PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI

Oleh :

Putu Cyntia Ratnadi

dr. Ida Bagus Gde Sujana,SpAn.M.Si

BAGIAN/SMF ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) SANGLAH DENPASAR
2017
 DAFTAR ISI

COVER ............................................................................................................. i
KATA PENGANTAR. .................................................................................... ii
DAFTAR ISI .................................................................................................. iii
DAFTAR TABEL .......................................................................................... iv
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................v
PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI ...............................................................1
Teori Reseptor ...................................................................................................1
Kerja Reseptor .........................................................................................5
Tipe Reseptor ...........................................................................................6
Farmakokinetik .................................................................................................6
Distribusi .................................................................................................7
Ikatan Protein ...........................................................................................9
Metabolisme ..........................................................................................10
Jalur Metabolisme..................................................................................11
Enzim Fase I ..........................................................................................11
Oksidasi ..........................................................................................12
Reduksi ...........................................................................................13
Konjugasi ........................................................................................13
Hidrolisis ........................................................................................13
Enzim Fase II .........................................................................................14
Hepatic Clearance ..........................................................................................14
Renal Clearace ................................................................................................22
Absorpsi ..........................................................................................................23
Ionisasi ............................................................................................................24
Determinan dari Derajat Ionisasi ...........................................................24
Ion Trapping ..........................................................................................25
Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat..............................................26
Absorpsi Oral .........................................................................................26
First-pass Hepatic Effect ................................................................27
Administrasi Transmukosa Oral ............................................................27
 Administrasi Transdermal ......................................................................27
Administrasi Rektal................................................................................28
Model Farmakokinetik ....................................................................................29
Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama ..............................................29
Model Farmakokinetik Fisiologis ..........................................................31
Model Farmakokinetik Kompartemen ...................................................32
Model Satu Kompartemen .....................................................................33
Farmakokinetik Bolus.....................................................................33
Farmakokinetik Infus ......................................................................36
Farmakokinetik Absorpsi ...............................................................38
Model Multikompartemen .....................................................................39
Waktu yang Diperlukan untuk Efek Obat .......................................................45
Perhitungan Dosis ..........................................................................................48
Menghitung Dosis untuk Bolus .............................................................48
Tingkat Pertahanan Infusi ..............................................................................51
Waktu Paruh Konteks-sensitif ........................................................................55
Farmakodinamik .............................................................................................57
Hubungan Konsentrasi versus Respon ...................................................58
Potensi dan Keampuhan .........................................................................59
Interaksi Obat ..................................................................................................62
Aksi pada Reseptor-reseptor yang berbeda ............................................62
Stereokimia .....................................................................................................65
Aspek-aspek Klinis Kiralitas .................................................................68
Variabilitas Individual .....................................................................................69
Pasien lansia ...........................................................................................71
Aktivitas Enzim......................................................................................71
Gangguan Genetik ..................................................................................72
Interaksi Obat .........................................................................................72
Referensi .........................................................................................................74
 DAFTAR TABEL

Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang
Terionisasi ....................................................................................... 24
Tabel 2-2. Volum Distribusi Pada Waktu Efek Puncak ...................................... 50
Tabel 2-3. Waktu Untuk Efek Puncak ................................................................ 50
Tabel 2-4. Kejadian Yang Bertanggung Jawab Untuk Variasi Respon Obat Antar
Individu ............................................................................................ 69
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2-1. Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan

dan tidak berikatan. Reseptor yang tidak berikatan digambarkan
inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan
teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini cukup
sederhana, tetapi dapat memberikan pengertian dasar dari sifat
agonis. .............................................................................................. 1
Gambar 2-2. Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja
antagonis. Pada kasus ini, antagonis (merah) berikatan dengan
reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan
antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan reseptor,
sehingga tidak muncul efek obat. Jika ikatan reversible, disebut
antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut antagonis non
kompetitif ........................................................................................ 2
Gambar 2-3. Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat
ligan benzodiazepin: midazolam (full agonist), bretazenil (partial
agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO 19-4063
(inverse agonist) .............................................................................. 3
Gambar 2-4. Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk
tersebut secara spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki hanya
dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk inaktif selama 80%
waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa adanya ligan
......................................................................................................... 3
Gambar 2-5. Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan
inverse agonist (D) bisa diinterpretasikan sebagai perubahan
keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor. Pada
kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada
bentuk aktif selama 20% waktunya. Persentase ini berubah
berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan reseptor
......................................................................................................... 4
Gambar 2-6. Volume sentral adalah volume yang paling awal bercampur
dengan obat intravena yang diinjeksikan ........................................ 8
Gambar 2-7. Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai
aliran darah hati dikali perbedaan konsentrasi obat masuk dan
keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis
metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada
pengkajian keseimbangan massa farmakokinetik ......................... 15
Gambar 2-8. Bentuk persamaan dari proses penjenuhan.................................... 16
Gambar 2-9. Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi
dari Michaelis constant (Km), dan metabolisme obat, yang
digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm).
Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama
konsentrasi aliran keluar kurang dari setengah Km, sesuai dengan
laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju maksimal ........... 17
Gambar 2-10. Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction
ratio. Untuk obat dengan extraction ratio yang tinggi, clearance
hampir sama besarnya dengan aliran darah hati. Untuk obat
dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati
hampir tidak mempengaruhi besarnya clearance .......................... 19
Gambar 2-11. Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki
efek yang kecil terhadap obat dengan extraction ratio yang tinggi
tetapi menyebabkan penurunan clearance yang sebanding pada
obat dengan extraction ratio yang rendah ..................................... 20
Gambar 2-12. Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada
aliran darah hati sebesar 1.400 mL/menit...................................... 21
Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin
serum berdasarkan persamaan Cockroft dan Gault ...................... 23
Gambar 2-14. Kurva eksponensial, yang ditunjukkan dengan x(t) = x0 e-kt, di
plot pada sumbu standar (A) dan sumbu logaritmik (B) ............... 30
Gambar 2-15. Model fisiologis thiopental pada tikus. Farmakokinetik distribusi
ke masing-masing organ telah ditentukan secara individu.
 Komponen model dihubungkan dengan proses tingkat nol (aliran)
dan proses tingkat pertama (difusi) ............................................... 32
Gambar 2-16. Standar satu (A), dua (B), dan tiga kompartemen (C) pada model
farmakokinetik mammilary. I mewakili berbagai input pada
sistem (misalnya bolus atau infus). Volume diwakili oleh V dan
konstanta laju oleh k. susbskrip pada konstanta laju menunjukkan
arah aliran, ditulis sebagai kdari-ke................................................... 33
Gambar 2-17. Hubungan antara colume dan clearance dan waktu paruh dapat
dilihat dengan melihat dua kondisi: volume besar dengan
clearance kecil (A) dan volume kecil dengan clearance besar (B).
Obat akan dieliminasi lebih cepat pada kasus berikutnya ............ 35
Gambar 2-18. Selang waktu tipikal dari konsentrasi plasma setelah injeksi bolus
dari suatu obat intravena, dengan fase cepat (merah), dan fase
intermediet (biru), dan fase log-linier lambat (hijau). Stimulasi
dilakukan dengan farmakokinetik fentanil .................................... 42
Gambar 2-19. Ekuivalen hidrolik dari model pada gambar 2-18 ......................... 42
Gambar 2-20. Persamaan polieksponensial yang menggambarkan penurunan
pada konsentrasi plasma dari sebagian obat anestesi intravena,
penjumlahan aljabar dari istilah eksponensial yang mewakili fase
cepat ditunjukkan oleh garis merah, fase intermediet ditunjukkan
oleh garis biru, dan fase lambat ditunjukkan oleh garis hijau ...... 43
Gambar 2-21. Konsentrasi arterial fentanil dan alfentanil (lingkaran) dan respon
elektroensefalografi (EEG) (garis ireguler) terhadap infuse
intravena. Alfentanil menunjukkan jeda waktu yang lebih sedikit
diantara kenaikan dan penurunan konsentrasi anterial dan
kenaikan dan penurunan respon EEG dibandingkan dengan
fentanil karena obat tersebut diekuilibrasi dengan otak dengan
lebih cepat ..................................................................................... 45
Gambar 2-22. Model tiga kompartemen dari gambar 2-16 dengan ditambahkan
lokasi efek untuk memperhitungkan keterlambatan
penyeimbangan (ekuilibrisasi) atara konsentrasi plasma dan efek
obat yang diamati. Lokasi efek memiliki volume yang tidak
 berarti. Oleh karena itu, hanya terdapat ke0 sebagai parameter
yang memengaruhi keterlambatan ................................................ 46
Gambar 2-23. Konsentrasi plasma (garis hitam) dan lokasi efek (garis merah)
setelah suatu dosis bolus dari fentanil (A) atau alfentanil (B)....... 47
Gambar 2-24Volum kompartemen pusat fentanil adalah 13 L. Volum distribusi
pada kondisi stabil adalah 360 L. Untuk konsentrasi target sebesar
2 µg/L (garis titik-titik), dosis yang dihitung pada V1, 2,6 µg,
menyebabkan kekurangan yang substansial. Dosis yang dihitung
menggunakan VdSS, 720 µg, menghasilkan kelebihan yang sangat
banyak. Hanya dosis yang berdasarkan Vdefek puncak, 150 µg,
yang menghasilkan konsentrasi yang diinginkan pada lokasi efek.
Garis hitam menunjukkan konsentrasi plasma seiring
bertambahnya waktu. ................................................................... 49
Gambar 2-25 Laju infusi fentanil untuk mempertahankan konsentrasi plasma
sebesar 1 µg/jam. Laju awal cukup tinggi karena fentanil banyak
diambil oleh lemak tubuh. Laju infusi yang diperlukan menurun saat
lemak disetimbangkan dengan plasma…………………….51
Gambar 2-26Pemberian dosis nomogram, yang menunjukkan laju infusi (angka
pada perimeter) yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi
fentanil yang stabil (1,0 µg/mL), alfentanil (75 µg/mL), sufentanil
(0,1 µg/mL), dan propofol (3,5 µg/mL)……………..53
Gambar 2-27Penggaris propofol untuk menghitung pertahanan laju infusi,
berdasarkan berat tubuh pasien dan waktu sejak dimulainya infusi,
sebagaimana yang diajukan oleh Bruhn dan rekannya (Diadaptasi
dari Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for
target-controlled infusion of propofol: development and evaluation.
Anesth Analg. 2003;96:142–147.) Untuk menggunakannya sebagai
alat hitung, buat sebuah fotokopi dan potong bagian atas (berat
tubuh), tengah (waktu sejak dimulainyainfusi/konsentrasi target
propofol), dan bawah (laju infusi propofol 1%) – perhitungan
membutuhkan pereseran bagian tengah untuk melihat hubungannya
 dengan bagian atas dan bawah, yang mana tidak
bergerak………………………………………..54
Gambar 2-28 Waktu paruh konteks-sensitif sebagai fungsi durasi infusi obat
intravena untuk fentanil, alfentanil, sufentanil, propofol, midazolam,
dan tiopental. (Dari Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-
sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models
for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology. 1992;76:334–341,
dengan izin.)……………….55
Gambar 2-29Waktu pengurangan lokasi efek. Waktu pengurangan 20%, 50%, dan
80% untuk fentanil (hitam), alfentanil (hijau), sufentanil (merah),
dan remifetanil (biru). Ketika terdapat ketidaksetimbangan lokasi
efek-plasma yang substansial, waktu pengurangan lokasi efek akan
memberikan estimasi yang lebih baik dari waktu yang diperlukan
untuk memulihkan dibandingkan dengan waktu paruh konteks-
sensitif. (Diadaptasi dari Youngs EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic
parameters relevant to recovery from opioids. Anesthesiology.
1994;81:833–842, dengan izin.)…….56
Gambar 2-30 Hubungan paparan obat (dosis, konsentrasi, dll.) versus efek obat.
Potensi mengacu pada posisi kurva sepanjang x-axis. Keampuhan
mengacu pada posisi efek maksimal pada y-axis……………….58
Gambar 2-31Hubungan dosis versus respon untuk tiga obat dengan potensi. Obat
A adalah yang paling berpengaruh, dan obat C adalah yang paling
tidak berpengaruh……………………………………………….59
Gambar 2-32 Kurva konsentrasi versus respon untuk obat-obatan dengan
keampuhan yang berbeda. Meskipun C50 dari masing-masing kurva
adalah sama, agonis parsial kurang berpengaruh dibandingkan
dengan agonis penuh karena penurunan
keampuhan……………………………………………………….60
Gambar 2-33Analisis untuk menentukan LD50, LD99, dan indeks terapeutik dari
suatu obat…………………………………………………………60
Gambar 2-34Interaksi antara fentanil dan isoflurane atau desflurane pada
konsentrasi alveolus minimal yang diperlukan untuk menekan
 pergerakan terhadap stimulasi bahaya. (Diadaptasi dari Sebel PS,
Glass PS, Fletcher JE, et al. Reduction of the MAC of desflurane
with fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59; McEwan AI, Smith
C, Dyar O, et al. Isoflurane minimum alveolar concentration
reduction by fentanyl. Anesthesiology. 1993;78:864–869.)……..62
Gambar 2-35Interaksi propofol dengan alfentanil pada konsentrasi yang diperlukan
untuk menekan respon terhadap intubasi, menjaga agar tidak
responsif selama operasi, dan kemudian bangun dari anestesia.
(Diadaptasi dari Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. The
pharmacodynamics interaction of propofol and alfentanil during
lower abdominal surgery in women. Anesthesiology. 1995;83:8–22,
dengan izin.)…………………………………………………63
Gambar 2-36Survey interaksi antara hipnotik dan analgesik oleh Hendrickx dkk.
(Dari From Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy
the rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis and
immobility. Anesth Analg. 2008;107:494–550, dengan izin).64
 PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI
Pamela Flood dan Steven Shafer

