Journal Reading

Penurunan Kolesterol Serum Lipoprotein Densitas Tinggi yang

Berhubungan Dengan Keparahan Infeksi COVID-19
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection

Oleh:
xxx
NIM

Moderator:
dr. xxx, Sp.PK.

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
SEMARANG
2020
 Lembar Pengesahan Journal Reading
PPDS-I Patologi Klinik FK UNDIP

Nama : dr. xxx

Bagian : Patologi Klinik FK UNDIP/ RSUP dr. Kariadi
Semarang
Judul : Penurunan Kolesterol Serum Lipoprotein Densitas
Tinggi yang Berhubungan Dengan Keparahan Infeksi
COVID-19

Tanggal Presentasi :

Moderator

dr. xxx, Sp.PK.

ii
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

Penurunan Kolesterol Serum Lipoprotein Densitas Tinggi yang

Berhubungan Dengan Keparahan Infeksi COVID-19

ABSTRAK

LATAR BELAKANG: : Infeksi COVID-19 merupakan infeksi yang tersebar di

seluruh dunia. Jurnal ini menjelaskan profil serum lipid pasien dengan infeksi
COVID-19.
DESAIN DAN METODE: Dalam studi retrospektif ini, kami mengumpulkan data
laboratorium klinis pertama dari 114 pasien saat masuk dan 80 kontrol sehat.
Kemudian kami memantau profil serum lipid, asam nukleat dari COVID-19, dan
CT scan thorax pada pasien dengan infeksi berat dari tahap awal infeksi hingga
masa pemulihan selama 80 hari.
HASIL: Dibandingkan dengan kontrol yang sehat, pasien dengan infeksi berat
mengalami penurunan tajam konsentrasi kolesterol total, kolesterol HDL dan
kolesterol LDL ( P < 0,001). Di antara pasien, konsentrasi kolesterol HDL pada
kelompok dengan infeksi yang paling berat secara signifikan lebih rendah dari
kelompok umum [1,01 (0,88 - 1,20) vs. 1,21 (1,02 - 1,48) mmol / l, P < 0,001].
Profil lipid pasien dengan infeksi berat menunjukkan bahwa konsentrasi
kolesterol serum signifikan terus menurun pada tahap awal dan kembali normal
dalam masa pemulihan. Selain itu, perubahan kolesterol HDL pada pasien ini
sejalan dengan hasil pemeriksaan asam nukleat dan CT scan dada. Dalam analisis
korelasi, konsentrasi kolesterol HDL berkorelasi negatif dengan protein C-reaktif
(CRP, r = - 0,396, P < 0,001) dan berkorelasi positif dengan limfosit (r = 0,336, P
< 0,001). Area di bawah kurva (AUC) pada karakteristik operasi penerima (ROC)
kolesterol HDL adalah 0,732 ( P < 0,001), dan, rasio ganjil yang disesuaikan (OR)
dari HDL-kolesterol adalah 0,023 (95% CI 0,002 - 0,227).
KESIMPULAN: Penurunan kolesterol HDL serum dikaitkan dengan keparahan
infeksi COVID-19.
KATA KUNCI: COVID-19, lipid, HDL, kolesterol

1
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

PENDAHULUAN
Coronavirus merupakan famili virus yang diketahui menyebabkan gejala
klinis mulai dari flu biasa hingga infeksi paru-paru berat, seperti Severe Acute
Respiratory Syndrome (SARS) dan Middle East Respiratory Syndrome (MERS),
yang masing-masing disebabkan oleh SARS-CoV dan MERSCoV. COVID-19
adalah jenis baru virus corona, dan telah diidentifikasi sebagai patogen penyebab
dari epidemi global yang sedang berlangsung pada tahun 2020. COVID-19
merupakan virus envelope, virus RNA strand positif, dan merupakan penyebab
Novel Coronavirus Infected Pneumonia (NICP). Gejala khas pasien NCIP adalah
demam persisten ( ≥ 38 ℃), batuk dan sesak napas. Pemeriksaan pencitraan
menunjukkan bahwa pneumonia bilateral, dan beberapa bercak serta opasitas
ground-glass. Deteksi tes laboratorium menunjukkan penurunan kadar sel darah
putih dan limfosit pada pasien,1,2
Perubahan lipid serum, terutama konsentrasi kolesterol, telah dilaporkan
terjadi selama infeksi virus termasuk pada HIV dan virus hepatitis C (HCV).
Beberapa protein, seperti scavenger receptor class B type I (SR-BI) yaitu reseptor
utama high-density lipoprotein (HDL) memainkan peran penting dalam
homeostasis kolesterol dan diindikasikan terlibat dalam infeksi HCV.3 Selain itu,
kolesterol membran telah diindikasikan sebagai komponen penting untuk masuk
ke dalam sel inang virus patogen.4

