Abstrak

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efektifitas captopril, losartan, dan
amlodipine pada hipertensi dalam model tikus
gentamisin-diinduksi gagal ginjal.
Metode: Dewasa tikus Wistar jantan dengan berat 175-225 g digunakan. Tikus-tikus dibagi menjadi 5
kelompok: kontrol negatif, kontrol positif, kaptopril 120
mg / kg bb, losartan 20 mg / kg bb, dan amlodipine 10 mg / kg bb kelompok. Semua kelompok
diinduksi oleh gentamisin 80 mg / kg bb selama 5 hari kecuali
kelompok kontrol negatif. Selain itu, persiapan ujian diberikan selama 2 minggu.
Hasil: kreatinin serum meningkat pada semua kelompok setelah induksi selama 5 hari. Ginjal Indeks
kontrol positif, captopril, losartan, dan amlodipine
kelompok menunjukkan perbedaan yang signifikan jika dibandingkan dengan kelompok kontrol
negatif. Profil dari histologi ginjal menunjukkan kerusakan kortikal ke
ginjal. Losartan 20 mg / kg bb kelompok bisa menurunkan tekanan darah sistolik ketika dibandingkan
dengan kelompok kontrol positif. indeks jantung
kelompok losartan menunjukkan perbedaan yang signifikan ketika dibandingkan dengan kelompok
kontrol positif. Profil histologi jantung menunjukkan sedikit
jumlah pembentukan jaringan kolagen yang terjadi pada kelompok losartan (4,712%).
Kesimpulan: Terapi antihipertensi terbaik ditunjukkan oleh losartan 20 mg / kg bb kelompok untuk
hipertensi yang disebabkan oleh gagal ginjal
dibandingkan dengan kelompok kontrol positif.
Kata kunci: Amlodipine, Captopril, Gentamisin, Hipertensi, losartan, Gagal ginjal.