Teori Reseptor
Obat yang mengaktifkan reseptor dengan berikatan dengan reseptor tersebut
disebut agonis. Sebagian besar agonis berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, dan
van der Waals (jumlah gaya tarik dan dorong antara molekul). Ikatan-ikatan ini
bersifat reversibel. Sedangkan sebagian kecil agonis berikatan dengan reseptor
secara kovalen, dan ikatan ini bersifat ireversibel. Reseptor sering digambarkan
sebagai protein yang bisa berikatan ataupun tidak berikatan dengan ligan agonis.
Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan menghasilkan efek obat.
Ketika tidak berikatan, maka efek obat tidak akan muncul. Keadaan reseptor dibagi
menjadi berikatan dan tidak berikatan, yang masing-masing menghasilkan bentuk
yang berbeda. Agonis secara sederhana sering digambarkan sebagai pengaktif
reseptor (Gambar 2-1). Dalam hal ini, besarnya efek obat tergantung dari total
jumlah reseptor yang terikat. Sehingga efek obat paling maksimal terjadi ketika
semua reseptor terikat.

Gambar 2-1 Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan dan tidak berikatan.
Reseptor yang tidak berikatan digambarkan inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis,
maka akan teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini cukup sederhana, tetapi dapat
memberikan pengertian dasar dari sifat agonis.

Gambar 2-2 menjelaskan secara sederhana aksi dari antagonis. Antagonis

adalah obat yang berikatan dengan reseptor tanpa mengaktifkan reseptor tersebut.
Antagonis biasanya berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, atau van der Waals
sehingga bersifat reversibel. Antagonis menghalangi kerja agonis dengan

1
mencegah agonis berikatan dengan reseptor sehingga efek obat tidak bisa
dihasilkan. Antagonis kompetitif terjadi saat konsentrasi antagonis meningkat dan
menghambat respon agonis secara progresif. Hal ini menyebabkan perpindahan ke
kanan hubungan dosis-respon dari agonis. Antagonis non kompetitif terjadi bila
setelah pemberian antagonis, konsentrasi agonis yang tinggi sekalipun tetap tidak
mampu melampaui antagonis. Hal ini bisa dikarenakan agonis berikatan secara
ireversibel dengan reseptor, atau agonis tersebut berikatan di lokasi yang berbeda
pada molekul dan interaksinya bersifat alosterik (berdasarkan perubahan pada
bentuk dan aktivitas reseptor). Antagonis non kompetitif menyebabkan pergeseran
ke kanan dari hubungan dosis-respon dan juga menurunkan efikasi maksimun dari
konsentrasi berbanding respon.

Gambar 2-2 Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja antagonis. Pada kasus ini,
antagonis (merah) berikatan dengan reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan
antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan reseptor, sehingga tidak muncul efek obat.
Jika ikatan reversible, disebut antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut antagonis non
kompetitif.

Partial agonist adalah obat yang berikatan dengan reseptor dan

mengaktifkannya tetapi tidak sebesarfull agonist. Walaupun pada dosis
supramaksimal, partial agonist tidak bisa menimbulkan efek obat yang optimal.
Partial agonist juga memiliki aktivitas antagonis yang disebut agonis-antagonis.
Ketika partial agonist diberikkan bersama full agonist, hal ini akan mengurangi
efek dari full agonist. Sebagai contoh, butorphanol adalah partial agonist pada
reseptor μ opioid. Ketika diberikan tunggal, butorphanol memberikan efek
analgesik yang sedang. Ketika diberikan dengan fentanyl, maka akan membalikan
separuh efek analgesik dari fentanyl, dan pada pasien yang menggunakan opioid
kronik maka akan menimbulkan withdrawal. Inverse agonist berikatan pada lokasi
yang sama dengan agonis (dan biasanya berkompetisi), tetapi menghasilkan efek
yang berlawanan dengan agonis. Inverse agonist mematikan kerja konstitutif dari
reseptor.

Gambar 2-3 Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat ligan benzodiazepin:
midazolam (full agonist), bretazenil (partial agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO
19-4063 (inverse agonist).

Gambar 2-4 Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk tersebut secara
spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki hanya dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk inaktif
selama 80% waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa adanya ligan.

Reseptor memiliki beberapa bentuk, dan secara alami berubah-ubah antara

bentuk tersebut. Beberapa bentuk terkait dengan efek farmakologi dan beberapa
tidak. Pada contoh gambar 2-4, reseptor hanya memiliki 2 bentuk: yakni bentuk
inaktif, dan bentuk aktif yang menghasilkan efek yang sama seperti saat reseptor
tersebut berikatan dengan agonis, walau pada tingkat yang lebih rendah karena
reseptor hanya menghabiskan 20% waktunya dalam bentuk aktif ini.
Pada gambaran ini, ligan tidak menyebabkan bentuk reseptor berubah. Hal
tersebut terjadi spontan. Namun ligan merubah perbandingan antara bentuk inaktif
dan aktif (secara termodinamik) dengan lebih mencenderungkan satu bentuk.
Gambar 2-5 menunjukkan reseptor seperti pada gambar 2-4 dengan adanya agonis,
partial agonist, antagonis, dan inverse agonist. Adanya full agonist menyebabkan
perubahan lebih cenderung ke bentuk aktif, sehingga reseptor berada pada bentuk
ini selama hampir 100%. Partial agonist tidak seefektif itu untuk mempertahankan
reseptor dalam bentuk aktif, sehingga reseptor yang berikatan hanya menghabiskan
waktu 50% dalam bentuk aktif. Antagonis tidak merubah ke bentuk apapun, hanya
mencegah terjadinya ikatan. Sedangkan inverse agonist akan merubah ke bentuk
inaktif, merubah aktivitas dasar reseptor.

Gambar 2-5 Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan inverse agonist (D) bisa
diinterpretasikan sebagai perubahan keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor.
Pada kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada bentuk aktif selama 20%
waktunya. Persentase ini berubah berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan reseptor.

Dengan informasi ini, kita bisa menginterpretasikan kerja dari beberapa ligan
untuk reseptor benzodiazepin (Gambar 2-3). Contohnya kerja dari full agonist
(midazolam), partial agonist (bretazenil), agonis kompetitif (flumazenil), dan
inverse agonist (RO 19-4063). Perbedaan kerja ini dapat dijelaskan dengan
mempertimbangkan bentuk reseptor. Misakalkan reseptor γ-aminobutyric acid
(GABA) memiliki beberapa bentuk, salah satunya bentuk yang sensitif terhadap
GABA endogen. Biasanya terdapat beberapa reseptor GABA berada dalam bentuk
yang lebih sensitif ini. Sebagai full agonist, midazolam menyebabkan hampir
seluruh sensitivitas reseptor GABA meningkat. Bretazenil juga sama tetapi tidak
sekuat itu. Bahkan ketika seluruh reseptor benzodiazepin terisi oleh bretazenil,
hanya sedikit reseptor GABA dalam bentuk yang sensitif. Bretazenil tidak
mendukung perubahan tersebut seperti midazolam. Ketika flumazenil berikatan,
tidak mempengaruhi kemungkinan reseptor untuk berubah bentuk. Flumazenil
hanya menghalangi obat lain untuk berikatan. RO 19-4063 menurunkan jumlah
reseptor GABA yang lebih sensitif. Biasanya terdapat beberapa reseptor GABA
yang berada dalam bentuk sensitif, namun jumlah tersebut malah diturunkan oleh
inverse agonist RO 19-4063. Gagasan mengenai obat memiliki beberapa bentuk,
dan obat bekerja dengan memilih beberapa bentuk, membantu untuk mengerti kerja
agonis, partial agonist, antagonis, dan inverse agonist.