MATERIAL DAN METODE

1. Pasien
Penelitian dilakukan pada 114 pasien yang terinfeksi COVID-19 dari
2 Januari hingga 20 Februari di Rumah Sakit Pusat Wenzhou, di Wenzhou,
Cina. Semua kasus didiagnosis menurut hasil positif uji asam nukleat virus
dengan uji RT-PCR (Bio-germ) menggunakan spesimen dari pernapasan.
Untuk menghindari hasil yang tidak sesuai pada konsentrasi lipid serum
karena telah dilakukannya pengobatan antivirus, kami mengumpulkan
hasil laboratorium pertama pasien saat masuk, yang semuanya tidak
diobati pada saat itu. Kasus umum atau berat didiagnosis sesuai dengan

2
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

Novel Coronavirus Pneumonia Diagnosis dan Pedoman Perawatan Interna

(versi revisi ke-7).5
Untuk studi banding, kami juga melakukan penelitian pada 80
kontrol sehat yang sesuai dengan usia di pusat kesehatan Rumah Sakit
Pusat Wenzhou yang tidak termasuk subjek dengan dislipidemia,
diabetes, penyakit kardiovaskular dan hipertensi. Semua kontrol sehat
memiliki hasil negatif dalam tes asam nukleat COVID-19. Studi kami
disahkan oleh Komisi Etik rumah sakit pusat Wenzhou (No. L2020-01-
003). Untuk meneliti hubungan antara profil lipid dan tingkat keparahan
infeksi COVID-19, kami terus memantau indeks biokimia serum,
penghitungan sel darah, asam nukleat COVID-19 dari sputum dan
pemeriksaan pencitraan CT scan thorax dari kasus yang berat dengan
perawatan inhalasi interferon-a dari hari ke-1 hingga hari ke-16 pada
masuk, dan juga mengukur indeks pada hari ke 30, hari ke 45, dan hari ke
80 saat pasien sembuh.

2. Tes Laboratorium
Untuk mendeteksi konsentrasi lipid serum, sampel darah dikumpulkan
dari masing-masing subjek setelah setidaknya 12 jam puasa semalaman.
Untuk menghindari hasil yang tidak sesuai pada konsentrasi lipid serum
karena telah dilakukannya pengobatan antivirus, data laboratorium
pertama saat masuk dikumpulkan untuk penelitian. Parameter hematologi
dianalisis dengan alat analisa sel darah otomatis BC-5380. Parameter
biokimia dilakukan pada dianalisis dengan AU5800. Semua tes
laboratorium telah dilakukan standardisasi dan sertifikasi program kation.

3. Analisis Statistik
Variabel kontinu dinyatakan sebagai median (IQR) dan dianalisis
dengan uji Mann-Whitney U; variabel kategori dinyatakan sebagai jumlah
(%) dan dibandingkan dengan χ2 tes antara pasien dan kelompok kontrol,
atau antara kelompok umum dan kelompok pasien berat. Hubungan antara

3
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

HDL-kolesterol serum dan keparahan infeksi COVID-19 ditentukan

dengan menggunakan model regresi logistik biner. Analisis korelasi
bivariat (korelasi Pearson) dilakukan untuk menganalisis korelasi
konsentrasi lipid serum dan parameter laboratorium lainnya. Nilai p <0,05
dianggap signifikan secara statistik. Analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan statistik SPSS 17.0 dan GraphPad Prime 6.