Kata Pengantar

Salah satu kesulitan yang dihadapi dokter adalah ketika

dilakukan untuk pasien yang menderita penyakit jantung dan ginjal
kegagalan secara bersamaan. Penyakit kardiovaskular menyebabkan kematian sekitar
33,3% [1]. Penurunan laju filtrasi glomerulus dan proteinuria yang
faktor risiko perkembangan penyakit kardiovaskular. dibandingkan
untuk penduduk, kematian yang disebabkan oleh penyakit jantung pada
penyakit stadium akhir ginjal (cuci darah), 10-30 kali lebih tinggi [2]. Pada tahun 2006, Smith
melaporkan bahwa pada pasien gagal 80.098 jantung, 63% memburuk ginjal
fungsi. Tingkat kerusakan fungsi ginjal sebanding dengan
peningkatan mortalitas. Untuk setiap kenaikan 0,5 mg / dL serum
kreatinin, ada 15% dari peningkatan angka kematian [3]. Interaksi
antara organ tidak hanya terjadi dalam kasus-kasus kronis tetapi juga di ginjal akut
kegagalan. Ini dilaporkan adalah dengan The Cardiovascular Health Study yang
melaporkan terjadinya gagal ginjal akut adalah 3,9% di
pasien kardiovaskular [4].
Berdasarkan pedoman JNC 7, Angiotensin converting enzyme inhibitor
(ACEI) atau angiotensin receptor blocker (ARB) adalah terapi lini pertama untuk
hipertensi dengan gagal ginjal. Berdasarkan hasil penelitian pada tahun 2011,
obat antihipertensi yang digunakan di salah satu rumah sakit swasta
di Indonesia adalah 32,91% untuk saluran kalsium blocker (CCB), 15,82%
untuk ARB, 12,03% untuk ACEI, dan 3,16% untuk blockers β [5].
BAHAN DAN METODE
obat Digunakan
Gentamisin 40 mg / mL, captopril, losartan, dan amlodipine.
kimia Digunakan
air suling, alkohol 70%, larutan hematoksilin-eosin, dan
Masson solusi trichrome.
kit Digunakan
kit kreatinin.
Hewan dan Desain Eksperimental
Dewasa tikus Wistar jantan dengan berat 175-225 g digunakan. Mereka
diaklimatisasi selama 7 hari sebelum secara acak dialokasikan untuk berikut
kelompok. Tikus-tikus dibagi menjadi 5 kelompok: kontrol negatif,
positif kontrol, captopril 120 mg / kg bb, losartan 20 mg / kg bb,
dan amlodipine 10 mg / kg bb kelompok. Semua kelompok diinduksi oleh
gentamisin 80 mg / kg bb selama 5 hari kecuali kontrol negatif
kelompok. Selain itu, persiapan ujian diberikan selama 2 minggu.
kreatinin serum diukur dengan menggunakan spektrofotometer.
Tekanan darah diukur dengan menggunakan satu set Kent Scientific CODA
alat sistem.
Studi histopatologi
Pada akhir tes, ginjal dan jantung diisolasi, organ '
Indeks dihitung, dan sediaan histologis dibuat.
Ehrlich Haematoxylin dan Eosin noda digunakan untuk noda ginjal.
Masson trichrome noda digunakan untuk noda kolagen jantung di
jantung. histologi jantung diamati di bawah mikroskop dan
dianalisis dengan menggunakan software image analyzer ImageJ untuk menentukan
tingkat kolagen. Hasil profil histologis dievaluasi
dengan membandingkan ginjal dan jantung pada kelompok kontrol negatif
dan kelompok kontrol positif.
Metode Analisis Statistik
Data dikumpulkan, diperiksa, direvisi dan dimasukkan pada komputer.
Data dianalisis dengan SPSS statistik paket versi 20 dan digunakan
student t-test.
HASIL
Gentamisin mungkin menyebabkan tubular nekrosis akut yang merupakan salah satu
menyebabkan gagal ginjal akut intrinsik. Salah satu parameter
kerusakan ginjal adalah peningkatan kadar kreatinin serum. Hasil
kreatinin serum hewan uji dapat dilihat pada Gambar 1
Gambar 1 : Ini menunjukkan kadar serum kreatinin sebelum induksi (N), setelah induksi (0), pada
hari ke 7 terapi antihipertensi (7), pada hari ke-14 terapi antihipertensi (14); * P <0,05, dibandingkan
dengan kontrol negatif menggunakan t-test siswa

Diskusi

Berdasarkan hasil penelitian, terjadi peningkatan kadar kreatinin serum pada semua kelompok
induksi yang kontrol positif, captopril, losartan, dan kelompok amlodipine dibandingkan dengan
kelompok kontrol negatif setelah 5 hari dari induksi. Hal ini menunjukkan bahwa induksi dosis
gentamisin dari 80 mg / kg bb selama 5 hari sudah mengakibatkan gagal ginjal pada hewan [6].
Mekanisme nefrotoksisitas gentamisin intraseluler terjadi di tubulus proksimal, gentamisin
terakumulasi dalam lisosom dan membentuk gangguan phospholipidosis lisosom yang ditandai
dengan aktivitas fosfolipase A1 dan Sphingomyelinase dan fosfolipid akumulasi dalam lisosom.
Dampak dari akumulasi phospholipidosis menyebabkan tubular nekrosis [7]. Berbagai penelitian
menunjukkan hubungan radikal oksigen dalam toksisitas ginjal gentamisin. radikal oksigen langsung
merusak komponen selular, dengan merusak lemak, protein, dan DNA. Hal ini menunjukkan bahwa
pembentukan dan dirilis radikal oksigen oleh mitokondria sel ginjal menyebabkan apoptosis pada
tikus [8].

Pada akhir tes, nilai ginjal indeks kelompok positif kontrol, kelompok kaptopril, kelompok losartan,
dan kelompok amlodipine yang lebih tinggi ketika mereka dibandingkan dengan kontrol negatif. Ini
berarti bahwa ginjal rusak. kelompok losartan menunjukkan nilai yang lebih kecil dari indeks ginjal
dari kelompok diinduksi lainnya. Hal ini menunjukkan bahwa losartan memiliki efek renoprotektif
karena akan menghambat sel inflamasi dengan menghambat leukosit proliferasi [9].