Kerja Reseptor
Jumlah reseptor pada membran sel berubah-ubah, bisa meningkat atau
menurun tergantung respon terhadap stimuli tertentu. Sebagai contoh pasien
pheochromocytoma memiliki kadar sirkulasi katekolamin yang tinggi. Sebagai
respon untuk menjaga homeostasis, jumlah reseptor β-adrenegik pada membran
selnya menurun. Sama halnya pada pasien asma yang mendapat terapi β-agonis
jangka panjang. Pada pasien ini akan terjadi takifilaksis (penurunan respon terhadap
β-agonis dalam dosis yang sama, disebut juga tolerans) akibat penurunan reseptor
β-adrenegik. Lain halnya pada cedera lower motor neuron yang akan menyebabkan
peningkatan jumlah reseptor nicotinic acetylcholine pada neuromuscular junction,
yang menyebabkan peningkatan respon terhadap succinylcholine. Perubahan
jumlah reseptor adalah salah satu dari banyak mekanisme yang menyebabkan
perbedaan respon terhadap obat.
Tipe Reseptor
Reseptor dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya. Sebagian besar
reseptor yang berperan penting dalam interaksi anestesi terletak pada lapisan lipid
bilyer dari membran sel. Sebagai contoh, opioid, sedatif hipnotik intravena,
benzodiazepin, β-blocker, katekolamin, dan relaksan otot (yang sebagian besar
antagonis) semua berinteraksi dengan reseptor pada membran. Tipe reseptor lain
adalah protein intraseluler. Obat seperti kafein, insulin, steroid, teofilin, dan
milrinone berinteraksi dengan protein intraseluler. Protein dalam sirkulasi juga bisa
menjadi target obat, contohnya obat-obatan yang mempengaruhi komponen
kaskade koagulasi.
Terdapat juga obat yang tidak berinteraksi dengan protein sama sekali.
Antasida seperti sodium sitrat misalnya bekerja hanya dengan mengubah pH
lambung. Chelating drugs bekerja dengan berikatan dengan kation divalen. Iodin
membunuh bakteria dengan tekanan osmotik (intracelullar desiccation), dan
sodium bikarbonat intravena mengubah pH plasma. Mekanisme kerja obat-obat ini
tidak melibatkan reseptor sehingga tidak dibahas lebih lanjut dalam sesi ini.
Salah satu fungsi protein dalam tubuh adalah sebagai mesin kecil, katalisator
reaksi enzimatik dan kanal ion. Ketika sebuah obat berikatan dengan reseptor, maka
akan merubah aktivitas mesinnya, bisa meningkat (propofol meningkatkan
sensivitas GABA-A reseptor pada GABA, ligan endogen), menurun (ketamin
menurunkan aktivitas reseptorN-methyl-d-aspartate (NMDA)) atau memicu reaksi
berantai (opioid berikatan dengan resepto μ opioid yang mengaktifkan protein G
penghambat yang menurunkan aktivitas adenylyl cyclase). Respon protein terhadap
ikatan obat berperan dalam efek obat tersebut.

Farmakokinetik
Farmakokinetik adalah pengkajian kuantitatif mengenai proses penyerapan,
distribusi, metabolisme, dan eksresi obat dan metabolitnya. Secara singkat
farmakokinetik menjelaskan apa yang dilakukan tubuh terhadap suatu obat.
Farmakodinamik adalah pengkajian kuantitatif mengenai respon tubuh terhadap
suatu obat. Atau dengan kata lain farmakodinamik menjelaskan apa yang obat
lakukan terhadap tubuh.
 Farmakokinetik menentukan konsentrasi obat dalam plasma
dankonsentrasiobat pada tempat kerjanya. Variabilitas farmakokinetik merupakan
salah satu penyebabperbedaan respon obat antar pasien.Hal tersebut bisa
disebabkan oleh perbedaan metabolisme secara genetik, interaksi dengan obat lain,
atau adanya penyakit pada hati, ginjal, dan organ metabolisme lainnya.
Prinsip dasar farmakokinetik adalah penyerapan, metabolisme, distribusi, dan
eliminasi. Proses ini adalah proses dasaruntuk semua obat. Proses ini bisa dijelaskan
secara fisiologis atau secara matematika, dimana semuanya memiliki tujuan
tertentu. Penjelasan secara fisiologis dapat memperkirakan bagaimana perubahan
pada fungsi organ akan mempengaruhi disposisi obat. Sedangkan penjelasan secara
matematika dapat digunakan untuk menghitung konsentrasi obat dalam darah atau
jaringan.

Distribusi
Setelah masuk ke dalam tubuh, obat akan bercampur dengan jaringan tubuh
dan langsung mengalami dilusi dari konsentrasi saat injeksi menjadi konsentrasi
yang lebih cairsaat di dalam plasma dan jaringan. Distribusi awal ini (dalam 1
menit) setelah injeksi bolus diperkirakan terjadi di dalam kompartemen
sentral(Gambar 2-6). Kompartemen sentralsecara fisik terdiri dari bagian tubuh
yang mendilusikan obat dalam menit pertama setelah injeksi: volume darahvena
lengan, volume pembuluh darah besar, jantung, paru, aorta bagian atas, dan bagian
tubuh lain yang menyerap obat padafirst passagehingga ke paru. Sebagian besar
dari volume ini berada dalam jumlah tetap, tetapi obat yang larut dalam lemak akan
banyak diserappadafirst passagehingga paru. Hal ini akan mengurangi
konsentrasinya dalam arteri dan meningkatkan ukuran kompartemen sentral.
Sebagai contoh, first-pass pulmonary uptake dari dosis awal lidocaine, propanolol,
meperidine, fentanyl, sufentanil, dan alfentanil melebihi 65% dari dosis.
Tubuh adalah ruang kompleks, dan pencampuran adalah proses yang terus
berlangsung. Sesuai definisi, kompartemen sentral adalah pencampuran dengan
sebagian kecil dari volume darah dan jaringan paru. Beberapa menit kemudian, obat
akan bercampur sepenuhnya dengan seluruh volume darah. Namun, akan
memerlukan waktu beberapa jam hingga hari hingga obat bercampur sepenuhnya
dengan jaringan tubuh karena beberapa jaringan memiliki perfusi yang sangat
rendah.

Gambar 2-6 Volume sentral adalah volume yang paling awal bercampur dengan obat intravena
yang diinjeksikan.

Dalam proses pencampuran, suatu molekul tertarik ke molekul lain, dengan

beberapa lokasi ikatan spesifik. Obat yang polar akan tertarik oleh air, dimana
molekul air yang polar akan mencapai bentuk rendah energi dengan berasosiasi
dengan bagian molekul yang bermuatan. Obat yang tidak polar memiliki afinitas
yang tinggi terhadap lemak, dimana ikatan van der Waals memberikan beberapa
lokasi ikatan yang lemah. Banyak obat anestesi yang larut dalam lemak dan kurang
larut dalam air. Solubilitas yang tinggi dalam lemak berarti molekul akan memiliki
volume distribusi yang besar karena akan cenderung dibawa oleh lemak, dan
konsentrasi dalam plasma akan berkurang. Sebagai contohyakni propofol yang sulit
dipisahkan dari lemak. Kapasitas lemak tubuh untuk mengikat propofol sangat
besar dan dalam beberapa studi disebutkan volume distribusi propofol sebanyak
5.000 L. Namun tentu saja tidak ada yang memiliki total volume 5.000 L. Penting
untuk diketahui bahwa 5.000 L tersebut adalah jumlah plasma imajiner yang
diperlukan untuk melarutkan dosis awal propofol. Karena propofol bersifat larut
lemak, propofol dalam jumlah besar larut dalam jaringan lemak tubuh dan
konsentrasi yang terukur dalam darah akan rendah.
Setelah injeksi bolus, obat akan masuk terutama ke dalam jaringan yang
menerima aliran darah arteri dalam jumlah besar: otak, jantung, ginjal, dan hati.
Jaringan ini sering disebut the vessel rich group. Aliran darah yang cepat
memastikan konsentrasi pada jaringan ini meningkat dengan cepat untuk
menyeimbangkan dengan darah arteri. Namun, untuk obat yang larut dalam lemak,
kapasitas lemak untuk mengikat obat melebihi kapasitas jaringan yang memiliki
perfusi tinggi. Awalnya, kompartemen lemakhampir tidak terlihat karena suplai
darah ke lemak cukup terbatas. Namun seiring waktu, lemak secara perlahan
menyerap obat, dan akan menyitanya dari jaringan dengan perfusi tinggi.
Redistribusi obat dari jaringan dengan perfusi tinggi ke lemak merupakan bagian
substansial yang berperan dalam efek obat berlebih setelah bolus pada obat
anestesia intravena atau opioid yang larut lemak (e.g., fentanyl). Otot merupakan
perantara dalam proses ini, dimana otot memiliki aliran darah yang menengah,
antara jaringan perfusi tinggi dengan lemak.

Ikatan Protein
Sebagian besar obat berikatan dengan protein plasma hingga tingkat tertentu,
terutama albumin, α1-acid glycoprotein, dan lipoprotein. Obat yang bersifat asam
utamanya berikatan dengan albumin, sedangkan obat yang bersifat basa berikatan
dengan α1-acid glycoprotein. Ikatan protein mempengaruhi baik distribusi obat
(karena hanya fraksi yang bebas atau tidak berikatan yang bisa melewati membran
sel) dan efek obat, yang kembali lagi karena fraksi bebaslah yang menentukan
konsentrasi obat yang berikatan pada reseptor.
Tingkat ikatan protein sebanding dengan solubilitas obat terhadap lipid. Hal
ini karena obat yang hidrofobik lebih mudah berikatan dengan protein plasma dan
lipid lemak. Untuk obat anestesi intravena, yang cenderung cukup poten, jumlah
lokasi ikatan proteindi dalam plasma jauh melebihi jumlah lokasi yang benar-benar
berikatan. Sehingga fraksi yang berikatan tidak tergantung pada konsentrasi obat
anestesi dan hanya bergantung pada konsentrasi protein.
Ikatan obat dengan albumin plasma bersifat non selektif, dan obat dengan
karakteristik psikokemikal yang mirip, dapat berkompetisi satu sama lain dan
dengan zat endogen untuk berikatan dengan protein. Sebagai contoh, sulfonamid
bisa menggeser bilirubin yang tidak terkonjugasi dari ikatannya dengan albumin,
sehingga berisiko terjadi bilirubin ensefalopati pada neonatus.
Usia, penyakit hati, gagal ginjal, dan kehamilan menyebabkan penurunan
konsentrasi plasma protein. Perubaan pada ikatan protein penting pada obat yang
memiliki ikatan protein yang tinggi (>90%). Pada obat tersebut, fraksi bebas
berubah menjadi proporsi yang terbalik dengan perubahan pada konsentrasi protein.
Jika fraksi bebas pada keadaan normal 2%, maka pada pasien dengan penurunan
protein plasma sebanyak 50%, fraksi bebas akan meningkat sebanyak 100%
menjadi 4%.
Secara teori, peningkatan fraksi bebas obat dapat meningkatkan efek
farmakologi obat, tetapi dalam prakteknya masih diragukan apakah terjadi
perubahan efek farmakologi. Alasannya adalah karena fraksi yang tidak berikatan
akan mengalami penyeimbangan di seluruh tubuh, termasuk pada reseptor. Protein
plasma hanya sebagian kecil dari total tempat berikatan obat di dalam tubuh. Karena
konsentrasi obat bebas di plasma dan jaringan menggambarkan bagian dari seluruh
binding sites, tidak hanya binding sites plasma, konsentrasi obat bebas yang
sesungguhnya yang mendorong atau menarik obat dari reseptor berubah hanya
sedikit dengan adanya perubahan pada konsentrasi protein plasma.