HASIL
1. Konsentrasi lipid serum umumnya menurun pada tahap awal infeksi.
Dibandingkan dengan kontrol sehat, pasien yang terinfeksi
menunjukkan penurunan tajam konsentrasi kolesterol total serum,
kolesterol HDL dan kolesterol LDL, yaitu 4,83 (4,27). - 4.83) dengan 3.89
(2.34 - 4,85) mmol / l, 1,27 (1,21 - 1,41) dengan 1,08 (0,93 - 1,08) mmol /
l dan 3.06 (2.77 - 3.06) dengan 2,19 (0,94 - 2,73) mmol / masing-masing
( P < 0,001). Tidak ada perbedaan trigliserida serum yang signifikan antara
2 kelompok ( Tabel 1 ).
Untuk meneliti hubungan antara lipid serum dan tingkat keparahan
infeksi, pertama kasus dibagi menjadi kelompok umum dan kelompok
berat. Seperti yang ditunjukkan oleh data Tabel 2 , usia rata-rata dari 27
pasien kasus berat adalah 62 tahun, yang secata signifikan lebih tinggi dari
rata-rata usia kelompok umum yaitu 46 tahun. Konsentrasi median dari
serum HDL-kolesterol, 1,01 (0,88 - 1,20) mmol /L pada pasien berat lebih
rendah dari kelompok umum, 1,21 (1,02 - 1,48) mmol /L, dalam kelompok
umum. Sementara tidak ada perbedaan kadar kolesterol total serum,
trigliserida dan konsentrasi kolesterol LDL antara kedua kelompok.

Tabel 1 Parameter lipid serum pasien dengan COVID-19 saat masuk.

4
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

Median (IQR) Kontrol (n = 80) p value

Semua pasien
(n = 114)
Usia, Median (IQR) 48.5 (40.8 - 57.0), 44.0 (36.0 - 57.8), NS
Rentang usia 20 - 93 21 - 90
Jenis Kelamin NS
Laki-laki (%) 60 (52,6%) 42 (52,5%)
Perempuan (%) 54 (47,4%) 38 (47,5%)
Lipid Serum
Total kolesterol 3.89 (2.34 - 4.85) 4.83 (4.27 - 4.83) <0,001
Trigliserida 1,16 (0,92 - 1,21) 2,12 (0,60 - 2.36) 0,021
HDL 1,08 (0,93 - 1,08) 1,27 (1,21 - 1,41) <0,001
LDL 2,19 (0,94 - 2.73) 3.06 (2.77 - 3.06) <0,001

Tabel 2 Parameter lipid serum dari kelompok umum dan kelompok berat saat
masuk
Median (IQR) Kelompok Berat (n p value
Kelompok Umum = 27)
(n = 87)
Usia, Median (IQR) 46.0 (36.0 - 54.0), 62.0 (53.0 - 71.0), <0,001
Rentang usia 20 - 84 40 - 93
Jenis Kelamin NS
Laki-laki (%) 42 (48,3%) 18 (66,7%)
Perempuan (%) 45 (51,7%) 9 (33,3%)
Lipid Serum
Total kolesterol 3.73 (3.31 - 4.19) 3.82 (3.44 - 4,58) NS
Trigliserida 1,13 (0,93 - 1,74) 1,32 (1,06 - 1,63) NS
HDL 1,21 (1,02 - 1,48) 1,01 (0,88 - 1,20) <0,001
LDL 1,81 (1,52 - 2.32) 1,88 (1,47 - 2.28) NS
Data median (IQR), n (%), atau n / N, dimana N adalah jumlah total pasien
dengan data yang tersedia. Nilai p membandingkan pasien dan kontrol dari χ 2, atau
uji Mann-Whitney U.
2. Kolesterol HDL berkorelasi dengan jumlah CRP dan limfosit
Dalam analisis korelasi, HDL-kolesterol berkorelasi negatif dengan
CRP (r = - 0,396, P < 0,001, Gambar 1 A) dan berkorelasi positif dengan
limfosit (r = 0,336, P < 0,001, Gambar 1 B)

5
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

Gambar 1. Analisis korelasi HDL dengan CRP dan Limfosit.

A: Kurva korelasi HDL-kolesterol dan CRP; B: Kurva korelasi jumlah HDL-
kolesterol dan limfosit.

3. Perubahan lipid serum dengan prognosis infeksi pada kasus berat

Pada (Gambar 2 (A-C)) menunjukkan kolesterol total serum, kolesterol
HDL dan kolesterol LDL pada pasien infeksi berat turun terus menerus

6
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

sampai hari ke-9, kemudian konsentrasi tersebut mulai pulih sampai hari
ke-16, ketika dipulangkan dengan hasil tes nukleat virus negatif. Pada hari
ke 30, kadar kolesterol total, kolesterol HDL dan kolesterol LDL kembali
ke konsentrasi yang lebih tinggi yaitu masing-masing 5.70, 1,62 dan 3,24
mmol /L. Pada hari ke 80, kolesterol meningkat menjadi 6,78, 1,95 dan
4,06 mmol /L (Gambar 2 (A-C)). Dalam proses ini, konsentrasi kolesterol
HDL secara khusus menunjukkan perubahan dari penurunan pada awal
infeksi menjadi pulih secara perlahan seiring perkembangan penyakit.
Selain itu, limfosit secara bertahap meningkat dalam proses ini ( Gambar 2
E), kurva trigliserida serum dan CRP menunjukkan ketidakstabilan
perubahan (Gambar 2 (D,F)).
Sementara itu, uji asam nukleat COVID-19 menunjukkan hasil positif
dari hari ke-1 hingga ke-6 sejak masuk yang kemudian negatif (Gambar 3)
CT scan thorax menunjukkan beberapa bercak dan kekeruhan pada kedua
paru-paru pada tahap awal infeksi yang kemudian berubah menjadi normal
saat penyakit pulih ( Gambar 3 B)