Hasil profil mikroskopis menunjukkan kerusakan ginjal struktural pada kontrol positif dan kelompok
uji. Tersebut ditunjukkan oleh penyusutan sel glomerulus, pelebaran ruang kemih, dan vakuolisasi.
Disimpulkan bahwa gentamisin adalah penyumbang terbesar kerusakan ginjal. Gentamisin juga
mampu meningkatkan ekspresi atau aktivasi protein membran lisosom proapoptosis jadi itu pecah
dan merilis asam hidrolisis yang memberikan kontribusi untuk apoptosis dan nekrosis sel tubular
proksimal. Studi ini menemukan peningkatan jumlah sel mesangial dan lumen tubular dengan
degenerasi dan deskuamasi sel epitel [10,11]. Pada akhir terapi, bisa dilihat bahwa kerusakan ginjal
masih terjadi, itu berarti bahwa captopril, losartan, dan amlodipine tidak mampu memperbaiki sel-
sel ginjal yang rusak.
Model penelitian ini adalah model hewan hipertensi disebabkan oleh gagal ginjal. Selain itu, gagal
ginjal akut akan mempengaruhi jalur dalam sistem kardiovaskular. Selanjutnya, gagal ginjal itu
mengakibatkan kerusakan pada glomerulus dan tubular sel yang mempengaruhi laju filtrasi
glomerulus dan reabsorpsi tubular di ginjal. Ringkasnya, pada saat kematian sel tubular, sel-sel akan
masuk ke lumen tubular sehingga meningkatkan tubular tekanan dan penurunan filtrasi glomerulus
[12].

sel epitel mengalami kerusakan antara membran basement mengakibatkan disregulasi cairan dan
elektrolit yang ditransfer melalui tubulus epitel sehingga tidak hanya kemampuan ginjal untuk
menghasilkan urin tetapi juga kemampuan reabsorpsi natrium di tubulus distal dan laju filtrasi
glomerulus menurun . Penurunan laju filtrasi glomerulus dan tubular reabsorpsi yang mengakibatkan
penurunan volume urin. Akibatnya, volume plasma akan meningkat. peningkatan volume plasma
akan meningkatkan curah jantung dan resistensi perifer, yang merupakan faktor dalam
meningkatkan tekanan darah [12].

Jumlah tersebut menurun dari natrium yang mencapai densa makula dan tubulus distal, aliran darah
menurun, dan tertekan di arteri ginjal adalah faktor-faktor yang akan mendorong pelepasan renin
dari aparatus juxtaglomerular. Di sisi lain, peningkatan pelepasan renin mengaktifkan renin-
angiotensin-aldosteron yang memainkan peran dalam meningkatkan tekanan darah [13].

Pada hari 14 terapi, kelompok losartan dengan kelompok kontrol positif menggunakan tes t
menunjukkan perbedaan yang signifikan (P <0,05), sedangkan kelompok kaptopril dengan kelompok
kontrol positif menggunakan tes t menunjukkan perbedaan (P <0,10) . Ini menunjukkan bahwa
kelompok losartan menurunkan tekanan darah yang lebih baik daripada captopril setelah 14 hari
terapi dalam kondisi hipertensi disebabkan oleh gagal ginjal.

Peningkatan tekanan darah sistolik terus mungkin mengakibatkan pembesaran otot jantung dan
menebal dari dinding jantung [14]. Hal ini bisa mengakibatkan perubahan bentuk hati. Jantung akan
membesar dan berat akan meningkat. Kemudian, pembesaran otot jantung dilakukan renovasi
jantung karena jantung yang bekerja lebih keras.

Penebalan yang terjadi di otot jantung akan meningkatkan indeks jantung, dapat dilihat dari nilai
kelompok induksi, indeks jantung lebih besar daripada kelompok kontrol negatif. Analisis indeks
jantung pada akhir tes, losartan terhadap kelompok kontrol negatif menggunakan tes t menunjukkan
perbedaan (P <0,10). Namun, losartan dengan kelompok kontrol positif menggunakan tes t
menunjukkan perbedaan yang signifikan (P <0,05).