Metabolisme
Metabolisme mengubah obat larut lemak yang aktif secara farmakologis
menjadi larut air dan tidak aktif secara farmakologis. Namun hal ini tidak selalu
terjadi. Sebagai contoh, diazepam dan propanolol bisa dimetabolisme menjadi
senyawa aktif. Morphine-6-glucoronide, yang merupakan metabolit morfin,
merupakan opioid yang lebih poten dibandingkan morfin itu sendiri. Dalam
beberapa contoh, senyawa induk inaktif (prodrug) dimetabolisme menjadi obat
aktif. Hal ini terjadi pada kodein, yang merupakan opioid lemah. Kodein
dimetabolisme menjadi morfin, yang kemudian berperan dalam efek analgesik dari
kodein.
Jalur Metabolisme
Empat jalur dasar metabolisme adalah (a) oksidasi, (b) reduksi, (c) hidrolisis,
(d) konjugasi. Secara tradisional, metabolisme dibagi menjadi reaksi fase I dan fase
II. Reaksi fase I meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, yang meningkatkan
polaritas obat dan menyiapkannya untuk reaksi fase II. Reaksi fase II adalah
konjugasi yang mengikatkan obat atau metabolitnya secara kovalen dengan
molekul polar (karbohidrat atau asam amino), yang menyebabkan konjugat tersebut
lebih laruh air untuk nantinya diekskresi. Enzim hepatik mikrosomal berperan
dalam hampir sebagian besar metabolisme obat. Lokasi metabolisme obat lain
adalah plasma (Hofmann elimination, hidrolisis ester), paru, ginjal, dan saluran
gastrointestinal, serta plasenta (esterase jaringan).
Enzim hepatik mikrosomal, yang berperan dalam sebagian besar metabolisme
obat, terletak di dalam smoothendoplasmic reticulum dari hati. Enzim ini juga
terdapat dalam ginjal, saluran penernaan, dan korteks adrenal. Mikrosom adalah
struktur seperti vesikel yang terbentuk dari potongan endoplasmik retikulum saat
sel terhomogenasi. Dan enzim mikrosomal adalah enzim yang terkonsentrasi pada
struktur tersebut.

Enzim Fase I
Enzim yang berperan dalam reaksi fase I meliputi cytochrome P450, non-
cytochrome P450, dan flavin-containing monooxygenase. Sistem enzim
cytochrome P450 (CYP) adalah gabungan besar dari protein membrane-bound yang
mengandung kofaktor heme yang mengkatalis metabolisme senyawa endogen.
Enzim P450 sebagian besar adalah enzim hepatik mikrozomal, walau terdapat
beberapa enzim P450 mitokondrial. Penamaan cytochrome P450 dikarenakan
penyerapan oleh senyawa ini memuncak pada 450 nm ketika dikombinasi dengan
karbon monoksida. Sistem cytochrome P450 juga merupakan fungsi campuran dari
sistem oksidase karena melibatkan tahap oksidasi dan reduksi. Reaksi yang paling
umum dikatalis oleh enzim cytochrome P450 adalah reaksi monooksigenase,
sebagai contoh, pemasukan satu atom oksigen ke dalam substrat organik sedangkan
atom oksigen lain direduksi menjadi air. Cytochrome P450 juga berfungsi sebagai
oksidase akhir dalam rantai transpor elektron.
Enzim cytochrome P450 berkembang dari protein umum. Enzim cytochrome
P450 atau CYP, yang memiliki homologi hingga 40% pada sekuennya,
dikelompokkan dan dinamai berdasarkan angka (contoh CYP2), sedangkan yang
memiliki 55% homologi dikelompokkan lagi dan dinamani berdasarkan huruf
(contoh CYP2A), dan enzim CYP individual ditandai dengan nomor ketiga (contoh
CYP2A6). Sepuluh isoform dari cytochrome P450 bertanggung jawab terhadap
metabolisme oksidatif dari sebagian besar obat. Aktifitas CYP yang lebih besar
untuk obat anestesi disebabkan oleh CYP3A4, yang merupakan isoform yang
paling banyak diekspresikan, sekitar 20% hingga 60% dari total aktivitas P450.
P450 3A4 memetabolisme lebih dari satu setengah dari seluruh obat yang ada saat
ini, termasuk opioid (alfentanil, sufentanil, fentanyl), benzodiazepin, anestesi lokal
(lidocaine, ropivacaine), imunosupresan (siklosporin), dan antihistamin
(terfenadine).
Obat bisa mempengaruhi aktivitas enzim ini melalui induksi dan inhibisi.
Induksi terjadi melalui peningkatan ekspresi dari enzim. Sebagai contoh,
fenobarbital memicu enzim mikrosomal sehingga menyebabkan obat kurang efektif
akibat metabolisme meningkat. Sebaliknya, obat lain bisa menghambat enzim.
Salah satunya adalah jus anggur yang menghambat CYP 3A4, sehingga dapat
meningkatkan konsentrasi obat anestesi dan obat lain.

Oksidasi
Enzim cytochrome P450 sangat penting dalam reaksi oksidasi. Untuk kerja
tersebut enzim ini memerlukan donor elektron dalam bentuk reduced nicotinamide
adenine dinucleotide (NAD) dan oksigen molekular. Molekul oksigen terbagi,
dimana satu atom oksigen mengoksidasi tiap molekul obat dan atom oksigen lain
tergabung menjadi molekul air. Contoh metabolisme oksidatif dari obat yang
dikatalis oleh enzim cytochrome P450 meliputi hidroksilasi, deaminasi, desulfurasi,
dealkilasi, dan dehalogenasi. Demetilasi morfin menjadi normorfin merupakan
contoh dealkilasi oksidatif. Dehalogenasi meliputi oksidasi dari ikatan karbon-
hidrogen untuk membentuk metabolit sementara yang tidak stabil dan melepaskan
atom halogen secara spontan. Halogenated volatile anestethic berperan dalam
dehalogenasi, dan menyebabkan lepasnya ion bromida, klorida, dan fluorida.
Oksidasi alifatik adalah oksidasi dari rantai samping. Sebagai contoh, oksidasi
rantai samping dari tiopental mengubah obat induk yang laruh lemak menjadi
turunan asam karboksilik yang lebih larut air. Tiopental juga mengalami desulfurasi
menjadi fenobarbital melalui tahap oksidatif. Epoksida dalam metabolisme
oksidatif obat berperan dalam ikatan kovalen dengan makromolekul dan juga
berperan dalam beberapa toksisitas organ akibat obat, seperti disfungsi hepatik.
Normalnya, bentuk yang sangat reaktif ini, hanya ada sementara dan tidak
menghasilkan aksi biologis. Ketika terjadi induksi enzim, intermediat yang reaktif
ini dihasilkan dalam jmlah besar, dan mengakibatkan kerusakan organ. Hal ini
terutama terjadi jika antioksidan glutathione, yang jumlahnya terbatas dalam hati,
habis oleh intermediat reaktif.

Reduksi
Enzim cytochrome P450 juga penting dalam reaksi reduksi. Dalam kondisi
tekanan parsial oksigen rendah, enzim cytochrome P450 menstransfer elektron
langsung ke substrat seperti halothane dibanding ke oksigen. Penambahan elektron
ini hanya terjadi jika jumlah oksigen kurang untuk berkompetisi dengan elektron.

Konjugasi
Konjugasi dengan asam glukuronik melibatkan enzim cytochrome P450.
Asam glukuronik disintesis dari gula dan ditambahkan ke obat larut lemak dan
mengubahnya menjadi larut air. Hasil ini kemudian diekskresikan di empedu dan
urin. Pada bayi prematur, penurunan aktivitas enzim mirkosomal menyebabkan
gangguan dalam konjugasi, sehingga terjadi hiperbilirubinemia neonatus dan risiko
bilirubin ensefalopati. Penurunan kemampuan konjugasi pada neonatus akan
meningkatkan efek dan potensi toksik obat yang normalnya dihambat melalui
konjugasi oleh asam glukuronik.

Hidrolisis
Enzim yang berperan dalam hidrolisisobat, biasanya ikatan ester, tidak
melibatkan sistem enzim cytochrome P450. Hidrolisis biasanya terjadi diluar hati.
Seperti contoh, remifentanil, succinylcholine, esmolol, dan lokal anestesi ester,
dibersihkan di plasma dan jaringan melalui hidrolisis ester.

Enzim Fase II
Enzim fase II meliputi glucuronosyltrasferase, glutathione-S-transferase, N-
acetyl-transferase, dan sulfo-transferase. Uridine diphospate
glucuronosyltransferase mengkatalis tambahan kovalen asam glukuronik menjadi
senyawa endogen dan eksogen, dan mengubahnya menjadi lebih larut air.
Glukuronidasi adalah jalur metabolik penting untuk beberapa obat anestesia, seperti
propofol, morfin (menghasilkan morphine-3-glucuronide dan morphine-6-
glucuronide yang aktif secara farmakologis), dan midazolam (menghasilkan 1-
hydroxymidazolam yang aktif secara farmakologis). Enzim glutathione-S-
transferase (GST) utamanya adalah sistem perlawanan untuk detoksifikasi dan
perlindungan terhadap stres oksidatif. N-acetylation dikatalis oleh N-acetyl-
transferase (NAT), dan merupakan reaksi fase II umum untuk metabolisme
heterocyclic aromatic amines (terutama serotonin) dan arylamines, termasuk
inaktivasi isoniazid.

Hepatic Clearance
Laju metabolisme untuk sebagian besar obat anestesi sebanding dengan
konsentrasi obat, yang menyebabkan clearance dari obat bersifat konstan. Ini
merupakan asumsi dasar untuk farmakokinetik obat anestesi. Menelusuri asumsi ini
akan memberikan gambaran tentang apa itu clearance sebenarnya dan bagaimana
hal tersebut berhubungan dengan metabolisme obat.
Walaupun kapasitas metabolik tubuh cukup besar, metabolisme tidak selalu
sebanding dengan konsentrasi obat karena hati memiliki kapasitas metabolik yang
terbatas. Dalam beberapa kondisi, tergantung kecepatan aliran obat ke hati, obat
akan dimetabolisme secepat mungkin selama enzim metabolik hati tersedia. Pada
titik ini, metabolisme tidak lagi sebanding dengan konsentrasi obat karena kapasitas
metabolik organ telah terlewati.
Pemahaman metabolisme dimulai dengan keseimbangan massa yang
sederhana: kecepatan dimana obat mengalir keluar dari hati haruslah pada
kecepatan dimana obat masuk ke hati, dikurangi kecepatan hati memetabolisme
obat. Kecepatan obat masuk ke hati adalah aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi
obat yang mengalir masuk, Cinflow. Kecepatan aliran obat keluar dari hati, adalah
aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi obat yang mengalir keluar, Qoutflow.
Kecepatan metabolisme hepatik oleh hati, R, adalah perbedaan antara konsentrasi
obat yang masuk dan konsentrasi obat yang keluar dari hati, dikali kecepatan aliran
darah hati:
Kecepatan metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow)
 Persamaan 2-1

Gambar 2-7 Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai aliran darah hati dikali
perbedaan konsentrasi obat masuk dan keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis
metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada pengkajian keseimbangan massa
farmakokinetik

Hubungan ini dijelaskan dalam gambar 2-7.Metabolisme bisa menjadi jenuh karena
hati memiliki kapasitas metabolik yang terbatas. Bentuk persamaan yang umum
digunakan untuk proses penjenuhan ini adalah:
C
Respon =
C50 + C Persamaan 2-2

Respon pada persamaan diatas berkisar antara 0 hingga 1, tergantung nilai C.

