinoma dan tumor paru pada usia lanjut
(32,33). Namun, BECN1 terletak berdekatan dengan gen penekan
tumor BRCA1 yang terkenal, yang biasanya terhapus pada kanker
payudara herediter. Penghapusan ini umumnya ekstensif dan
mempengaruhi BRCA1 bersama dengan beberapa gen lain,
termasuk BECN1, menunjukkan bahwa penghapusan BRCA1, bukan
penghapusan BECN1, adalah penyebab mutasi pada kanker
payudara (34). Namun, gangguan autofagi karena penghapusan
mosaik ATG5 menginduksi tumor hati jinak, menunjukkan bahwa
jaringan yang berbeda memiliki respons yang berbeda terhadap
gangguan autofagi (35). Selanjutnya, aktivasi onkogen (mis.,
PI3KCA) dan inaktivasi penekan tumor (mis., PTEN dan LKB1)
berhubungan dengan penghambatan auto-phagy dan
tumorigenesis (36). Secara umum, studi dari model hewan mencatat
bahwa fungsi penekan tumor autophagy dikaitkan dengan
perlindungan sel dari stres oksidatif, kerusakan DNA,
pembengkakan dan akumulasi organel disfungsional. Secara
kolektif, fenomena ini merupakan faktor penting yang dapat
memicu ketidakstabilan genom yang mengarah pada
perkembangan tumor (29,37,38). Namun, hilangnya fungsi gen
autofagi belum diidentifikasi dan didemonstrasikan pada manusia,
meningkatkan keraguan tentang relevansi autofagi dengan inisiasi
tumor pada berbagai jenis kanker (26). Selain itu, mesin autofagi
bukanlah target umum mutasi somatik, yang menunjukkan bahwa
autofagi mungkin memiliki peran mendasar dalam kelangsungan
hidup dan perkembangan sel tumor (39).
Setelah tumor terbentuk, fungsi utama autophagy adalah
menyediakan sarana untuk mengatasi sel
dua
CLINICS 2018; 73 (suppl 1): e814s
stresor, termasuk hipoksia, kekurangan nutrisi dan faktor
pertumbuhan dan rangsangan yang merusak, sehingga
memungkinkan adaptasi tumor, proliferasi, kelangsungan hidup
dan penyebaran (40). Autophagy, dengan mendegradasi
makromolekul dan organel yang rusak, memasok metabolit dan
meningkatkan fungsi mitokondria, mendukung kelangsungan
hidup sel tumor bahkan di lingkungan yang terus menerus stres
(11,29). Penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan autofagi
di daerah hipoksia tumor padat, mendukung kelangsungan hidup
sel. Penghambatan autophagy menyebabkan induksi kematian sel
yang intens di daerah ini (41,42). Selain itu, tumor sering mengalami
mutasi atau penghapusan protein penekan tumor P. 53, yang juga
mendukung induksi autofagi untuk mendaur ulang komponen
intraseluler untuk pertumbuhan tumor (43). Meskipun tingkat
autofagi basal umumnya rendah pada sel normal dalam kondisi
fisiologis, beberapa tumor menunjukkan autofagi basal tingkat
tinggi, memperkuat peran prosurvival autofagi pada kanker (40,44).
Sel kanker yang diubah RAS mengalami peningkatan regulasi
autofagi untuk memasok kebutuhan metabolik dan
mempertahankan fungsi mitokondria, yang pada gilirannya
mendukung pembentukan tumor (45-47). Autofagi juga memiliki
peran pendukung dalam metastasis dengan mengganggu
konstituen transisi epitel-mesenkim untuk mendukung penyebaran
sel tumor (30). Akhirnya, penelitian telah menunjukkan bahwa
autophagy umumnya diinduksi sebagai mekanisme bertahan hidup
terhadap pengobatan antitumor, seperti kemoterapi, radioterapi
dan terapi yang ditargetkan,
Autophagy dan terapi kanker
Karena autophagy dapat menghambat perkembangan tumor atau
mendukung pertumbuhan tumor, perkembangan, invasi dan resistensi
pengobatan, para peneliti mengusulkan bahwa modulasi autophagy bisa
menjadi strategi terapeutik baru dalam pengobatan beberapa
keganasan (28,49,50).
Baru-baru ini, kami menerbitkan ulasan tentang autofagi dan
kanker, menunjukkan bahwa beberapa tantangan, seperti
pemahaman yang tidak lengkap tentang hubungan antara autofagi,
resistensi tumor, dan kematian sel, serta identifikasi target obat
baru, perlu diatasi dengan tujuan dari autophagy modulasi
farmakologis untuk pengobatan kanker (51). Beberapa dari saran ini
didasarkan pada literatur saat ini dan penelitian sebelumnya yang
diterbitkan oleh kelompok kami yang menunjukkan bahwa
menggabungkan agen yang berbeda seperti selu- metinib dan
cytarabine dengan penghambat autofagi (bafilomisin A1, klorokuin
atau 3-metiladenin) meningkatkan aktivitas selumetinib. dan
sitarabin melawan sel kanker kolorektal (52) dan sel leukemia (53),
masing-masing. Auto-phagy juga diamati pada sel melanoma yang
dirawat dengan obat kompleks paladium (54), menunjukkan
pentingnya menyelidiki hubungan antara autofagi dan apoptosis
selama pengembangan obat baru. Selain itu, penelitian lain
menunjukkan bahwa menghambat autophagy oleh klorokuin dalam
kombinasi dengan sorafenib di in vitro
model glioblastoma (55) dan dalam kombinasi dengan
temozolomide pada pasien melanoma meningkatkan kemanjuran
pengobatan antitumor (56). Penghambatan autophagy juga terbukti
mempotensiasi respon terhadap terapi radio di ovarium (57) dan
kanker esofagus (58). Kemanjuran autophagy dalam mendukung
kematian sel telah dibuktikan dalam banyak model kanker lainnya,
seperti kanker payudara, leukemia, kanker prostat, dan myeloma
(48,49). Namun, hingga saat ini, uji klinis belum menunjukkan
bahwa penghambatan autofagi terkait dengan terapi antikanker
CLINICS 2018; 73 (suppl 1): e814s Autofagi yang dimediasi puasa dalam terapi kanker
Antunes F dkk.

memberikan manfaat terapeutik yang dapat diandalkan untuk

pasien (59). Saat ini, protokol yang menargetkan induksi autofagi

NCT01304251 (96)
daripada blokade autofagi sedang diselidiki secara intensif dalam

NCT02710721

NCT01954836

NCT02379585
NCT01175837
NCT00757094
NCT01802346

NCT02126449
onkologi (28,50,60). Namun, tidak ada obat yang saat ini

Referensi
dilisensikan oleh badan pengatur mana pun yang dikembangkan
untuk modulasi autofagi, meskipun beberapa agen yang disetujui
memang memodulasi autofagi sampai batas tertentu (61,62).

