795 25155 1 PB
795 25155 1 PB
Eka Banjarnahor
Sunny Wangko
Abstract: Insulin synthesis and secretion are done by pancreatic beta cells. Preceding the
insulin synthesis, there is a gen translation in chromosome 11 that produces insulin, packed in
secretory granules. Insulin secretion is induced by the alteration of blood glucose levels,
resulting in the occurence of intracellular reactions preceded by changes of ATP/ADP ratios
that trigger the depolarisation of plasma membranes. Furthermore, extracellular Ca2+ ions
move inward to beta cells to activate exocytosis. There are still many unknown problems so
far in either the synthesis or secretion of insulin that cause unfulfilled insulin needs in the
body.
Keywords: beta cells, insulin, synthesis, secretion
Abstrak: Sintesis dan sekresi insulin dilakukan oleh sel beta pankreas. Sintesis insulin
diawali oleh salinan gen pada kromosom 11, yang akan menghasilkan insulin, di kemas di
dalam granul-granul sekretorik. Sekresi insulin diinduksi oleh perubahan kadar glukosa, yang
berakibat terjadinya reaksi intrasel yang diikuti adanya perbedaan rasio ATP/ADP yang
memicu reaksi depolarisasi membran plasma. Sebagai akibat lanjut Ca2+ ekstrasel akan masuk
ke dalam sel beta yang berfungsi mengaktifkan eksositosis. Sampai saat ini masih banyak
ditemui masalah baik dalam hal sintesis maupun sekresi insulin yang mengakibatkan
kebutuhan insulin tubuh tidak terpenuhi.
Kata kunci: sel beta, insulin, sintesis, sekresi
Sangat mudah mengatakan: “kita adalah tersebut dengan hasil akhirnya insulin.
apa yang kita makan”, tetapi pernyataan se- Pada keadaan tertentu komponen-kompo-
derhana ini tidak dapat menjelaskan secara nen yang berada dalam sel ini dapat meng-
detail mengenai kompleksitas sinyal meta- alami disfungsi, yang akan mengganggu
bolik yang terjadi di dalam tubuh yang ber- sintesis dan sekresi sehingga menimbulkan
fungsi menjaga homeostasis tubuh. Sampai penyakit.
saat ini ahli biologi molekular masih tetap
meneliti untuk menemukan bagian-bagian
GAMBARAN HISTOLOGIK PULAU
dari setiap molekul sel yang terkait dengan
LANGERHANS
penyakit yang serius. Salah satunya ialah
sel beta pulau Langerhans pankreas yang Pulau Langerhans merupakan mikro-
memroduksi insulin.1 organ endokrin multihormonal di pankreas.
Proses sintesis dan sekresi insulin ini Pulau-pulau ini tampak sebagai kelompok
terjadi tepatnya pada sel-sel beta pulau- bangunan bulat dengan sel-selnya ter-
pulau Langerhans pankreas. Kedua proses pendam di dalam jaringan eksokrin pan-
ini melibatkan berbagai komponen yang kreas (Gambar 1).2,3 Pulau Langerhans
mendukung perlangsungan proses-proses tidak dapat dilihat dengan mata telanjang
156
Banjarnahor, Wangko; Sel Beta Pankreas Sintesis dan Sekresi Insulin 157
tetapi jika diperfusi dengan larutan pewar- memiliki tiga ekson yang terpisah oleh dua
na merah netral maka pulau- pulau akan intron. Ekson 1 dan 2 mengode bagian
terpulas selektif (Gambar 1), sehingga da- mRNA yang tidak mengalami translasi,
pat dipelajari jumlah dan penyebarannya. ekson 2 mengode sinyal peptida (P) dan
Pulau-pulau ini tersebar merata namun rantai B, ekson 2 dan 3 mengode peptida C,
agak lebih banyak pada bagian kauda.4 dan ekson 3 mengode rantai A ditambah
bagian mRNA yang tidak mengalami
translasi.7-9
Preproinsulin merupakan produk trans-
lasi pertama dari gen insulin. Sinyal peptida
diikat oleh partikel pengenal sinyal (signal
recognition particle, SRP), kemudian
melalui interaksi dengan reseptor SRP pada
membran retikulum endoplasma (RE), ter-
jadi penetrasi preproinsulin ke dalam lumen
RE yang diikuti pembelahan proteolitik
sinyal peptida dari preproinsulin menjadi
proinsulin. Selanjutnya proinsulin akan
mengalami lipatan yang sesuai untuk mem-
bentuk ikatan disulfida. Pada saat itu
Gambar 1. Pulau Langerhans merupakan
proinsulin yag telah dilipat dipindahkan ke
kelompok sel-sel endokrin berwarna pucat