Dalam konteks ini, respon adalah fraksi dari laju metabolik maksimal. Respon = 0
berarti tidak ada metabolisme, dan respon = 1 berarti metabolisme pada laju
tercepat. C adalah hal yang mendorong respon. Dalam hal ini, C adalah konsentrasi
obat. Ketika C adalah 0, maka respon 0. Jika C lebih besar dari 0 tapi lebih kecil
dari C50, maka pembilangnya akan sebesar C50 dan responnya akan sebanding
C
dengan C: Respon ≈ . Bila kita meningkatkan C lebih jauh hingga hampir sama
C50
C50
dengan C50, maka respon adalah , atau sama dengan 0,5. Ini merupakan
C50 + C50
sumber dari sebutan “C50”: konsentrasi pada 50% respon. Karena C menjadi lebih
C
besar dari C50, maka persamaan akan menjadi , atau sama dengan 1. Bentuk
C
persamaan ini digambarkan pada gambar 2-8. Hubungannya hampir linear pada
konsentrasi rendah, namun pada konsentrasi tinggi, respon akan menjenuh pada
poin 1.

Gambar 2-8 Bentuk persamaan dari proses penjenuhan

Untuk memahami hepatic clearance, kita harus mengerti hubungan antara

metabolisme hepatik dan konsentrasi obat. Tapi konsentrasi apa yang menentukan
laju metabolisme: konsentrasi yang mengalir masuk ke hati, rata-rata konsentrasi
dalam hati, atau konsentrasi yang mengalir keluar dari hati? Semuanya digunakan,
tetapi yang paling umum, laju metabolisme dilihat sebagai fungsi dari konsentrasi
yang mengalir keluar dari hati, atau Coutflow.
Kita bisa memperluas persamaan metabolisme dan memasukkan hasil
pengamatan bahwa laju metabolisme, R, mendekati jenuh pada laju metabolik
maksimum, Vm, sebagai fungsi dari Coutflow.
Coutflow
Laju metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow) = Vm
Km  Coutflow Persamaan 2-3
Persamaan kejenuhan muncul pada akhir persamaan diatas. Vmadalah laju
metabolik maksimum yang mungkin. Bagian kejenuhan dari persamaan ini,
Coutflow
, menentukan fraksi dari laju metabolik maksimum. Km, atau
Km  Coutflow
“michaelis constant”, adalah arus keluar konsentrasi saat laju metabolik 50% dari
laju maksimum (Vm). Hubungan ini ditunjukkan dalam gambar 2-9. Sumbu x
adalah arus keluar konsentrasi, Coutflow, sebagai fraksi Km. Sumbu y adalah laju
metabolisme obat sebagai fraksi dari Vm. Dengan menormalkan sumbu x dan y
dalam cara ini, hubungan yang ditunjukkan dalam gambar 2-9 adalah benar untuk
semua nilai dari Vmdan Km. Selama konsentrasi arus keluar kurang dari setengah
Km (benar untuk hampir semua obat anestesi), terdapat perubahan yang hampir
sebanding dalam laju metabolik dengan perubahan konsentrasi arus keluar yang
sebanding. Interpretasi lain adalah metabolisme akan sebanding dengan konsentrasi
selama laju metabolik kurang dari sepertiga dari kapasitas metabolik maksimum.

Gambar 2-9 Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi dari Michaelis
constant (Km), dan metabolisme obat, yang digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm).
Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama konsentrasi aliran keluar kurang dari
setengah Km, sesuai dengan laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju maksimal

Sejauh ini, kita telah membahas tentang laju metabolisme dan belum
membahas tentang hepatic clearance. Jika hati dapat mengesktrasi obat dari aliran
aferen secara sempurna, maka clearance akan sama dengan aliran darah hati, yakni
Q. Namun, hati tidak bisa membuang setiap molekul obat yang tersisa. Akan selalu
ada beberapa obat dalam limbah plasma. Fraksi dari arus masuk obat yang diekstrak
Cinflow - Coutflow
oleh hati adalah . Hal ini disebut extraction ratio. Clearance adalah
Cinflow
jumlah darah yang dibersihkan dari obat secara sempurna per unit waktu. Kita bisa
menghitung clearance dengan mengalikan aliran darah hati dengan extraction ratio
Cinflow - Coutflow
Clearance = Q x ER = Q
Cinflow Persamaan 2-4

Dengan pemahaman dasar mengenai clearance ini, mari kita membagi

masing-masing bagian dari persamaan diatas dengan Cinflow.
 Laju metabolisme obat R  Cinflow  Coutflow  Coutflow  Vm 
=  Q   
Cinflow Cinflow  Cinflow  Cinflow  Km  Coutflow 
Persamaan 2-5
Istilah ketiga adalah clearance seperti didefinisikan pada persamaan diatas: Q dikali
extraction ratio. Sehingga, setiap bentuk pada persamaan diatas haruslah clearance.
Laju metabolisme obat
Bentuk pertama menjelaskan bahwa clearance = Hal
Cinflow
ini mengindikasikan bahwa clearance adalah perbandingan konstan yang
menghubungkan konsentrasi pemasukan (e.g., arterial) dengan laju metabolisme.
Jika kita ingin mempertahankan konsentrasi obat dalam arteri yang stabil, kita harus
memasukkan obat dengan laju yang sama obat itu akan dimetabolisme. Dengan
pengertian ini, kita bisa mengubah persamaan tersebut dengan: infusion rate = laju
metabolik = Clearance x Cinflow. Sehingga infusion rate untuk mempertahankan
konsentrasi tersebut adalah clearance dikali dengan konsentrasi yang diinginkan.
Cinflow - Coutflow
Bentuk ketiga dan keempat,clearance = Q dan clearance =
Cinflow
Coutflow Vm 
  akan lebih menarik jika ditaruh bersama. Ingat bahwa
Cinflow  Km  Coutflow 
Cinflow - Coutflow
adalah extraction ratio, persamaan yang menghubungkan clearance
Cinflow
dengan aliran darah hati dan extraction ratioseperti pada gambar 2-10. Untuk obat
dengan extraction ratio hingga hampir 1 (e.g., propofol), perubahan pada aliran
darah hati menyebabkan perubahan yang hampir sebanding pada clearance. Untuk
obat dengan extraction ratio yang rendah (e.g., alfentanil), clearance hampir tidak
tergantung dengan kecepatan aliran darah hati. Jika hampir 100% obat diekstraksi
oleh hati, maka hati memiliki kapasitas metabolik yang sangat besar terhadap obat.
Pada kasus ini, aliran obat ke hati adalah hal yang membatasi laju metabolik.
Metabolism is flow limited. Penurunan dalam aliran darah hati akibat anestesia bisa
menyebabkan penurunan clearance. Namun, perubahan sedang dalam fungsi
metabolik hati sendiri akan memiliki dampak yang kecil terhadap clearance karena
kapasitas metabolik hati jauh melebihi permintaan.
Gambar 2-10 Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction ratio. Untuk obat
dengan extraction ratio yang tinggi, clearance hampir sama besarnya dengan aliran darah hati.
Untuk obat dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati hampir tidak
mempengaruhi besarnya clearance

Sebaliknya, untuk obat dengan extraction ratio kurang dari 1, clearance

terbatas oleh kapasitas hati untuk mengambil dan memetabolisme obat. Metabolism
is capacity limited. Clearance akan berubah sebagai respon terhadap perubahan
pada kapasitas hati untuk metabolisme obat, yang bisa dikarenakan oleh penyakit
hati atau induksi enzimatik. Walaupun demikian, aliran darah hati, yang bisa
dipengaruhi oleh anestesia, biasanya memiliki sedikit pengaruh pada clearance
karena hati hanya menangani fraksi obat yang dilihat. Hubungan ini dijelaskan pada
gambar 2-11.
Kita juga bisa menempatkan bersama bentuk ketiga dan keempat dari
persamaan clearance untuk menunjukkan bagaimana extraction ratio mengatur
respon clearance terhadap perubahan dalam kapasitas metabolik (Vm). Gambar 2-
11 menunjukkan clearance untuk obat dengan extraction ratio berkisar antara 0,1
hingga 1, berdasarkan aliran darah hati sebesar 1,4 liter per menit. Extraction ratio
ini dihitung dengan Vm= 1. Perubahan pada Vm, yang bisa diakibatkan oleh
penyakit hati (penurunan Vm) atau induksi enzimatik (peningkatan Vm) memiliki
efek yang kecil pada obat dengan extraction ratio yang tinggi. Namun, obat dengan
extraction ratio rendahmemiliki perubahan yang hampir linear pada clearance
dengan perubahan dalam kapasitas metabolik intrinsik (Vm).

Gambar 2-11 Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki efek yang kecil
terhadap obat dengan extraction ratio yang tinggi tetapi menyebabkan penurunan clearance yang
sebanding pada obat dengan extraction ratio yang rendah

Vmdan Km biasanya tidak diketahui dan dipadatkan menjadi bentuk tunggal

 Vm 
  . Bentuk ini meringkas kapasitas metabolik hepatik dan disebut intrinsic
 Km 
Coutflow Vm 
clearance. Karena clearance =   maka pertimbangkan apa
Cinflow  Km  Coutflow 
yang akan terjadi jika aliran darah hepatik meningkat menjadi tidak terhingga. Pada
aliran darah hepatik yang sangat tinggi, Coutflow menjadi tidak bisa dibedakan
dengan Cinflow karena kapasitas hepatik yang terbatas hanya memetabolisme bagian
yang terbatas dari obat yang masuk ke dalam hati. Sehingga hasilnya, clearance
Vm
menjadi . Kita bisa memecahkan ini dalam “linear range” dengan
Km  Coutflow

 Vm 
menemukan clearance ketika Cinflow = 0,   . Ini adalah intrinsic clearance,
 Km 
CInt. Hal ini dapat dijelaskan secara aljabar melalui definisi CIint dalam linear
 CI int
range, CIintsecara langsung terkait dengan extraction ratio: . Gabungkan
Q  CI int
ini dengan persamaan diatas didapatkan hubungan antara hepatic clearance dengan
CIint.

Gambar 2-12Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada aliran darah hati
sebesar 1.400 mL/menit

QCI int
Hepatic clearance =
Q  CI int Persamaan 2-6

Hubungan antara intrinsic clearance dan extraction ratio ditunjukkan oleh gambar
2-12, dihitung pada aliran darah hati 1.400 mL per menit. Secara umum, true
hepatic clearance dan extraction ratio merupakan konsep yang lebih bermanfaat
digunakan untuk obat anestesi dibanding intrinsic clearance. Namun intrinsic
clearance dijelaskan disini karena terkadang digunakan dalam analisis
farmakokinetik obat selama anestesi.
Sejauh ini kita fokus pada linear farmakokinetik, terutama farmakokinetik
obat dengan laju metabolik pada dosis klinis kurang dari Vm/3. Clearance dari obat
tersebut secara umum dinyatakan konstan (sepserti propofol dengan clearance =
1,6 L per menit). Beberapa obat seperti fenitoin, memiliki farmakokinetik yang bisa
menjadi jenuh (memiliki nilai Vm yang rendah sehingga dosis tertentu akan
melewati linear portion gambar 2-9). Clearance dari obat dengan metabolisme
jenuh terkait dengan konsentrasi obat ketimbang konstan.