Bagaimana pembatasan diet memodulasi autophagy dan

mengurangi toksisitas hematologi pada pasien BC negatif-HER2 dan

terapi kanker?

juga mendorong pemulihan kerusakan DNA yang lebih cepat pada

Dalam studi praklinis, dietary restriksi (DR) telah terbukti

PBMC (sel mononuklear darah tepi) Selesai, tidak ada hasil yang
memperpanjang umur dan mengurangi perkembangan penyakit

JIKA terkait dengan kemoterapi dapat ditoleransi dengan baik,

terkait usia seperti diabetes, kanker, dan penyakit neurodeneratif
dan kardiovaskular (63). DR mendorong perubahan metabolik dan
seluler dalam organisme dari prokaryota ke manusia yang
memungkinkan adaptasi ke periode ketersediaan nutrisi terbatas
(64). Perubahan utama termasuk penurunan kadar glukosa darah

Selesai, tidak ada hasil yang dilaporkan

Selesai, tidak ada hasil yang dilaporkan

sed dan sinyal faktor pertumbuhan dan aktivasi jalur ketahanan
stres yang mempengaruhi pertumbuhan sel, metabolisme energi,
dan perlindungan terhadap stres oksidatif, peradangan dan
kematian sel (64,65). Kelaparan nutrisi juga mengaktifkan

Sedang merekrut peserta

Sedang merekrut peserta

Sedang merekrut peserta

autophagy di sebagian besar sel dan organ yang dibiakkan, seperti
hati dan otot, sebagai mekanisme adaptif untuk kondisi stres
(11,66).

Hasil / Status

dilaporkan
Studi menunjukkan bahwa intervensi diet dapat mengurangi
kejadian tumor dan meningkatkan efektivitas kemo- dan radioterapi

Aktif
pada model tumor yang berbeda, menyoroti manipulasi diet

Tabel 1 - Uji klinis lengkap dan terkini yang menyelidiki efek puasa sebagai terapi tambahan untuk pengobatan anti kanker.
sebagai tambahan yang mungkin untuk terapi kanker standar
(63,65). Di antara banyak rejimen diet yang telah dinilai,
pembatasan kalori (CR) dan puasa adalah metode yang sedang
diteliti secara intensif dalam onkologi (63,65,67). CR didefinisikan

Puasa jangka pendek sebelum kemoterapi sistemik Kemoterapi

sebagai penurunan kronis dalam asupan kalori harian sebesar
Kemoterapi + puasa dan terapi nutrisi Kemoterapi + diet
20-40% tanpa timbulnya malnutrisi dan dengan pemeliharaan
frekuensi makan (68). Sebaliknya, puasa ditandai dengan meniru puasa Kemoterapi + puasa jangka pendek (IF)
perampasan total makanan tetapi bukan air, dengan periode sela
asupan makanan normal. Berdasarkan durasinya, puasa dapat
diklasifikasikan sebagai (i) puasa intermiten (IF - mis., puasa
bergantian hari ( X 16 jam) atau 48 jam puasa / minggu) atau (ii)
Kemoterapi + puasa jangka pendek

Kemoterapi + puasa jangka pendek

Kemoterapi + diet rendah kalori

puasa berkala (PF - misalnya, puasa minimal 3 hari setiap 2 minggu

atau lebih) (65). Dalam artikel ini, kami tidak meninjau studi CR yang
telah ditinjau di tempat lain (63,68,69); sebaliknya, kami fokus pada
studi yang menggunakan protokol IF sebagai tambahan untuk
pengobatan kanker pada hewan dan manusia.
Pengobatan

+ puasa

Baru-baru ini, belajar di in vitro dan in vivo model telah

menunjukkan bahwa puasa intermiten meningkatkan respons
kemoterapi terhadap cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide (70),
oxaliplatin (71), sorafenib (72), mitoxantrone (73), gemcita-bine (74),
etoposide (75), temozolomide (76) ) dan inhibitor tirosin kinase (77)
pada model glioma, neuroblastoma, melanoma, fibrosarkoma dan
kanker payudara, kanker usus besar, kanker pankreas, kanker
Kanker Payudara, Prostat yang Tahan Hormon

hepatoseluler dan kanker paru-paru. IF juga telah terbukti

Kanker, Kanker Prostat Kambuhan Kanker

meningkatkan radiosensitivitas glioma (76) dan kanker payudara

Prostat Metastatik Lanjut HER2 Kanker

(78) pada tikus. Menariknya, puasa dalam kombinasi dengan agen

Penyakit kanker ginekologi (ovarium

sitotoksik menimbulkan respon yang berbeda pada sel normal dan

sel kanker, sebuah fenomena yang dikenal sebagai differential
stress resistance (DSR). Untuk DSR, sel normal memprioritaskan
dan kanker payudara)

jalur pemeliharaan dan menonaktifkan sinyal faktor pertumbuhan

saat nutrisi tidak ada. Sebaliknya, sel kanker, karena aktivasi
Neoplasma ganas
Neoplasma ganas
Payudara Negatif
Kanker payudara

Kanker payudara

onkogen, tidak menghambat jalur resistensi stres, sehingga

Kanker / Fase

menjadi rentan terhadap pengobatan sitotoksik (70,75). JIKA,

dengan mengurangi kadar glukosa yang bersirkulasi, melindungi
tikus dari toksisitas doksorubisin dan