terpendam di dalam jaringan asinar eksokrin
aparatus Golgi dan dipisahkan untuk jalur
pankreas. Sumber: Mescher, 2010.2 konstitutif/pengaturan jalur keluarnya. Jalur
konstitutif merupakan jalur yang digunakan
sebagai jalan keluar yang pengaturannya
Pulau-pulau Langerhans tersusun oleh tidak dilakukan oleh sekretagog. Selain itu,
beberapa jenis sel berbeda yang meng- terdapat jalur lain dimana semua molekul
hasilkan hormon berbeda pula. Sel alfa (α), proinsulinnya diurutkan, termasuk di da-
sel beta (β), sel delta (δ), dan sel lamnya paket-paket prohormon yang su-
polipeptida pankreas (PP) yang memro- dah dikemas ke dalam granula sekretorik,
duksi glukagon, insulin, somatostatin dan selanjutnya akan terjadi proses eksositosis
polipeptida pankreatik secara berurut. Sel- sebagai respon terhadap sekretagog.10
sel ini saling memengaruhi melalui efek
parakrin dalam pulau Langerhans. Hal ini
menunjukkan adanya interaksi antar sel SEKRESI INSULIN
yang penting untuk mempertahankan fung- Fase sekresi insulin
si normal pada tubuh manusia.5
Pada manusia, insulin promotor factor 1 Pelepasan insulin dari pulau-pulau La-
(IPF-1) merupakan faktor transkripsi yang ngerhans memerlukan pengaturan negatif
paling penting dalam hal diferensiasi spe- untuk memastikan tingkat terendah
sifik dari sel beta pankreas dan induksi melepaskan insulin dalam kondisi istirahat,
sekresi insulin.6 serta pengaturan positif guna memfasilitasi
respon kuat terhadap kondisi adanya pe-
ningkatan kadar glukosa darah.11 Insulin
SINTESIS INSULIN dilepaskan dalam bentuk bifasik yang
Manusia memiliki satu salinan gen terdiri dari fase pertama yang terjadi
insulin yang terletak pada kromosom 11. singkat (berlangsung sekitar 10 menit) dan
Gen ini sudah diekspresikan di dalam sel diikuti oleh fase kedua yang berkelanjutan.
beta pankreas dan terbentuk dari untaian Pada individu normal, laju sekresi insulin
DNA yang mencakup daerah pengode dan selama fase pertama dan kedua telah
bukan pengode. Pada manusia gen insulin diperkirakan 1.600 pmol/menit dan 400
158 Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3, November 2012, hlm. 156-162
pmol/menit.12 Fase pertama sekresi insulin trasel yang berfungsi untuk mengaktifkan
melibatkan difusi kantung kecil dari granul- eksositosis granul-granul (Gambar 2).13
granul pada membran plasma. Kantung-
kantung tersebut mudah disekresi karena
granul-granul tersebut sudah berada di
dalam membran pada keadaan basal, dan
pembongkaran isi granul-granul merupakan
respon terhadap adanya nutrisi dan juga
non-nutrisi sekretagog. Fase kedua sekresi
insulin umumnya ditimbulkan oleh peng-
aruh nutrisi, dan melibatkan mobilisasi dari
granul-granul intrasel ke tempat membran
target soluble N-ethylmaleimide-sensitive
factor attachment protein receptor (t-
SNARE) pada membran plasma untuk bisa
memasuki bagian distalnya dan menjalani
langkah-langkah fusi ekso-sitosis.11
mampuan pulau-pulau Langerhans untuk maka akan timbul diabetes melitus klinis
menghasilkan insulin dan 2) adanya stres yang ditandai dengan kadar glukosa darah
pada RE yang melibatkan the un-folded yang meningkat. Hasil penelitian menun-
protein response (UPR). Ketidak-mampuan jukkan adanya hubungan antara kadar glu-
pulau-pulau Langerhans untuk menghasil- kosa darah puasa dengan kadar insulin pu-
kan insulin mengakibatkan insulin yang asa. Pada kadar glukosa puasa 80-140mg%
keluar dari sel beta dan beredar di dalam kadar insulin puasa meningkat tajam, akan
darah kurang atau bahkan tidak ada. tetapi jika kadar glukosa darah puasa
Ketidakmampuan tersebut terjadi karena melebihi 140 mg% secara berkepanjangan
proses autoimun sel beta yang ditemukan maka kadar insulin tidak mampu meningkat
pada diabetes melitus tipe 1 (DMT1). lebih tinggi lagi. Pada tahap ini mulai ter-
Untuk mengatasi DMT1 ini harus diberikan jadi kelelahan sel beta yang menyebabkan
preparat insulin agar dapat langsung fungsinya menurun.