Renal Clearance
 Ekskresi obat-obatan melalui ginjal meliputi (a) filtrasi glomerulus, (b)
sekresi aktif tubulus, dan (c) reabsorpsi pasif tubulus. Jumlah obat yang masuk pada
lumen tubulus ginjal bergantung pada fraksi ikatan obat dengan protein dan laju
filtrasi glomerulus (LFG). Sekresi tubulus ginjal meliputi proses transport aktif,
yang dapat selektif terhadap beberapa obat-obatan dan metabolit, termasuk
senyawa yang berikatan dengan protein. Reabsorpsi dari tubulus ginjal
menghilangkan obat yang telah masuk ke dalam tubulus ginjal melalui filtrasi
glomerulus dan sekresi tubulus. Reabsorpsi ini paling prominen untuk obat yang
larut dalam lemak yang dengan mudah dapat melewati membran sel dari sel epitel
tubulus ginjal untuk memasuki cairan perikapiler. Memang, obat yang sangat larut
dalam lemak, seperti thiopental, hampir seluruhnya direabsorpsi sehingga hanya
sedikit atau tidak ada unchanged drug diekskresikan dalam urin. Sebaliknya,
produksi dari metabolit yang kurang larut dalam lemak membatasi reabsorpsi
tubulus ginjal dan mengalami ekskresi dalam urin.
Laju reabsorpsi dari tubulus ginjal dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti
pH dan aliran urine tubulus. Reabsorpsi pasif dari basa dan asam lemah dipengaruhi
oleh pH urine, yang selanjutnya akan memengaruhi fraksi obat dalam bentuk
terionisasi. Sebagai contoh, asam lemah diekskresikan lebih cepat pada urine yang
basa. Hal ini terjadi karena alkalinisasi dari urin menyebabkan lebih banyak obat
yang terionisasi yang tidak dapat dengan mudah melewati sel epitel tubulus ginjal,
berdampak pada berkurangnya reabsorpsi pasif.
Aliran darah ginjal berkorelasi terbalik dengan usia, sama seperti creatinin
clearance, yang berkaitan erat dengan LFG karena kreatinin larut dalam air dan
tidak direabsorpsi pada tubulus. Creatinin clearance dapat diprediksi dari usia dan
berat badan berdasarkan persamaan Cockroft Gault:
Laki-laki:
ml [140−usia (tahun)]x berat badan (kg)
𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 𝐶𝑙𝑒𝑎𝑟𝑎𝑐𝑒 (menit) = 72 x serum kreatinin
persamaan 2-7

Perempuan: 85% dari hasil yang diperoleh pada persamaan diatas.

Persamaan 2-7 menunjukkan bahwa usia merupakan prediktor independen dari
creatinin clearance. Pasien lansia dengan serum kreatinin normal memiliki sekitar
setengah LFG dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Hal ini dapat dilihat
pada grafik yang terdapat pada gambar 2-13.
 Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin serum berdasarkan
persamaan Cockroft dan Gault. (Dari Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance
from serum creatinine. Nephron. 1976;16:
31–41)

Absorpsi
Secara umum, farmakokinetik dikatakan sebagai “absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan eliminasi”. Karena kebanyakan obat-obat anestesi siberikan
secara intravena dan inhalasi farmakokinetik anestesi didiskusikan di tempat lain,
urutan ini telah diubah pada buku ini dan menempatkan absorpsi pada bagian
terakhir dari daftar. Absorpsi tidak terlalu relevan untuk kebanyakan obat-obat
anestesi.

Ionisasi
Kebanyakan obat merupakan asam atau basa lemah yang terdapat pada
larutan dalam bentuk terionisasi atau tak terionisasi. Molekul yang tak terionisasi
biasanya larut dalam lemak dan dapat berdifusi melalui membran sel termasuk
sawar darah otak, epitel tubulus ginjal, epitel gastrointestinal, plasenta, dan
hepatosit (tabel 2-1). Akibatnya, biasanya obat-obat dalam bentuk tak terionisasi
yang aktif secara farmakologi, mengalami reabsorpsi pada tubulus ginjal,
diabsorpsi pada traktus gastrointestinal, dan mengalami metabolisme hepatik.
Sebaliknya, fraksi terionisasi kurang larut dalam lemak dan tidak dapat melewati
membran sel dengan mudah (tabel 2-1). Derajat ionisasi yang tinggi dapat
menganggu absorpsi obat pada traktus gastrointestinal, membatasi akses obat pada
enzim metabolik dalam hepatosit, dan memfasilitasi ekskresi dari unchanged drug,
karena sepertinya tidak terjadi reabsorpsi melalui epitel tubulus ginjal.

Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang Terionisasi
Tidak Terionisasi Terionisasi
Efek farmakologis Aktif Inaktif
Kelarutan Lemak Air
Melewati membran lipid Ya Tidak
(traktus gastrointestinal,
sawar darah otak,
plasenta)
Ekskresi ginjal Tidak Ya
Metabolisme hepatik Ya Tidak

Determinan dari Derajat Ionisasi

Derajat ionisasi obat merupakan fungsi dari konstanta disosiasi (pK) dan pH
dari cairan sekitar. Ketikan pK dan pH identik, akan terdapat obat dalam bentuk
terionisasi maupun tak terionisasi dengan jumlah masing-masing 50%. Perubahan
kecil pada pH dapat memberikan perubahan yang besar terhadap luasnya ionisasi,
khususnya jika nilai pH dan pK sama. Obat yang bersifat asam, seperti barbiturat,
cenderung lebih terionisasi pada pH basa, sementara obat yang bersifat basa, seperti
opioid dan anestesi lokal lebih terionisasi pada pH asam. Obat-obat yang bersifat
asam biasanya disuplai dalam larutan basa untuk membuatnya lebih larut dalam air
dan obat-obatan yang bersifat basa biasanya disuplai dalam larutan asam untuk
alasan yang sama, kecuali jika pH memengaruhi stabilitas obat, seperti pada kasus
dari sebagian besar anestesi lokal ester.

Ion trapping
Karena obat yang tak terionisasi berekuilibrasi melewati membran lipid,
dapat terjadi perbedaan konsentrasi total obat pada dua sisi membran yang
memisahkan dua cairan dengan pH yang berbeda, karena konsentrasi terionisasi
akan merefleksikan ekuilibrasi lokal diantara bentuk terionisasi dan tak terionisasi
berdasarkan pada pH. Hal ini merupakan pertimbangan yang penting karena satu
fraksi obat dapat lebih aktif secara farmakologis dibandingkan fraksi lainnya.
 Administrasi sistemik dari basa lemah, seperti opioid, dapat menghasilkan
akumulasi dari obat terionisasi (ion trapping) pada lingkungan asam seperti
lambung. Fenomena yang sama terjadi dalam transfer obat yang bersifat basa,
seperti anestesi lokal, melewati plasenta dari ibu ke janin karena pH janin lebih
rendah daripada pH maternal. Fraksi tak terionisasi yang larut lemak dari anestesi
lokal melewati plasenta dan dikonversi menjadi fraksi terionisasi yang kurang larut
dalam lemak di dalam lingkungan yang lebih asam pada janin. Fraksi terionisasi di
dalam janin tidak dapat dengan mudah melewati plasenta ke sirkulasi maternal dan
dengan demikian secara efektif terperangkap di dalam janin. Pada saat yang sama,
korversi dari fraksi tak terionisasi menjadi terionisasi menjaga gradien untuk
melanjutkan perjalanan anestesi lokal menuju ke janin. Akumulasi anestesi lokal
pada janin ditekankan oleh asidosis yang menyertai gawat janin. Ginjal merupakan
organ yang penting untuk eliminasi dari unchanged drug dan metabolitnya.
Senyawa yang larut dalam air diekskresikan dengan lebih efisien oleh ginjal
dibandingkan senyawa yang sangat larut dalam lemak. Hal ini menekankan
pentingnya peranan dari metabolisme dalam mengonversi metabolit yang larut
dalam lemak menjadi obat yang larut dalam air. Eliminasi obat oleh ginjal
berkorelasi dengan creatinin clearance endogen atau konsentrasi kreatinin serum.
Besarnya perubahan dalam indeks ini memberikan perkiraan untuk penyesuaian
dosis obat yang diperlukan. Meskipun usia dan berbagai penyakit berhubungan
dengan penurunan creatinin clearance sehingga membutuhkan penurunan dosis,
kehamilan berhubungan dengan peningkatan creatinin clearance dan dibutuhkan
dosis yang lebih tinggi pada beberapa obat.

Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat

Pemilihan rute administrasi obat harus ditentukan oleh beberapa faktor yang
memengaruhi absorpsi sistemik obat. Laju absorpsi sistemik obat ditentukan oleh
besarnya efek obat dan lama kerjanya. Adanya perubahan pada laju absorpsi
sistemik mungkin memerlukan penyesuaian pada dosis atau interval waktu diantara
pengulangan dosis obat.
Absorpsi sistemik, melalui administrasi apa pun, bergantung pada kelarutan
obat. Kondisi lokal pada lokasi absorpsi memengaruhi kelarutan, khususnya pada
traktus gastrointestinal. Aliran darah menuju ke lokasi absorpsi juga penting dalam
kecepatan absorpsi. Sebagai contoh, peningkatan aliran darah yang ditimbulkan
dengan menggosok atau memberikan panas pada lokasi injeksi intramuskuler atau
intravena meningkatkan absorpsi sistemik, sementara penurunan aliran darah
karena vasokonstriksi menghambat absorpsi obat. Oleh karena itu, area permukaan
yang tersedia untuk absorpsi merupakan determinan yang penting dari obat untuk
memasuki sirkulasi.

Absorpsi Oral
Rute administrasi obat secara oral merupakan rute administrasi yang paling
mudah dan ekonomis. Kerugian dari pemberian secara oral meliputi (a) emesis yang
disebabkan oleh iritasi mukosa gastrointestital oleh obat, (b) destruksi obat oleh
enzim pencernaan atau asam lambung, dan (c) iregularitas absorpsi oleh adanya
makanan atau obat lain. Selain itu, obat mungkin dimetabolisme oleh enzim atau
bakteri di dalam traktus gastrointestinal sebelum absorpsi sistemik terjadi.
Dengan administrasi oral, onset dari efek obat sangat ditentukan oleh laju
dan lamanya absorpsi dari traktus gastrointestinal. Lokasi dasar dari absorpsi obat
setelah administrasi oral adalah pada usus halus karena area permukaan yang luas.
Perubahan pada pH cairan gastrointestinal yang mendukung adanya obat dalam
fraksi tak terionisasi (larut dalam lemak) membantu absorpsi sistemik. Obat yang
terdapat dalam bentuk asam lemah (seperti aspirin) menjadi lebih terionisasi pada
lingkungan asam di usus halus, tetapi absorpsinya tetap baik karena luasnya area
permukaan. Selain itu, absorpsi juga terjadi pada lambung, dimana cairannya
bersifat asam.