3
Autofagi yang dimediasi puasa dalam terapi kanker CLINICS 2018; 73 (suppl 1): e814s
Antunes F et al.

terutama mempromosikan perlindungan jantung yang dimediasi
sebagian oleh regulasi transkripsi yang bergantung pada EGFR1
dari peptida natriuretik atrium dan peptida natriuretik tipe B di
jaringan jantung (79). Seperti yang ditunjukkan oleh Tinkum et al.
(80), IF juga memfasilitasi mekanisme aktivasi perbaikan DNA dan
mempertahankan viabilitas sel induk usus kecil (SI) serta arsitektur
SI dan fungsi penghalang setelah terpapar etoposida dosis tinggi,
menunjukkan bahwa puasa dapat diterapkan untuk mengurangi
efek samping dan toksisitas pada pasien. menjalani kemoterapi.
Meskipun hasil penggabungan IF dengan obat antikanker
menggembirakan, mekanisme molekulernya tidak sepenuhnya
jelas. Lee dkk. (81) mendemonstrasikan bahwa IF (puasa 48 jam)
menurunkan kadar glukosa dan IGF-1 masing-masing sebesar 60%
dan 70%, dalam model hewan kanker payudara. Dalam model
kanker usus besar, IF menghambat pertumbuhan tumor tanpa
menyebabkan penurunan berat badan permanen dan menurunkan
polarisasi M2 dari makrofag terkait tumor pada tikus. In vitro Data
menunjukkan induksi autofagi dan penurunan regulasi CD73, diikuti
oleh penurunan adenosin ekstraseluler dan penghambatan
polarisasi M2 karena inaktivasi JAK1 / STAT3 (82).
Ketika siklus IF digabungkan dengan kemoterapi, pertumbuhan
tumor diperlambat dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
diperpanjang pada model hewan kanker payudara, melanoma dan
neuroblastoma (70). Itu in vitro Data menunjukkan bahwa kombinasi
terapi ini menghasilkan peningkatan fosforilasi Akt dan S6 kinase,
pembelahan caspase-3 dan induksi apoptosis pada sel kanker tetapi
tidak pada sel normal (70). Penelitian lain menunjukkan bahwa
kombinasi IF dan oxaliplatin juga mengurangi pertumbuhan tumor
dan pengambilan glukosa in vivo dan mengakibatkan glikolisis
aerobik downregulated diikuti oleh fosforilasi oksidatif augmented,
menyebabkan peningkatan stres oksidatif, penurunan sintesis ATP
dan kematian sel dalam model sel kanker usus besar (71). Lebih
lanjut, Grup kami juga menunjukkan bahwa kekurangan nutrisi
meningkatkan sensitivitas tipe liar dan BRAF V600E sel melanoma
manusia untuk pengobatan cisplatin diikuti oleh produksi ROS dan
gangguan mitokondria yang mengarah ke apoptosis tanpa
keterlibatan autofagi dalam proses kematian sel (83). Pietrocola dkk.
(73) menunjukkan bahwa IF meningkatkan respon kemoterapi
terhadap mitoxantrone dan oxaliplatin pada murine fibrosarcoma,
mengurangi pertumbuhan tumor pada tikus yang imunokompeten.
Kelompok ini juga menunjukkan bahwa penurunan pertumbuhan
tumor bergantung pada sistem kekebalan seluler serta autofagi;
Kemoterapi IF + tidak dapat mengganggu pertumbuhan tumor baik
pada tikus nu / nu athymic atau sel tumor setelah defisiensi autofagi
diinduksi oleh knockdown Atg5.
Kombinasi IF dan tirosin kinase inhibitor seperti erlotinib,
gefitinib, lapatinib, crizotinib dan regorafenib mempromosikan
penghambatan berkelanjutan jalur MAPK, yang menyebabkan efek
antiproliferatif pada payudara, kolorektal dan

Gambar 1 - Mekanisme molekuler yang diperkirakan diinduksi oleh puasa dan pengobatan antikanker untuk mendorong perubahan intraseluler dan induksi
autofagi dalam sel tumor. I) Puasa dapat melawan efek Warburg (pemecahan glukosa oleh glikolisis bahkan dengan adanya oksigen), mendukung fosforilasi
oksidatif dalam sel tumor dan mengakibatkan peningkatan produksi ROS dan penurunan kadar laktat dan mungkin ATP. Peningkatan rasio ADP / ATP dapat
mengaktifkan jalur AMPK, yang mengarah ke induksi autofagi. Selain itu, lingkungan stres yang berkelanjutan dapat menyebabkan induksi kematian sel. II)
Beberapa tumor menyimpan mutasi yang mendukung hiperaktivasi jalur MAPK, yang memungkinkan pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan proliferasi sel
tumor. Terapi yang menargetkan jalur ini, seperti halnya puasa, dapat mengakibatkan downregulation jalur ini bersamaan dengan penurunan aktivasi AKT dan
mTOR, yang mengakibatkan induksi autofagi dan kematian sel. III) Selanjutnya, puasa mempotensiasi efek merugikan dari kemoterapi, seperti kerusakan DNA,
sehingga mengaktifkan mesin kematian sel, menderegulasi protein pro dan antiapoptosis, dan menginduksi perubahan mitokondria dan aktivasi caspase, yang
pada gilirannya berpuncak pada apoptosis.