7
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

Gambar 3. Tes asam nukleat COVID-19 dan CT scan thorax untuk pasien infeksi
berat. A: Hasil uji asam nukleat COVID-19 dari hari ke-1 hingga hari ke-16, “ 1,0 ”
berarti hasil positif, “ - 1 ” berarti hasil negatif pada PCR ; B: CT scan thorax pada pasien
infeksi berat hari ke-1 sampai hari ke-45

4. Hubungan konsentrasi kolesterol HDL serum dengan infeksi COVID-19

Analisis karakteristik ROC dilakukan untuk mengevaluasi kolesterol
HDL serum dalam memprediksi tingkat keparahan infeksi COVID-19.
Seperti yang ditunjukkan kurva ROC, AUC adalah 0,732 P < 0,001 ( Gambar
4). Dalam analisis lebih lanjut, odd ratio (OR) digunakan untuk mengevaluasi
hubungan lipid serum dengan infeksi COVID-19. Hanya kolesterol HDL [OR
0,023, 95% CI (0,002 - 0,227)] yang secara independen dikaitkan dengan

8
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

infeksi COVID-19 yang berat ( Tabel 3)

Gambar 4. Kurva ROC serum HDL-kolesterol dalam memprediksi infeksi

COVID-19 yang berat

Tabel 3 Hubungan antara HDL dan infeksi COVID-19 berat

OR yang tidak OR yang disesuaikan
disesuaikan

OR (95% CI) P value OR(95%CI) P value

HDL 0.032(0.004–0.234) 0.001 0.023(0.002–0.227) 0.001

DISKUSI
Dalam studi ini, kami meneliti 114 pasien yang terinfeksi COVID-19,
termasuk 87 kasus umum dan 27 kasus berat, dan 80 kontrol sehat yang
disesuaikan dengan usia. Karakteristik serum lipid pada pasien yang terinfeksi
COVID-19 menunjukkan penurunan konsentrasi kolesterol total, kolesterol HDL

9
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

dan kolesterol LDL ( Tabel 1 ). Kasus yang berat menunjukkan konsentrasi HDL-
kolesterol jauh lebih rendah daripada kelompok umum ( Tabel 2 ). Hasil tersebut
serupa dengan data dalam studi klinis terbaru.6,7 Selanjutnya, korelasi antara HDL-
kolesterol dan perkembangan infeksi dieksplorasi. CRP umumnya dikenal dan
merupakan biomarker sensitif dalam inflamasi. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa konsentrasi kolesterol HDL berhubungan negatif dengan konsentrasi CRP.
Korelasi antara CRP dan HDL-kolesterol telah didiskusikan di dua studi kohort
berbasis populasi prospektif sebelumnya. Data dalam penelitian tersebut
menunjukkan bahwa individu dengan kolesterol HDL di bawahnya 0,8 mmol /L
(31 mg / dL), CRP 1,8 (1,2 - 3.2) dan 2.4 (1.5 - 4.8) mg / L masing-masing8 , yang
juga menunjukkan hubungan negatif antara HDL-kolesterol dan CRP. Selain itu,
penemuan terbaru menunjukan bahwa peningkatan konsentrasi CRP merupakan
indikator akurat dalam memprediksi infeksi COVID-19. 9,10 Hasil penelitian kami
serupa dengan temuan tersebut.
Selain itu, ditemukan bahwa konsentrasi kolesterol HDL berkorelasi positif
dengan jumlah limfosit. Pada laporan sebelumnya, penurunan jumlah limfosit
ditemukan pada sebagian besar pasien dan dianggap sebagai prediktor infeksi
COVID-19.9,11 Studi laboratorium juga menunjukkan bahwa COVID-19 mungkin
terutama berhubungan dengan limfosit, terutama limfosit T, dengan penurunan
substansial dalam penghitungan limfosit yang mengindikasikan COVID-19 dapat
menghambat fungsi kekebalan seluler.1 Dalam penelitian ini pada kasus berat
terus dimonitor konsentrasi kolesterol total serum, kolesterol HDL dan kolesterol
LDL, serta penghitungan limfosit yang dapat menggambarkan proses infeksi,
konsentrasi HDL-kolesterol merupakan parameter yang sangat signifikan
( Gambar 2 ). Khususnya, perubahan serum HDL-kolesterol konsisten dengan
pemeriksaan pencitraan CT scan thorax dan test asam nukleat virus ( Gambar 3 A
dan B), yang merupakan indikator yang terkait dengan prognosis penyakit.
Semua hasil di atas menunjukkan bahwa konsentrasi kolesterol HDL terkait
erat dengan perkembangan dan keparahan infeksi COVID-19. Dalam analisis
kami selanjutnya, kurva ROC (AUC = 0,732, Gambar 4 ) dan nilai OR yang
disesuaikan (0,023) (Tabel 3 ) menunjukkan bahwa nilai HDL-kolesterol sebagai