bekerja di dalam darah.15,16 Glucose toxicity berkaitan dengan
Adanya stres pada RE melibatkan peristiwa oksidatif yang lazim terjadi pada
UPR yang berperan dalam perkembangan DMT2. Akibatnya kemampuan sel beta
selular agar sel dapat mempertahankan ka- dalam fungsi sekresi insulin berkurang. Hal
pasitas dalam proses pelipatan protein. ini berhubungan dengan aktivasi gen
Stres yang terjadi pada RE akan meng- uncoupling protein-2 (UCP-2) yang berasal
akibatkan terjadinya mutasi pada pembe- dari produksi superoksida dalam mito-
lahan proinsulin yang berakibat kegagalan kondria. Pada keadaan normal, aktivasi
pelipatan insulin, sehingga sel tidak dapat UCP-2 tidak terjadi sehingga ATP dalam
menghasilkan jumlah insulin yang sesuai jumlah yang cukup dapat dimanfaatkan
untuk mempertahankan homeostasis. Kega- bagi proses sekresi insulin. Pada keadaan
galan sintesis insulin disini juga harus hiperglikemia dan obesitas, terjadi ekpresi
dibantu dengan pemberian preparat in- UCP-2 berlebihan dari sel beta. Pening-
sulin.17,18 katan produksi superoksida pada mito-
Disamping masalah sintesis, terdapat kondria yang berpotensi mengaktivasi
juga masalah sekresi. Penurunan sekresi UCP-2 (yang memediasi pemborosan ATP
insulin berkaitan dengan tiga fenomena menjadi bentuk panas) akan menyebabkan
berbeda: 1) desensitasi terhadap glukosa; 2) penurunan jumlah ATP, diikuti penurunan
kelelahan (exhaustion) sel beta; dan 3) rasio ATP/ADP sehingga proses sekresi
glucose toxicity. insulin menurun.19,20
Desensitasi terhadap glukosa juga di- Penelitian Thorens menunjukkan terja-
kenal sebagai resistensi insulin yang me- dinya kegagalan sekresi insulin bila GLUT-
rupakan ketidaksanggupan insulin memberi 2 berkurang 80% atau lebih. Berkurangnya
efek biologik yang normal pada kadar gula GLUT-2 disebabkan karena berkurangnya
darah tertentu. Selain akibat kurangnya re- enzim N-acetylglucosamine transferase 4a
septor insulin pada sel secara kuantitas, hal yang mengode Mgat4a dan berfungsi da-
ini juga disebabkan gangguan pada pasca lam ekspresi GLUT-2. Defisiensi Mgat4a
reseptor. Gangguan tersebut terdapat pada pada tikus menunjukkan ekspresi yang
pembentukan (sintesis) dan juga translokasi sangat rendah dari GLUT-2 pada permu-
dari suatu faktor yang penting bagi pe- kaan sel-sel beta yang berakibat berkurang-
mindahan glukosa dari darah kedalam sel nya transpor glukosa.21
untuk selanjutnya dimetabolisme yakni Untuk mempertahankan fungsi sel beta
glucose transporter (GLUT). Pada awalnya terdapat berbagai jenis obat yang dapat
resistensi insulin belum menyebabkan dia- digunakan dengan tempat-tempat kerja
betes klinis. Sel beta pankreas masih dapat yang berbeda (Gambar 3). Thiazolidine-
melakukan kom-pensasi, sehingga terjadi diones (TZDs) meningkatkan kepekaan in-
hiperinsulinemia. sulin dengan bertindak sebagai ligan untuk
Saat terjadi kelelahan sel beta pankreas reseptor hormon peroxisome proliferators
160 Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3, November 2012, hlm. 156-162
Asupan makanan
Diet
Insulin malam hari
Alfa glukosidase inhibitor
Defisiensi Sulfonilurea
insulin
Insulin
Transpor glukosa
Resistensi Metformin
insulin
TZDs
Gambar 3. Skema tentang sarana farmakologik dan titik kerja obat untuk pengendalian
kadar glukosa darah. Sumber: Soegondo, 2009.21
161 Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3, November 2012, hlm. 156-162
18. Manaf A. Thiazolidinediones: their role in Dalam (Edisi Kelima). Jakarta: Internal
the blood glucose and lipid control in Publishing; 2009.
prediabetes and diabetes [homepage on 22. McGrane D, Fisher M, McKay G. Drugs
the Internet]. 2008 [updated 2008 Nov for diabetes: part 3 Thiazolidineones
12; cited 2011 April 14]. Available [homepage on the Internet]. 2011
from: http://www.kalbe.co.id/print_ [updated 2011 Mar 16; cited 2011 April
version.php?mn=news&detail=19825. 14]. Available from: http://www.
19. Merentek E. Resistensi insulin pada medscape.com/viewarticle/738953.
diabetes melitus tipe 2 [homepage on 23. Standl E. The importance of beta-cell
the Internet]. 2006 [updated 2006; cited management in type 2 diabetes
2011 April 14]. Available from: [homepage on the Internet]. 2007
http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/1 [updated 2007 Jun; cited 2011 April
5_150_ResistensiInsulin.pdf. 14]. Available from:
20. Thorens B. A toggle for type 2 diabetes? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1
[homepage on the Internet]. 2006 [cited 7594389.
2006 Apr 13]. Available from: 24. McFarland M, Cripps R. Diabetes
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/ mellitus and increased risk of cancer:
NEJMcibr060422. focus on metformin and the insulin
21. Soegondo S. Farmakoterapi pada analogs [homepage on the Internet].
pengendalian glikemia diabetes melitus 2010 [updated 2010 Nov 18; cited 2006
tipe 2. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, April 13]. Available from:
Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, http://www.medscape.com/viewarticle/
editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit 731635.