4
CLINICS 2018; 73 (suppl 1): e814s
model sel kanker paru-paru, serta penghambatan pertumbuhan
tumor di in vivo model kanker paru-paru (77). Kombinasi IF dan
multi-tirosin kinase inhibitor sorafenib menunjukkan efek aditif
dalam menghambat proliferasi sel hepato-karsinoma dan
pengambilan glukosa serta menurunkan regulasi jalur MAPK dan
ekspresi gen BIRC5, DKK1, TRIB3 dan VEGF, yang biasanya diubah
dalam sel hepatokarsinoma (72). Pada kanker pankreas, puasa
meningkatkan serapan gemcitabine karena peningkatan kadar
transporternya (hENT1), sehingga berpotensi menyebabkan
kematian sel. Dalam model kanker pankreas xenograft, siklus puasa
dan pengobatan gemcitabine menyebabkan penurunan
pertumbuhan tumor lebih dari 40% (74).
Sebuah studi percontohan kecil yang terdiri dari 10 pasien yang didiagnosis dengan
kanker payudara, prostat, esofagus atau paru-paru pada stadium lanjut menunjukkan
bahwa periode puasa intermiten sebelum dan sesudah kemoterapi mengurangi efek
samping terapi yang dilaporkan sendiri, terutama yang terkait dengan sistem
gastrointestinal, serta kelemahan dan kelelahan. Selain itu, tidak ada efek negatif pada
respon kemoterapi atau penurunan berat badan yang terus-menerus yang diamati (84,85).
Dalam uji klinis lain, kombinasi IF dan kemoterapi berbasis platinum meningkatkan respons
patologis radiografi lengkap atau parsial pada sebagian besar pasien yang dipengaruhi oleh
berbagai stadium dan jenis tumor, seperti kanker ovarium, rahim, payudara, dan urothelial.
Penurunan kerusakan DNA leukosit, selain penurunan kadar IGF-1 yang bersirkulasi, juga
telah dilaporkan (86). Kedua studi menetapkan kelayakan IF pada manusia dan menyarankan
bahwa menggabungkan IF dengan agen sitotoksik dalam konteks klinis aman dan dapat
ditoleransi dengan baik oleh pasien, meskipun regimen ini mungkin secara psikologis tidak
nyaman untuk beberapa individu (84-87). Saat ini, uji klinis lain yang melibatkan IF
dikombinasikan dengan kemoterapi pada pasien kanker sedang dilakukan; uji coba ini
dirangkum dalam Tabel 1. Hasil uji coba ini akan menjadi penting untuk evaluasi yang lebih
baik dari potensi klinis dan penerapan strategi terapeutik baru ini. uji klinis lain yang
melibatkan IF dikombinasikan dengan kemoterapi pada pasien kanker sedang dilakukan; uji
coba ini dirangkum dalam Tabel 1. Hasil uji coba ini akan menjadi penting untuk evaluasi
yang lebih baik dari potensi klinis dan penerapan strategi terapeutik baru ini. uji klinis lain
yang melibatkan IF dikombinasikan dengan kemoterapi pada pasien kanker sedang
dilakukan; uji coba ini dirangkum dalam Tabel 1. Hasil uji coba ini akan menjadi penting
untuk evaluasi yang lebih baik dari potensi klinis dan penerapan strategi terapeutik baru ini.
Strategi terapi farmakologis baru lainnya yang saat ini sedang
diselidiki untuk mengobati kanker adalah kombinasi mimetik
pembatasan kalori (CRM) dengan agen sitotoksik. CRM adalah
senyawa yang memiliki struktur kimia yang berbeda dan meniru
efek biokimia dan fungsional CR, seperti aktivasi AMPK dan
penghambatan mTOR yang mengarah ke induksi autofagi,
penipisan asetil-KoA dan ATP, dan penurunan pemanfaatan
glukosa, tanpa menimbulkan ketidaknyamanan CR (88). Beberapa
penelitian menunjukkan efek penekan tumor dari agen CRM,
misalnya, 2- deoksi-glukosa (89), metformin (90.91), penghambat
mTOR (92), resveratrol (73.93), hidroksisitrat (73), spermidine
(73,94). ) dan senyawa alami seperti kurkumin (95), dalam kombinasi
dengan pengobatan antitumor pada model kanker yang berbeda.
Dalam ulasan ini, kami menyoroti konsep autofagi, terutama
dalam kaitannya dengan tumorigenesis, serta potensi autofagi
sebagai target terapeutik dalam pengobatan keganasan yang
berbeda. Kami juga menunjukkan kemungkinan menggunakan
manipulasi diet sebagai modulator autophagy serta intervensi
hemat biaya untuk meningkatkan respons terapeutik dalam arena
onkologi yang menantang. Selain itu, puasa dapat melindungi sel
normal dari toksisitas agen anti kanker, mengurangi efek samping
pada pasien dan meningkatkan efek merugikan dari kemoterapi,
radioterapi, dan terapi yang ditargetkan pada sel tumor. Namun,
studi tambahan
5
Autofagi yang dimediasi puasa dalam terapi kanker
Antunes F dkk.
diperlukan untuk lebih memahami mekanisme molekuler yang
ditimbulkan oleh puasa, yang bertujuan untuk mengidentifikasi
konteks di mana puasa dapat bermanfaat sebagai tambahan untuk
pengobatan kanker. Selain itu, pengetahuan lebih lanjut juga dapat
mengarah pada pengembangan protokol farmakologis baru yang
mereplikasi efek serupa dengan puasa dan lebih cocok untuk pasien
onkologi yang berbeda.
' UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis berterima kasih atas fi dukungan keuangan yang diberikan oleh São
Paulo State Research Support Foundation (FAPESP) (08 / 11515-3 dan 13 /
20073-2 oleh Smaili SS), Dewan Nasional untuk Pengembangan Ilmiah fi Koordinasi
dan Teknologi (CNPq) dan Koordinasi untuk Peningkatan Tenaga Pendidikan
Tinggi (CAPES).
' KONTRIBUSI PENULIS
Antunes F berkontribusi pada desain penelitian, menulis sebagian besar penelitian, dan
mengedit manuskrip. Erustes AG, Costa AJ, Nascimento AC dan Trindade CB menulis
manuskripnya. Ureshino RP, Pereira GJ dan Smaili SS menulis, merancang dan
mengkoordinasikan studi dan mengedit dan meninjau
fi versi akhir naskah. Semua penulis meninjau dan menyetujui fi versi akhir
naskah.
' REFERENSI
1. Tsukada M, Ohsumi Y. Isolasi dan karakterisasi mutan cacat autofagi Saccharomyces
cerevisiae. FEBS Lett. 1993; 333 (1-2): 169-74,
http://dx.doi.org/10.1016/0014-5793(93)80398-E.