First-Pass Hepatic Effect

Obat yang diabsorpsi pada traktus gastrointestinal memasuki darah vena
porta dan melewati hepar sebelum masuk ke sirkulasi sistemik untuk
didistribusikan ke reseptor pada jaringan tubuh. Hal ini disebut sebagai first-pass
hepatic effect. Untuk obat-obatan yang melalui ekstraksi dan metabolisme hepatik
yang luas (propanolol, lidokain), hal ini merupakan alasan dari perbedaan yang
besar dalam efek farmakologis antara dosis oral dan intravena.
Administrasi Transmukosa Oral
Rute administrasi sublingual atau bukal membuat onset efek obat menjadi
lebih cepat karena aliran darah tidak melewati hepar dan mencegah adanya first-
pass hepatic effect pada konsentrasi plasma awal dari obat. Drainase vena dari area
sublingual adalah menuju ke vena kava superior. Bukti dari terlewatkannya first-
pass hepatic effect adalah efikasi dari nitrogliserin sublingual. Sebaliknya,
administrasi nitrogliserin secara oral tidak efektif karena metabolisme first-pass
hepatic menghalangi peningkatan konsentrasi plasma terapeutik. Administrasi
bukal merupakan alternatif dari administrasi sublingual, hal ini ditoleransi dengan
lebih baik dan tidak menstimulasi salivasi. Mukosa nasal juga dapat berkontribusi
untuk absorpsi yang efektif pada obat-obatan tertentu.

Administrasi Transdermal
Administrasi transdermal dari obat memungkinkan konsentrasi plasma
terapeutik obat dapat dipertahankan dan menurunkan kemungkinan hilangnya
efikasi terapeutik yang disebabkan oleh puncak dan lembahyang terjadi pada injeksi
obat intermiten secara konvensional. Rute administrasi ini
menghindarikompleksnya teknik infus kontinyu, dan insiden efek samping yang
rendah (karena penggunaan dosis kecil) berkontribusi dalam meningkatkan
kepatuhan pasien. Karakteristik obat yang dapat mengalami absorpsi transdermal
yaitu (a) kombinasi kelarutan dengan lemak dan air, (b) berat molekul <1.000, (c)
pH 5-9 pada larutan akuos jenuh, (d) tidak memiliki efek pelepasan histamine, (e)
kebutuhan dosis harian < 10mg. Skopolamine, fentanil, klonidin, estrogen,
progesteron, dan nitrogliserinadalah obat-obat yang dapat diadministrasikan secara
transdermal. Akan tetapi, konsentrasi plasma yang berkelanjutanoleh absorpsi
skopolamin dan nitrogliserin secara transdermal dapat menimbulkan toleransi dan
menghilangkan efek terapeutik.
Tampaknya absorpsi transdermal dari obat terjadi melalui kelenjar keringat
dan folikel rambut yang berfungsi sebagai diffusion shunt. Tahapan yang
menghambat laju absorpsi transdermal obat adalah difusi melewati stratum
korneum dari epidermis. Perbedaan ketebalan dan sifat kimia dari stratum korneum
tercermin dalam permeabilitas kulit. Sebagai contoh, kulit dapat memiliki ketebalan
10-20 m pada punggung dan abdomen dibandingkan dengan 400-600 m pada
permukaan palmar tangan. Seperti pada studi permeasi yang menunjukkan adanya
perbedaan regional yang substansial untuk absorpsi sistemik skopolamin. Zona
post-aurikular, karena memiliki lapisan epidermal yang tipis dan temperatur yang
sedikit lebih tinggi, merupakan satu-satunya area yang cukup permeabel untuk
absorpsi skopolamin yang dapat diprediksi dan berkelanjutan. Stratum korneum
terkelupas dan mengalami regenerasi dalam jangka waktu tertentu yang membuat
batas waktu adesi selama 7 hari untuk satu aplikasi dari sistem transdermal.
Dermatitis kontak pada lokasi aplikasi patch transdermal terjadi pada pasien dengan
jumlah yang bermakna.

Administrasi Rektal
Obat yang diadministrasikan ke dalam rektum proksimal diabsorpsi ke
dalam vena hemoroid superior kemudian ditranspor melalui sistem vena porta ke
hepar (first-pass hepatic effect), dimana obat-obat tersebut dimetabolisme terlebih
dahulu sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Di sisi lain, obat yang diabsorpsi dari
lokasi administrasi per-rektal yang terletak di bagian bawah akan langsung menuju
ke sirkulasi sistemik tanpa melalui hepar. Faktor-faktor ini, pada sebagian besar
kasus, dapat menjelaskan renspon tak terduga yang terjadi setelah obat
diadministrasikan melalui rektal.

Model Farmakokinetik
Pada bagian ini, akan dijelaskan mengenai beberapa model farmakokinetik.
Meskipun tidak perlu bagi setiap klinisi untuk bisa menggunakan model ini, sebuah
pertimbangan dari mana mereka datang dapat mengambil mereka dari “kotak
hitam” dan dapat dipertimbangkan apa yang mereka representasikan.

Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama

Konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida merupakan suatu proses
yang berlangsung dengan laju yang tetap. Hal ini disebut dengan proses tingkat
𝑑𝑥
nol. Laju perubahan (dx/dt) untuk proses tingkat nol adalah = 𝑘. Ini menjukkan
𝑑𝑡
bahwa laju perubahan adalah konstan. Jika x merupakan jumlah obat dan t adalah
waktu, makan k adalah jumlah/waktu. Jika kita ingin mengethaui nilai x pada waktu
t, x(t), kita dapat menghitungnya sebagai suatu integral dari persamaan ini dari
waktu 0 ke waktu t, x(t) = x0 + kt, dimana x0 merupakan nilai x pada waktu 0.
Persamaan ini merupakan suatu garis lurus dengan kemiringan k dan perpotongan
dari x0.
Banyak proses terjadi pada laju yang proporsional terhadap jumlah.
Misalnya, pembayaran bunga pinjaman yang sebanding dengan saldo terutang.
Tingkat air yang mengalir dari bak mandi sebanding dengan jumlah (tinggi) air di
bak mandi. Ini adalah contoh dari proses tingkat nol yang hanya sedikit lebih
𝑑𝑥
kompleks dibandingkan dengan proses tingkat nol = 𝑘. Pada persamaan ini, x
𝑑𝑡

sudah memiliki satuan jumlah, sehingga satuan dari k adalah 1/waktu. Nilai x pada
waktu t, x(t) dapat dihitung sebagai integral dari waktu 0 sampai waktu t, x(t) = x0
ekt, dimana x0 adalah nilai dari x pada waktu 0. Jika k > 0, x(t) meningkat secara
eksponensial sampai tak terhingga. Jika k < 0, x(t) menurun secara eksponensial ke
0. Pada farmakokinetik, k adalah negatif karena konsentrasi menurun dari waktu ke
waktu. Sebagai penjelasan, tanda minus biasanya eksplisit, sehingga k dinyatakan
sebagai angka positif. Jadi, persamaan identik untuk farmakokinetik, dengan tanda
minus tertulis secara eksplisit adalah
x(t) = x0 e-kt persamaan 2-8

gambar 2-14 A menunjukkan hubungan eksponensial antara x dan waktu. x terus-

menerus menurun sepanjang waktu. Mengambil logaritma natural dari kesua sisi
x(t) = x0 e-kt memberikan:
In[x(t)] = In(x0e-kt)
= In(x0) + In (e-kt)
= In(x0) – k  t persamaan 2-9
 Gambar 2-14. Kurva eksponensial, yang ditunjukkan dengan x(t) = x0 e-kt, di plot pada sumbu
standar (A) dan sumbu logaritmik (B)

Ini adalah persamaan garis lurus, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-
14B, dimana sumbu vertikal adalah In[x(t)], sumbu horizontal adalah t,
perpotongannya adalah In (x0), dan kemiringan garis adalah –k. Berapa lama waktu
yang dibutuhkan x dari beberapa titik, x1, sampai setengah dari nilai tersebut, x1/2?
Karena k adalah kemiringan dari garis lurus yang menghubungkan In(x) dengan
waktu, hal ini mengikuti

𝑥1
𝑥1
∆In(𝑥1 ) − In( 2 ) 𝑛[ 𝑥 ]
( 1)
2
𝑘= = 1
𝑡1/2 𝑡 ⁄2
In(2) 0,693
= ≈ persamaan 2-10
t1/2 t1/2

Dimana 𝑡1/2 adalah waktu paruh, waktu yang diperlukan untuk penurunan x sebesar
50%. Log natural dari 2 mendekati 0,693 untuk tujuan penulis “≈” diganti dengan
“=” untuk pembacaannya. Jadi, hubungan dari kemiringan (atau “konstanta laju”),
0,693
k, terhadap waktu paruh (𝑡1/2 ) adalah k = . Jika kita menghitung waktu yang
t1/2

diperlukan x untuk berkurang menjadi 50% (𝑡1/2 ),kita akan mengetahui konstanta
laju (k). Sebaliknya, jika kita mengetahui k (konstanta laju), kita dapat dengan
mudah menghitung waktu yang diperlukan x untuk berkurang menjadi 50%, seperti
0,693
𝑡1/2 = persamaan 2-11
𝑘
Model Farmakokinetik Fisiologis
Terdapat kemungkinan untuk menganalisis volume dan clearance dari
masing-masing organ dalam tubuh dan membuat suatu model farmakokinetik
dengan mengumpulkan model organ dari seluruh hewan menjadi model yang akurat
secara fisiologis dan anatomis. Gambar 2-15 menunjukkan suatu model untuk
thiopental pada tikus. Namun, model yang bekerja dengan jaringan individual
secara matematis tidak praktis dan tidak memberikan prediksi konsentrasi obat
plasma yang lebih baik dibandingkan dengan model yang memotong jaringan
menjadi beberapa kompartemen. Jika tujuannya adalah untuk menentukan
bagaimana cara pemberian obat untuk mendapatkan konsentrasi plasma terapeutik,
hal yang diperlukan adalah secara matematis menghubungkan dosis dengan
konsentrasi plasma. Untuk tujuan ini, model “kompartemen” biasanya adekuat.
Gambar 2-15. Model fisiologis thiopentalpada tikus. Farmakokinetik distribusi ke masing-masing
organ telah ditentukan secara individu. Komponen model dihubungkan dengan proses tingkat nol
(aliran) dan proses tingkat pertama (difusi). (Ebling WF, Wada DR, Stanski DR. From piecewise
to full physiologic pharmacokinetic modeling: applied to thiopental disposition in the rat.
J Pharmacokinetic Biopharm. 1994;22:259–292.)