10
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

penilaian tingkat keparahan infeksi COVID-19. Saat ini, dislipidemia terkait

infeksi COVID-19 telah dilaporkan dalam beberapa studi klinis. 6,7,12 Namun,
mekanisme yang mendasari metabolisme kolesterol pada infeksi COVID-19
masih belum diketahui. Sampai saat ini, pemeriksaan infeksi virus dengan
dislipidemia yang paling banyak dilakukan adalah dislipidemia terkait HIV. 13,14
Pada infeksi HIV-1, kolesterol HDL serum / plasma rendah dikaitkan dengan
penurunan kadar ATP-binding cassette transporter A1- dependent cholesterol dan
aktivasi lipase endotel dan fosfolipase A2 oleh inflamasi. 15,16 Meskipun tidak jelas
apakah penurunan kolesterol HDL serum pada infeksi COVID-19 memiliki
mekanisme yang sama dengan infeksi HIV-1, partikel HDL dan kolesterol
diindikasikan terkait erat dengan infeksi virus. Studi in vitro menunjukkan bahwa
kolesterol pada lipid terbukti diperlukan untuk tahap awal replikasi SARS-CoV
dan selama tahap pengikatan SARS-CoV memasuki sel inang. 17.18 Selain itu, HDL
umumnya adalah anti-in fl lipoprotein inflamasi.19-21 Namun, inflamasi dilaporkan
menyebabkan perubahan struktural dari partikel HDL dan menyebabkan
akumulasi protein serum amyloid A (SAA) dalam bagian protein HDL. 22 Partikel
HDL yang diperkaya SAA kehilangan faktor anti inflamasi dan mengaktivasi pro-
inflamasi dari makrofag dan translokasi TLR4.23 Dengan temuan ini, kami
berspekulasi bahwa HDL kehilangan faktor anti- inflamasi, serta terjadi konsumsi
kolesterol selama infeksi COVID-19, yang dapat menjelaskan penurunan
konsentrasi kolesterol HDL terus-menerus pada pasien infeksi berat COVID-19 .
Temuan ini perlu dilakukan studi lebih lanjut.