dua.Takeshige K, Baba M, Tsuboi S, Noda T, Ohsumi Y. Autophagy dalam ragi ditunjukkan
dengan mutan yang kekurangan proteinase dan kondisi untuk induksinya. J Sel
Berbagai. 1992; 119 (2): 301-11, http://dx.doi.org/10.1083/ jcb.119.2.301.
3. Galluzzi L, Baehrecke EH, Ballabio A, Boya P, Bravo-San Pedro JM, Cecconi F, dkk.
Definisi molekuler dari autophagy dan proses terkait. EMBO J.2017; 36 (13): 1811-36,
http://dx.doi.org/10.15252/embj.201796697. Levine B, DJ Klionsky. Perkembangan
4. dengan self-digestion: mekanisme molekuler dan fungsi biologis autophagy. Dev Cell.
2004; 6 (4): 463-77, http://dx.doi.org/10.1016/S1534-5807(04)00099-1.
5. Mijaljica D, Prescott M, Devenish RJ. Mikroautofagi dalam sel mamalia: meninjau
kembali teka-teki berusia 40 tahun. Autofagi. 2011; 7 (7): 673-82,
http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.7.14733.
6. Kaushik S, Cuervo AM. Autophagy yang dimediasi pendamping: cara unik untuk
memasuki dunia lisosom. Tren Biol Sel. 2012; 22 (8): 407-17, http: // dx.
doi.org/10.1016/j.tcb.2012.05.006.
7. Mizushima N, Komatsu M. Autophagy: renovasi sel dan jaringan. Sel. 2011; 147 (4):
728-41, http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.10.026. Kimmelman AC, White E.
8. Autophagy dan Metabolisme Tumor. Metab Sel. 2017; 25 (5): 1037-43,
http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2017.04.004. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR Signaling
9. dalam Pertumbuhan, Metabolisme, dan Penyakit. Sel. 2017; 168 (6): 960-76,
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.
2017.02.004.
10. Settembre C, De Cegli R, Mansueto G, Saha PK, Vetrini F, Visvikis O, dkk. TFEB
mengontrol metabolisme lipid seluler melalui loop autoregulasi yang diinduksi oleh
kelaparan. Nat Sel Biol. 2013; 15 (6): 647-58, http://dx.doi.org/
10.1038 / ncb2718.
11. Kroemer G, Mariño G, Levine B. Autophagy dan respons stres terintegrasi. Mol Cell.
2010; 40 (2): 280-93, http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.
2010.09.023.
12. Kaur J, Debnath J. Autophagy di persimpangan katabolisme dan analisis. Nat Rev Mol
Sel Berbagai. 2015; 16 (8): 461-72, http://dx.doi.org/
10.1038 / nrm4024.
13. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y. Peran protein Atg dalam pembentukan
autofagosom. Annu Rev Cell Dev Berbagai. 2011; 27: 107-32,
http://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-092910-154005.
14. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, dkk. Nomenklatur
terpadu untuk gen terkait autofagi ragi. Dev Cell. 2003; 5 (4): 539-45,
http://dx.doi.org/10.1016/S1534-5807(03)00296-X. Antonioli M, Di Rienzo M, Piacentini
15. M, Fimia GM. Mekanisme yang Muncul dalam Memulai dan Menghentikan Autophagy.
Trends Biochem Sci.2017; 42 (1): 28-41, http://dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2016.09.008.
16. Lin MG, Hurley JH. Struktur dan fungsi kompleks ULK1 dalam autophagy. Curr Opin Cell
Biol. 2016; 39: 61-8, http://dx.doi.org/10.1016/
j.ceb.2016.02.010.
Autofagi yang dimediasi puasa dalam terapi kanker
Antunes F et al.
17. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, dkk. Sistem konjugasi
protein yang penting untuk autofagi. Alam. 1998; 395 (6700): 395-8,
http://dx.doi.org/10.1038/26506.
18. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, dkk. Sistem mirip
ubiquitin memediasi lipidasi protein. Alam. 2000; 408 (6811): 488-92,
http://dx.doi.org/10.1038/35044114.
19. Yang Z, DJ Klionsky. Autophagy mamalia: mesin molekuler inti dan regulasi
pensinyalan. Curr Opin Cell Biol. 2010; 22 (2): 124-31, http: //
dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2009.11.014.
20. Pankiv S, Clausen TH, Lamark T, Brech A, Bruun JA, Outzen H, dkk. p62 / SQSTM1
mengikat langsung ke Atg8 / LC3 untuk memfasilitasi degradasi agregat protein
ubiquitinated oleh autophagy. J berbagai Chem. 2007; 282 (33): 24131-45,
http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M702824200.
21. Puissant A, Fenouille N, Auberger P. Ketika autophagy bertemu kanker melalui p62 /
SQSTM1. Am J Cancer Res.2012; 2 (4): 397-413.
22. Cadwell K. Crosstalk antara jalur pensinyalan autofagi dan inflamasi: menyeimbangkan
pertahanan dan homeostasis. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (11): 661-75,
http://dx.doi.org/10.1038/nri.2016.100.
23. Menzies FM, Fleming A, Caricasole A, Bento CF, Andrews SP, Ashkenazi
A, dkk. Autophagy dan Neurodegeneration: Mekanisme Patogenik dan Peluang
Terapeutik. Neuron. 2017; 93 (5): 1015-34, http: // dx.
doi.org/10.1016/j.neuron.2017.01.022.
24. Bravo-San Pedro JM, Kroemer G, Galluzzi L. Autophagy dan Mitophagy pada Penyakit
Kardiovaskular. Resolusi Sirk. 2017; 120 (11): 1812-24, http: //dx.doi. org / 10.1161 /
CIRCRESAHA.117.311082.
25. Lavallard VJ, Meijer AJ, Codogno P, Gual P. Autophagy, pensinyalan dan obesitas.
Pharmacol Res.2012; 66 (6): 513-25, http://dx.doi.org/10.1016/
j.phrs.2012.09.003.
26. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Wawasan terbaru tentang fungsi autophagy
pada kanker. Genes Dev.2016; 30 (17): 1913-30, http: //dx.doi. org / 10.1101 /
gad.287524.116.
27. Galluzzi L, Pietrocola F, Bravo-San Pedro JM, Amaravadi RK, Baehrecke EH, Cecconi F,
dkk. Autofagi dalam transformasi ganas dan perkembangan kanker. EMBO J.2015; 34
(7): 856-80, http://dx.doi.org/10.15252/ embj.201490784.
28. Levy JM, Towers CG, Thorburn A. Menargetkan autophagy pada kanker. Nat Rev Cancer.
2017; 17 (9): 528-42, http://dx.doi.org/10.1038/nrc.2017.53. White E. Dekonvolusi peran