Tekanan darah tinggi yang terus menerus juga bisa menyebabkan peningkatan sintesis kolagen di
dalam hati. Dalam hati, kolagen memiliki beberapa fungsi, yang mempertahankan ketebalan dan
bentuk otot jantung, untuk mencegah slip pada sel jantung dan serat otot, untuk melindungi sel-sel
otot dari terlalu melar, dan untuk memberikan kekuatan tarik ke otot jantung [15 ].

matriks ekstraselular terdiri dari garis kolagen fibril, membran basement, proteoglikan,
glukosaminoglikan, dan molekul bioaktif sinyal. Jalur aktif dimetabolisme oleh kolagen dan
keseimbangan antara sintesis dan degradasi. metabolisme ini terjadi selama 80-120 hari. Siklus ini
diatur oleh fibroblas yang terbentuk dari myofibroblast. Autokrin, parakrin (peptida vasoaktif seperti
angiotensin II dan pertumbuhan faktor), dan sistem yang berhubungan sirkulasi hormon (aldosteron)
adalah faktor-faktor yang bertanggung jawab untuk mekanisme ini. Respon dari sel-sel ini akan
mempengaruhi kecepatan dan kapasitas proliferasi, migrasi dan modifikasi sintesis dan
memproduksi prekursor fibrillar kolagen, maka enzim akan mengubah prokolagen menjadi kolagen
untuk membentuk fibril dan serat [16].

Analisis tingkat kolagen jantung menggunakan software ImageJ image analyzer tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara kelompok uji dibandingkan dengan positif dan negatif.
Berdasarkan gambar tersebut, dapat dilihat bahwa jaringan kolagen yang dibentuk pada kelompok
kontrol positif dan kelompok uji lebih dari kelompok kontrol negatif. Peningkatan ini terjadi karena
peningkatan tekanan darah pada kelompok kontrol positif dan kelompok uji. Tekanan darah
meningkat dapat meningkatkan sintesis kolagen di dalam hati. Oleh karena itu, sintesis kolagen
meningkat dapat menyebabkan akumulasi kolagen dalam hati sehingga ada peningkatan kolagen
jantung.

Sintesis dan degradasi proses kolagen terjadi terus menerus untuk menjaga keseimbangan dalam
kandungan kolagen jantung. Singkatnya, Kehadiran peningkatan kadar kolagen tidak hanya
disebabkan oleh ketidakseimbangan sintesis kolagen yang oleh fibroblas dan myofibroblas tetapi
juga disebabkan oleh proses degradasi oleh metaloproteinase matriks. Singkatnya,
ketidakseimbangan bisa disebabkan oleh faktor hemodinamik (tekanan darah tinggi),
nonhemodinamik (hormon), dan genetik [17].

Pada kelompok losartan, jaringan kolagen terbentuk 4,712% yang lebih sedikit dibandingkan dengan
kelompok kontrol positif dan kelompok uji lainnya. Losartan adalah angiotensin II antagonis reseptor
yang bekerja dengan menghalangi angiotensin II mengikat reseptor. Angiotensin II adalah mediator
yang berperan dalam sintesis jaringan kolagen. Angiotensin II bisa menginduksi pembentukan
kolagen dengan meningkatkan produksi mengubah faktor pertumbuhan-β1 (TGF-β1). Angiotensin II
merangsang TGF-β1 gen ekspresi yang akan merangsang pembentukan kolagen tipe I dan tipe III.
jenis kolagen I dan III yang umum di hati. Ketika jalur tersebut terhambat, pembentukan jaringan
kolagen akan terganggu [18].

KESIMPULAN

Losartan 20 mg / kg bb adalah yang terbaik dalam menurunkan tekanan darah sistolik dalam kondisi
gagal ginjal dibandingkan dengan kelompok kontrol positif karena memiliki efek renoprotektif dan
mungkin menghambat pembentukan jaringan kolagen jantung.