11
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

DAFTAR PUSTAKA
1. N. Chen, M. Zhou, X. Dong, et al., Epidemiological and clinical characteristics of
99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive
study, Lancet (2020), https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
2. C. Huang, Y. Wang, X. Li, et al., Clinical features of patients infected with 2019
novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet (2020), https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30183-5
3. M. Dreux, V.L. Dao Thi, J. Fresquet, et al., Receptor complementation and
mutagenesis reveal SR-BI as an essential HCV entry factor and functionally imply
its intra- and extra-cellular domains, PLoS Pathog. 5 (2) (2009) e1000310, ,
https:// doi.org/10.1371/journal.ppat.1000310
4. G. Meher, S. Bhattacharjya, H. Chakraborty, Membrane cholesterol modulates
oligomeric status and peptide-membrane interaction of severe acute respiratory
syndrome coronavirus fusion peptide, J. Phys. Chem. B 123 (50) (2019) 10654–
10662, https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.9b08455
5. March, 2020, National Health Commission of the People’s Republic of China,
Diagnosis and treatment protocols of the novel coronavirus pneumonia (Trial
version 7), http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7652m/202003/
a31191442e29474b98bfed5579d5af95.shtml.
6. J. Fan, H. Wang, G. Ye, et al., Low-density lipoprotein is a potential predictor of
poor prognosis in patients with coronavirus disease 2019, Metabolism (2020)
154243, https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154243.
7. X Wei, W. Zeng, J. Su, et al., Hypolipidemia is associated with the severity of
COVID-19, J. Clin. Lipidol. 14 (3) (2020) 297–304, https://doi.org/10.1016/j.jacl.
2020.04.008.
8. C.M. Madsen, A. Varbo, A. Tybjaerg-Hansen, et al., U-shaped relationship of HDL
and risk of infectious disease: two prospective population-based cohort studies,
Eur. Heart J. 39 (14) (2018) 1181–1190, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx665
9. X. Li, L. Wang, S. Yan, et al., Clinical characteristics of 25 death cases with
COVID19: a retrospective review of medical records in a single medical center,
Wuhan, China, Int. J. Infect Dis. (2020),
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.053.
10. R. Mardani, A. Ahmadi Vasmehjani, F. Zali, et al., Laboratory parameters in
detection of COVID-19 patients with positive RT-PCR; a diagnostic accuracy
study, Arch.Acad. Emerg.Med.8(1)
(2020)e43https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 32259132.
11. R. Qu, Y. Ling, Y.H. Zhang, et al., Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with
prognosis in patients with coronavirus disease-19, J. Med. Virol. (2020), https://
doi.org/10.1002/jmv.25767
12. W. Huang, C. Li, Z. Wang, et al., Decreased serum albumin concentration
indicates poor prognosis of COVID-19 patients: hepatic injury analysis from
2,623 hospitalized cases, Sci. China Life Sci. (2020),
https://doi.org/10.1007/s11427-0201733-4.
13. S.A. Riddler, E. Smit, S.R. Cole, et al., Impact of HIV infection and HAART on
serum lipids in men, JAMA. 289 (22) (2003) 2978–2982,
https://doi.org/10.1001/jama. 289.22.2978.
14. G. Shor-Posner, A. Basit, Y. Lu, et al., Hypocholesterolemia is associated with
immune dysfunction in early human immunodeficiency virus-1 infection, Am. J.
Med. 94 (5) (1993) 515–519, https://doi.org/10.1016/0002-9343(93)90087-6.
15. Z. Mujawar, H. Rose, M.P. Morrow, et al., Human immunodeficiency virus

12
Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity
of COVID-19 infection, 2020 July

impairs reverse cholesterol transport from macrophages, PLoS Biol. 4 (11) (2006
16. D.J. Rader, Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications
for novel therapies, J. Clin. Invest. 116 (12) (2006) 3090–3100, https://doi.org/10.
1172/JCI30163
17. G.M. Li, Y.G. Li, M. Yamate, et al., Lipid rafts play an important role in the early
stage of severeacuterespiratory syndrome-coronavirus lifecycle, Microbes Infect.
9 (1) (2007) 96–102, https://doi.org/10.1016/j.micinf.2006.10.015.
18. Y. Lu, D.X. Liu, J.P. Tam, Lipid rafts are involved in SARS-CoV entry into Vero
E6 cells, Biochem. Biophys. Res. Commun. 369 (2) (2008) 344–349,
https://doi.org/ 10.1016/j.bbrc.2008.02.023.
19. A.J. Murphy,K.J. Woollard,A. Suhartoyo,etal.,Neutrophil activation isattenuated
by high-density lipoprotein and apolipoprotein A-I in in vitro and in vivo models
of inflammation, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 31 (6) (2011) 1333–1341,
https:// doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.226258.
20. N.A. Taborda, Y. Blanquiceth, S. Urcuqui-Inchima, et al., High-density
lipoproteins decrease proinflammatory activity and modulate the innate immune
response, J. Interferon C
21. S.G. Thacker, A. Zarzour, Y. Chen, et al., High-density lipoprotein reduces
inflammation from cholesterol crystals by inhibiting inflammasome activation,
Immunology 149 (3) (2016) 306–319, https://doi.org/10.1111/imm.12638.
22. S. Zewinger, C. Drechsler, M.E. Kleber, et al., Serum amyloid A: high-density
lipoproteins interaction and cardiovascular risk, Eur. Heart J. 36 (43) (2015)
3007–3016, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv352.
23. ] C.Y. Han, C. Tang, M.E. Guevara, et al., Serum amyloid A impairs the
antiinflammatory properties of HDL, J. Clin. Invest. 126 (1) (2016) 266–281,
https://doi. org/10.1172/JCI83475.

13