29. tergantung konteks untuk autophagy pada kanker. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (6):
401-10, http://dx.doi.org/10.1038/ nrc3262.
30. Sharifi MN, Mesin Pemotong EE, Drake LE, Collier C, Chen H, Zamora M, dkk. Autophagy
Mempromosikan Pembongkaran Adhesi Fokal dan Motilitas Sel Sel Tumor Metastati
melalui Interaksi Langsung Paxillin dengan LC3. Rep. Sel 2016; 15 (8): 1660-72,
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.04.065. Liang XH, Jackson S, Pelaut M, Brown K,
31. Kempkes B, Hibshoosh H, dkk. Induksi autofagi dan penghambatan tumorigenesis oleh
beclin 1. Sifat. 1999; 402 (6762): 672-6, http://dx.doi.org/10.1038/45257.
32. Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J, dkk. Promosi
tumorigenesis oleh gangguan heterozigot dari gen autophagy beclin 1. J Clin Invest.
2003; 112 (12): 1809-20, http://dx.doi.org/
10.1172 / JCI20039.
33. Yue Z, Jin S, Yang C, Levine AJ, Heintz N. Beclin 1, gen autofagi yang penting untuk
perkembangan embrio awal, adalah penekan tumor yang cukup haploinsufficient. Proc
Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (25): 15077-82, http: // dx.
doi.org/10.1073/pnas.2436255100.
34. Laddha SV, Ganesan S, Chan CS, White E. Pemandangan mutasional dari gen BECN1
autophagy esensial pada kanker manusia. Mol Cancer Res.2014; 12 (4): 485-90,
http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-13-0614. Takamura A, Komatsu M, Hara T,
35. Sakamoto A, Kishi C, Waguri S, dkk. Tikus dengan defisiensi autofagi mengembangkan
beberapa tumor hati. Genes Dev.2011; 25 (8): 795-800,
http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016211.
36. He C, Levine B. Beclin 1 interaksionom. Curr Opin Cell Biol. 2010; 22 (2): 140-9,
http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2010.01.001.
37. Mathew R, Kongara S, Beaudoin B, Karp CM, Bray K, Degenhardt K, dkk. Autophagy
menekan perkembangan tumor dengan membatasi ketidakstabilan kromosom. Genes
Dev.2007; 21 (11): 1367-81, http://dx.doi.org/10.1101/ gad.1545107.
38. Mathew R, White E. Autophagy, stres, dan metabolisme kanker: apa yang tidak ' t
membunuhmu membuatmu lebih kuat. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2011; 76:
389-96, http://dx.doi.org/10.1101/sqb.2012.76.011015.
39. Lebovitz CB, Robertson AG, Goya R, Jones SJ, Morin RD, Marra MA, dkk. Profil lintas
kanker dari perubahan molekuler dalam jaringan interaksi auto-phagy manusia.
Autofagi. 2015; 11 (9): 1668-87, http: //dx.doi. org / 10.1080 / 15548627.2015.1067362.
40. E. Putih Peran autophagy pada kanker. J Clin Invest. 2015; 125 (1): 42-6,
http://dx.doi.org/10.1172/JCI73941.
41. Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, dkk. Autophagy
meningkatkan kelangsungan hidup sel tumor dan membatasi nekrosis, peradangan,
dan tumorigenesis. Sel Kanker. 2006; 10 (1): 51-64, http: //
dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.06.001.
42. Papandreou I, Lim AL, Laderoute K, Denko NC. Hipoksia menandakan autofagi dalam
sel tumor melalui aktivitas AMPK, tidak bergantung pada HIF-1,
6
CLINICS 2018; 73 (suppl 1): e814s
BNIP3, dan BNIP3L. Perbedaan Kematian Sel. 2008; 15 (10): 1572-81, http: //dx.doi. org /
10.1038 / cdd.2008.84.
43. Tasdemir E, Maiuri MC, Galluzzi L, Vitale I, Djavaheri-Mergny M, D ' Amelio M, dkk.
Regulasi autofagi oleh sitoplasma p53. Nat Sel Biol. 2008; 10 (6): 676-87,
http://dx.doi.org/10.1038/ncb1730.
44. Corazzari M, Rapino F, Ciccosanti F, Giglio P, Antonioli M, Conti B, dkk. BRAF onkogenik
menginduksi kondisi stres ER kronis yang mengakibatkan peningkatan autofagi basal
dan resistensi apoptosis dari melanoma kulit. Perbedaan Kematian Sel. 2015; 22 (6):
946-58, http://dx.doi.org/10.1038/ cdd.2014.183.
45. Lock R, Kenific CM, Leidal AM, Salas E, Debnath J. Produksi faktor-faktor yang
disekresikan bergantung pada autophagy memfasilitasi invasi yang digerakkan oleh
RAS onkogenik. Cancer Discov. 2014; 4 (4): 466-79, http://dx.doi.org/10.1158/
2159-8290.CD-13-0841.
46. Kunci R, Roy S, Kenific CM, Su JS, Salas E, Ronen SM, dkk. Autophagy memfasilitasi
glikolisis selama transformasi onkogenik yang dimediasi Ras. Mol berbagai sel. 2011; 22
(2): 165-78, http://dx.doi.org/10.1091/mbc.e10-06-
0500.
47. Guo JY, Chen HY, Mathew R, Fan J, Strohecker AM, Karsli-Uzunbas G, dkk. Ras yang
diaktifkan membutuhkan autofagi untuk mempertahankan metabolisme oksidatif dan
tumorigenesis. Genes Dev.2011; 25 (5): 460-70, http://dx.doi.org/
10.1101 / gad.2016311.
48. Chen N, Karantza V. Autophagy sebagai target terapeutik pada kanker. Ada Berbagai
Kanker. 2011; 11 (2): 157-68, http://dx.doi.org/10.4161/cbt.11.2.14622. Galluzzi L,
49. Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Modulasi farmakologis
autophagy: potensi terapeutik dan hambatan yang ada. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16
(7): 487-511, http: //dx.doi. org / 10.1038 / nrd.2017.22.
50. Fulda S. Autophagy dalam Terapi Kanker. Oncol depan. 2017; 7: 128, http: //
dx.doi.org/10.3389/fonc.2017.00128.
51. Bincoletto C, Bechara A, Pereira GJ, Santos CP, Antunes F, Peixoto da- Silva J, dkk.
Interaksi antara apoptosis dan autophagy, teka-teki yang menantang: perspektif baru
tentang kemoterapi antitumor. Chem Biol Berinteraksi. 2013; 206 (2): 279-88,
http://dx.doi.org/10.1016/j.cbi.2013.09.018. Grasso S, Pereira GJ, Palmeira-Dos-Santos
52. C, Calgarotto AK, Martínez-Lacaci I, Ferragut JA, dkk. Autophagy mengatur apoptosis
terinduksi Selumetinib (AZD6244) pada sel kanker kolorektal. Eur J Med Chem. 2016;
122: 611-8, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.06.043.
53. Palmeira dos Santos C, Pereira GJ, Barbosa CM, Jurkiewicz A, Smaili SS, Bincoletto C.
Studi komparatif penghambatan autofagi oleh 3MA dan CQ pada kematian sel
leukemia yang diinduksi Cytarabine. J Kanker Res Clin Oncol. 2014; 140 (6): 909-20,
http://dx.doi.org/10.1007/s00432-014-1640-4.
54. Gigli R, Pereira GJ, Antunes F, Bechara A, Garcia DM, Spindola DG, dkk. Kompleks
bifosfinik paladacycle menginduksi kematian sel melanoma melalui modulasi aksis
lisosom-mitokondria dan gangguan auto-phagy. Eur J Med Chem. 2016; 107: 245-54,
http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejmech.2015.11.008.
55. Liu X, Sun K, Wang H, Dai Y. Penghambatan Autophagy oleh Chloroquine Meningkatkan
Khasiat Antitumor Sorafenib di Glioblastoma. Neurobiol Sel Mol. 2016; 36 (7): 1197-208,
http://dx.doi.org/10.1007/s10571-015- 0318-z.
56. Rangwala R, Leone R, Chang YC, Fecher LA, Schuchter LM, Kramer A, dkk. Uji coba fase I
hydroxychloroquine dengan temozolomide intens dosis pada pasien dengan tumor
padat dan melanoma lanjut. Autofagi. 2014; 10 (8): 1369-79,
http://dx.doi.org/10.4161/auto.29118.
57. Liang B, Kong D, Liu Y, Liang N, He M, Ma S, dkk. Penghambatan autofagi memainkan
peran pembunuhan sinergis dengan radiasi pada sel kanker ovarium SKVCR yang
resistan terhadap berbagai obat. Radiat Oncol. 2012; 7: 213, http://dx.doi.org/
10.1186 / 1748-717X-7-213.
58. Chen Y, Li X, Guo L, Wu X, He C, Zhang S, dkk. Menggabungkan radiasi dengan
penghambatan autophagy meningkatkan penekanan pertumbuhan tumor dan
angiogenesis pada kanker esofagus. Mol Med Rep.2015; 12 (2): 1645-52,
http://dx.doi.org/10.3892/mmr.2015.3623.
59. Gewirtz DA. Tantangan Mengembangkan Penghambatan Autofagi sebagai Strategi
Terapi. Res kanker.2016; 76 (19): 5610-4, http://dx.doi.org/
10.1158 / 0008-5472.CAN-16-0722.
60. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Demaria S, Formenti SC, Kroemer G. Mengaktifkan
autophagy untuk mempotensiasi kemoterapi imunogenik dan terapi radiasi. Nat Rev
Clin Oncol. 2017; 14 (4): 247-58, http: //dx.doi. org / 10.1038 / nrclinonc.2016.183.
61. Vakifahmetoglu-Norberg H, Xia HG, Yuan J. Agen farmakologis yang berusaha
mendapatkan autophagy. J Clin Invest. 2015; 125 (1): 5-13, http://dx.doi.org/
10.1172 / JCI73937.
62. Ha J, Kim J. Novel farmakologis modulator autophagy: tinjauan paten diperbarui
(2012-2015). Ahli Opin Ther Pat. 2016; 26 (11): 1273-89,
http://dx.doi.org/10.1080/13543776.2016.1217996.
63. HAI ' Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Bila kurang mungkin lebih:
pembatasan kalori dan respons terhadap terapi kanker. BMC Med.2017; 15 (1): 106,
http://dx.doi.org/10.1186/s12916-017-0873-x.
64. DV panjang, Mattson MP. Puasa: mekanisme molekuler dan aplikasi klinis. Metab Sel.
2014; 19 (2): 181-92, http://dx.doi.org/10.1016/
j.cmet.2013.12.008.
CLINICS 2018; 73 (suppl 1): e814s
65. Mattson MP, Longo VD, Harvie M. Dampak puasa intermiten pada proses kesehatan
dan penyakit. Penuaan Res Rev. 2017; 39: 46-58, http: // dx.
doi.org/10.1016/j.arr.2016.10.005.
66. Mizushima N, Yamamoto A, Matsui M, Yoshimori T, Ohsumi Y. Analisis in vivo
autophagy sebagai respons terhadap kelaparan nutrisi menggunakan tikus transgenik
yang mengekspresikan penanda autofagosom fluoresen. Mol berbagai sel. 2004; 15 (3):
1101-11, http://dx.doi.org/10.1091/mbc.e03-09-0704.
67. Simone BA, Champ CE, Rosenberg AL, Berger AC, Monti DA, Dicker AP, dkk. Sel kanker
kelaparan selektif melalui manipulasi makanan: metode dan implikasi klinis. Oncol
masa depan. 2013; 9 (7): 959-76, http: //
dx.doi.org/10.2217/fon.13.31.
68. Pembicara JR, Mitchell SE. Pembatasan kalori. Mol Aspects Med.2011; 32 (3): 159-221,
http://dx.doi.org/10.1016/j.mam.2011.07.001.
69. Kopeina GS, Senichkin VV, Zhivotovsky B. Pembatasan kalori - Pendekatan anti-kanker
yang mempromosikan: Dari mekanisme molekuler hingga uji klinis. Biochim Biophys
Acta Rev Cancer. 2017; 1867 (1): 29-41, http: // dx. doi.org/10.1016/j.bbcan.2016.11.002.
70. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A, dkk. Siklus
puasa memperlambat pertumbuhan tumor dan menyadarkan berbagai jenis sel kanker
terhadap kemoterapi. Sci Transl Med.2012; 4 (124): 124ra27,
http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3003293.
71. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A, dkk. Puasa
menginduksi efek anti-Warburg yang meningkatkan respirasi tetapi mengurangi
sintesis ATP untuk meningkatkan apoptosis pada model kanker usus besar.
Oncotarget. 2015; 6 (14): 11806-19, http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.3688.
72. Lo Re O, Panebianco C, Porto S, Cervi C, Rappa F, Di Biase S, dkk. Puasa menghambat
aktivasi sel bintang hati dan mempotensiasi aktivitas anti kanker Sorafenib dalam sel
kanker hepatoseluler. J Sel Physiol. 2018; 233 (2): 1202-
12, http://dx.doi.org/10.1002/jcp.25987.
73. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE, dkk. Mimetik Pembatasan
Kalori Meningkatkan Pengawasan Imunosurvei Antikanker. Sel Kanker. 2016; 30 (1):
147-60, http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.016. D ' Aronzo M, Vinciguerra M, Mazza
74. T, Panebianco C, Saracino C, Pereira SP, dkk. Siklus puasa mempotensiasi kemanjuran
pengobatan gemcitabine model kanker pankreas in vitro dan in vivo. Oncotarget. 2015;
6 (21): 18545-57, http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.4186.
75. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, dkk. Resistensi stres
diferensial yang bergantung pada kelaparan melindungi sel normal tetapi tidak
melindungi sel kanker dari kemoterapi dosis tinggi. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105
(24): 8215-20, http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0708100105. Safdie F, Brandhorst S, Wei
76. M, Wang W, Lee C, Hwang S, dkk. Puasa meningkatkan respons glioma terhadap kemo
dan radioterapi. PLoS One.2012; 7 (9): e44603,
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0044603. Caffa I, D ' Agostino V, Damonte P,
77. Soncini D, Cea M, Monacelli F, dkk. Puasa mempotensiasi aktivitas antikanker dari
inhibitor tirosin kinase dengan memperkuat penghambatan pensinyalan MAPK.
Oncotarget. 2015; 6 (14): 11820-32, http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.3689.
78. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T, dkk. Pembatasan kalori
menambah kemanjuran radiasi pada kanker payudara. Siklus sel. 2013; 12 (12):
1955-63, http://dx.doi.org/10.4161/cc.25016.
79. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, dkk. Puasa mengatur EGR1
dan melindungi dari sensitisasi yang bergantung pada glukosa dan deksametason
terhadap kemoterapi. PLoS Berbagai. 2017; 15 (3): e2001951,
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.2001951.
80. Tinkum KL, Stemler KM, LS Putih, Loza AJ, Jeter-Jones S, Michalski BM, dkk. Puasa
melindungi tikus dari kerusakan DNA yang mematikan dengan meningkatkan
kelangsungan hidup sel induk epitel usus kecil. Proc Natl Acad Sci AS A. 2015; 112 (51):
E7148-54, http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1509249112.
81. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, dkk. Penurunan tingkat IGF-I
memediasi perlindungan diferensial normal dan
Autofagi yang dimediasi puasa dalam terapi kanker
Antunes F dkk.
sel kanker sebagai respons terhadap puasa dan meningkatkan indeks kemoterapi.
Kanker Res.2010; 70 (4): 1564-72, http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-09-3228.
82. Sun P, Wang H, He Z, Chen X, Wu Q, Chen W, dkk. Puasa menghambat pertumbuhan
kanker kolorektal dengan mengurangi polarisasi M2 dari makrofag terkait tumor.
Oncotarget. 2017; 8 (43): 74649-60, http://dx.doi.org/10.18632/ oncotarget.20301.
83. Antunes F, Corazzari M, Pereira G, Fimia GM, Piacentini M, Smaili S. Puasa
meningkatkan sensitivitas melanoma kulit manusia terhadap kematian sel akibat
cisplatin. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 485 (1): 16-22, http: // dx.
doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.09.149.
84. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, dkk. Puasa dan pengobatan
kanker pada manusia: Laporan seri kasus. Penuaan (Albany NY). 2009; 1 (12): 988-1007,
http://dx.doi.org/10.18632/aging.100114. Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T,
85. Fontana L, Longo VD. Perlindungan kemoterapi puasa dan diferensial pada pasien.
Siklus sel. 2010; 9 (22): 4474-6, http://dx.doi.org/10.4161/cc.9.22.13954.
86. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, dkk. Keamanan dan
kelayakan puasa dalam kombinasi dengan terapi kemo berbasis platinum. Kanker BMC.
2016; 16: 360, http://dx.doi.org/10.1186/s12885- 016-2370-6.
87. Michalsen A, Hoffmann B, Moebus S, Bäcker M, Langhorst J, Dobos GJ. Penggabungan
terapi puasa di bangsal pengobatan integratif: evolusi hasil, keamanan, dan efek pada
kepatuhan gaya hidup dalam studi kohort prospektif besar. J Altern Complement
Med.2005; 11 (4): 601-7, http://dx.doi.org/10.1089/acm.2005.11.601.
88. Madeo F, Pietrocola F, Eisenberg T, Kroemer G. Mimetik pembatasan kalori: menuju
definisi molekuler. Nat Rev Drug Discov. 2014; 13 (10): 727-40,
http://dx.doi.org/10.1038/nrd4391.
89. Dwarakanath B, Jain V. Menargetkan metabolisme glukosa dengan 2-deoxy-D-glukosa
untuk meningkatkan terapi kanker. Oncol masa depan. 2009; 5 (5): 581-5,
http://dx.doi.org/10.2217/fon.09.44.
90. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, dkk. Tahap 2
Percobaan Metformin Dikombinasikan Dengan 5-Fluorourasil pada Pasien Dengan
Kanker Kolorektal Metastatik Refraktori. Clin Colorectal Cancer. 2016; 15 (4): 321-328.e1,
http://dx.doi.org/10.1016/j.clcc.2016.04.011.
91. Liu Y, He C, Huang X. Metformin sebagian membalikkan resistensi karboplatin di NSCLC
dengan menghambat metabolisme glukosa. Oncotarget. 2017; 8 (43): 75206-16,
http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.20663.
92. Chiarini F, Penginjil C, McCubrey JA, Martelli AM. Strategi pengobatan terkini untuk
menghambat mTOR pada kanker. Tren Pharmacol Sci.2015; 36 (2): 124-35,
http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2014.11.004.
93. Xu J, Liu D, Niu H, Zhu G, Xu Y, Ye D, dkk. Resveratrol membalikkan resistensi
doksorubisin dengan menghambat transisi epitel-mesenkim (EMT) melalui modulasi
jalur pensinyalan PTEN / Akt pada kanker lambung. J Exp Clin Cancer Res.2017; 36 (1):
19, http://dx.doi.org/10.1186/ s13046-016-0487-8.
94. Wang C, Ruan P, Zhao Y, Li X, Wang J, Wu X, dkk. Spermidine / spermine
N1-acetyltransferase mengatur pertumbuhan sel dan metastasis melalui AKT /
B- jalur pensinyalan catenin dalam sel karsinoma hepatoseluler dan kolorektal.
Oncotarget. 2017; 8 (1): 1092-109.
95. Mou S, Zhou Z, He Y, Liu F, Gong L. Curcumin menghambat proliferasi sel dan
mendorong apoptosis sel kanker laring melalui Bcl-2 dan PI3K / Akt, dan dengan
meningkatkan miR-15a. Oncol Lett. 2017; 14 (4): 4937-42, http: //
dx.doi.org/10.3892/ol. 2017.6739.
96. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, dkk. Efek puasa
jangka pendek pada toleransi terhadap kemoterapi tambahan (neo) pada pasien
kanker payudara negatif HER2: studi percontohan acak. Kanker BMC. 2015; 15: 652,
http://dx.doi.org/10.1186/s12885- 015-1663-5.