Model Farmakokinetik Kompartemen

Modek kompartemen dibangun berdasarkan konsep dasar yang sama seperti
model fisiologis. “Model satu kompartemen” (Gambar 2-16A) berisi satu volume
dan satu clearance, seperti suatu ember cairan. Untuk obat-obat anestesi,
menyerupai beberapa ember yang dihubungkan oleh pipa. Biasanya ditunjukkan
menggunakan dua atau tiga model kompartemen, gambar 2-16B,C. Volume ke
bagian kiri pada model dua kompartemen dan di tengah dari model tiga
kompartemen adalah volume sentral dimana obat diinjeksikan. Volume lainnya
adalah volume perifer dari distribusi. Jumlah dari seluruh volume adalah volume
distribusi pada keadaan stabil, Vdss. Clearance meninggalkan kompartemen sentral
menuju ke luar disebut sebagai clearance sistemik, pada keadaan ini obat
dibersihkan dari seluruh sistem. Clearance di antara kompartemen sentral dan
kompartemen perifer adalah clearance interkompartemen. Meskipun kosnsep
kompartemen menghasilkan perhitungan matematis yang berguna untuk
menentukan dosis, ketika hewan percobaan beku sekejap pada waktu yang berbeda
setelah pemberian obat anestesi, dan ditandai dengan menggunakan model
fisiologis, kompartemen diidentifikasi dalam model kompartemen sederhana yang
tidak bisa diidentifikasi secara anatomis.
 Gambar 2-16. Standar satu (A), dua (B), dan tiga kompartemen (C) pada model farmakokinetik
mammilary. I mewakili berbagai input pada sistem (misalnya bolus atau infus). Volume diwakili
oleh V dan konstanta laju oleh k. susbskrip pada konstanta laju menunjukkan arah aliran, ditulis
sebagai kdari-ke.

Model Satu Kompartemen

Farmakokinetik Bolus
Kembali ke ember satu kompartemen, jumlah obat didalam ember
dinyatakan sebagai x0 (x pada saat waktu 0). Konsentrasi awal adalah x0/V, dimana
V adalah volume cairan pada ember. Ingat bahwa definisi dari konsentrasi adalah
dosis (atau jumlah) per volume, kita dapat menghitung dosis yang diperlukan untuk
mendapatkan konsentrasi target spesifik, CT (konsentrasi target), berdasarkan pada
V, volume di dalam ember: Dosis = CT x V.
Mari kita asumsikan bahwa cairan mengalami sirkulasi melalui clearing
organ pada lanju yang konstan, yang kita sebut sebagai clearance, Cl. Berapakah
laju (dx/dt) yang diperlukan oleh obat (x) untuk meninggalkan ember?. Karena
konsentrasi adalah x/V dan Cl adalah laju cairan di dalam ember untuk melalui
clearing organ, maka laju yang diperlukan untuk eliminasi obat menjadi x/V x Cl,
yaitu konsentrasi dikali laju aliran. Laju ini merupakan proses tingkat pertama jika,
dan hanya jika, sama dengan konstanta (k) dikali jumlah obat (x) di dalam ember.
Itu karena kita bisa mengatur persamaannya sebagai x x Cl/V. Karena Cl dan V
adalah konstan, kita dapat mendefinisikan k sebagai Cl/V. Oleh karena itu, laju
adalah x x k, yang merupakan proses tingkat pertama. Hal ini dapat disusun kembali
untuk menghasilkan ciri khas dasar farmakologi linier.
Cl (clearance) = k (konstanta laju)x V (volume distribusi)
Mengapa ciri khas ini memberitahukan kita tentang hubungan antara waktu
paruh, volume, dan clearance? Menyusun kembali persamaan sebelumnya sebagai
𝐶𝑙 0,693
k = 𝑉 dan ingat bahwa 𝑡1/2 = , kita dapat menyimpulkan bahwa waktu paruh
𝑘
sebanding dengan volume dan berbanding terbalik dengan clearance.
𝑉
𝑡1/2 = 0,693 𝐶𝑙 persamaan 2-12

Pertimbangkan dua model alternatif, satu dengan volume besar dan clearance kecil,
gambar 2-17A, dan satu dengan volume kecil dan clearance besar, gambar 2-17B.
Ini(mudah-mudahan) jelas secara intuitif bahwa setelah injeksi bolus, konsentrasi
akan turun lebih cepat (paruh waktu lebih pendek) dengan clearance lebih besar,
seperti yang diprediksi oleh persamaan 2-12.

Gambar 2-17. Hubungan antara colume dan clearance dan waktu paruh dapat dilihat dengan
melihat dua kondisi: volume besar dengan clearance kecil (A) dan volume kecil dengan clearance
besar (B). Obat akan dieliminasi lebih cepat pada kasus berikutnya.
 Karena ini merupakan proses tingkat pertama, mari kita hitung konsentrasi
obat yang tersisa di dalam ember, sebagai obat yang sedang mengalami clearance
setelah injeksi bolus. Menggunakan persamaan yang mendeskripsikan proses
tingkat pertama, x(t) = x0e-kt, x(t) adalah jumlah obat pada waktu t, x0adalah jumlah
obat setelah injeksi bolus, dan k adalah konstanta laju (Cl/V). Jika kita membagi
kedua sisi dengan V, dan ingat bahwa x/V adalah definisi dari konsentrasi, kita
mendapatkan persamaan yang menghubungkan konsentrasi setelah bolus intravena
terhadap waktu dan konsentrasi awal:
C(t) = C0 e-kt persamaan 2-13

persamaan ini mendefinisikan kurva “konsentrasi sepanjang waktu” untuk model

satu kompartemen dan memiliki bentuk log linier seperti yang ditunjukkan pada
gambar 2-14B.
Pada percobaan khusus, kita mulai dengan konsentrasi, seperti yang
ditunjukkan pada gambar 2-14, dan menghitung clearance dengan salah satu dari
dua cara. Pertama, kita dapat menghitung V dengan menyususun kembali definisi
dari konsentrasi, V = dosis/konsentrasi awal = dosis/C0. Jika dosis diketahui dan C0
dapat diukur pada percobaan, maka V dapat dihitung. Jika kemudian garis log (C)
versus garis waktu dicocokkan dengan sebuah garis lurus, maka kemiringan (-k)
dapat diukur secara langsung. Kemudian clearace dapat dihitung sebagai k  V.
Solusi yang lebih umum adalah dengan menentukan integral dari kurva
konsentrasi sepanjang waktu, C(t) = C0 e-kt, dimana pada farmakokinetik dikenal
sebagai arena dibawah kurva/area under the curve (AUC):
∞

𝐴𝑈𝐶 = ∫ 𝐶0 𝑒 −𝑘𝑡 𝑑𝑡
0
𝐶𝑙
∞ 𝑥0
= ∫0 (𝑒 − 𝑉 𝑡 ) 𝑑𝑡
𝑉
𝑥0 𝑉
= x 𝐶𝑙
𝑉
𝑥0
= 𝐶𝑙 persamaan 2-14

Kita dapat menyusun kembali sisi kanan dan sebutan terakhir pada sisi kiri untuk
memecahkan clearance, Cl:
0 𝑥
𝐶𝑙 = 𝐴𝑈𝐶 persamaan 2-15
 Karena x0adalah dosis obat, clearance sama dengan dosis dibagi dengan
AUC. Sifat dasar model farmakokinetik linier ini berlaku untuk model satu
kompartemen, model multikompartemen, dan untuk setiap jenis dosis obat
intravena (dosis total obat yang diadministrasikan secara sistemik digunakan
sebagai pembilang). Hal ini langsung mengikuti bahwa AUC sebanding dengan
dosis untuk model linier (yaitu, model dimana Cl konstan).

Farmakokinetik Infus
Jika kita memberikan infuse dengan laju I (untuk Input), konsentrasi plasma
akan meningkat selama obat masuk ke dalam tubuh (I), melebihi laju keluarnya
obat dari tubuh (C  Cl), dimana C adalah konsentrasi obat. Ketika I = C  Cl, obat
masuk dan keluar dengan laju yang sama, dan tubuh berada dalam kondisi stabil.
Kita dapat menghitung konsentrasi pada kondisi stabil dengan mengobservasi
bahwa laju obat masuk sama dengan laju obat keluar. Telah ditentukan bahwa laju
metabolisme obat pada keadaan stabil disebut sebagai laju metabolik = Css  Cl,
dimana Css adalah konsentrasi arterial pada kondisi stabil. Oleh karena definisi pada
kondisi stabil laju infus sama dengan laju metabolik, maka laju infus pada kondisi
stabil adalah I = Css Cl. Untuk mengetahui konsentrasi pada kondisi stabil
𝐼
digunakan rumus Css = 𝐶𝑙. Dengan demikian, konsentrasi pada kondisi stabil selama

infus adalah laju masuknya obat dibagi dengan clearance obat tersebut. Hal ini
mengikuti bahwa jika kita ingin menghitung laju infus yang diperlukan untuk
mencapai konsentrasi target (CT) pada kondisi stabil, maka laju infus adalah CT 
CL.
𝐼
𝐶∞ = serupa dengan persamaan yang menjelaskan konsentrasi setelah
𝐶𝑙
𝑥0
injeksi bolus: 𝐶0 = . Dengan demikian, volume adalah skalar yang berhubungan
𝑉

dengan bolus sampai konsentrasi awal, dan clearance adalah skalar yang
berhubungan dengan tingkat infus terhadap konsentrasi pada kondisi stabil. Hal ini
menunjukkan bahwa konsentrasi awal setelah bolus tidak tergantung pada
clearance, dan konsentrasi pada kondisi stabil selama infus kontinu tidak
tergantung pada volumenya.
 Selama suatu infus, laju perubahan jumlah obat (x) adalah laju masuk (I)
𝑑𝑥
dikurangi laku keluar (k  x), yang diwakili oleh = 𝐼 − 𝑘𝑥 . Kita dapat
𝑑𝑡

menghitung x pada waktu t sebagai integral dari waktu 0 sampai dengan waktu t.
mengasumsikan bahwa kita memulai dengan keadaan tidak adanya obat di dalah
𝐼
tubuh (yaitu x0 = 0) hasilnya adalah x(t) = 𝑘 (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ). Jika kita membagi kedua

sisi dengan volume (V) dan ingat bawah Cl = k  V, kita dapat menyelesaikan
𝐼
persamaan untuk konsentrasi: 𝐶(𝑡) = (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) . Ini merupakan persamaan
𝐶𝑙

untuk konsentrasi selama suatu infus pada model satu kompartemen.

𝐼
Jika t e-kt 0, persamaan x(t) = 𝑘 (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) dikurangi menjadi xss=
𝐼
. Selama suatu infus, jumlah di dalam tubuh mencapai xss (kondisi stabil) secara
𝑘

asimtotik, hanya dicapai pada waktu yang tak terhingga. Namun, kita dapat
menghitung seberapa lama diperlukan waktu untuk mencapai setengah dari jumlah
𝑥𝑠𝑠 𝐼 𝑥𝑠𝑠 𝐼 𝐼
pada kondisi stabil ( ). Jika xss= 𝑘, maka = . Karena 2𝑘 adalah jumlah obat
2 2 2𝑘

ketika masih setengah jalan menuju ke kondisi stabil, kita dapat mensubstitusinya
𝐼 𝐼 𝐼
untuk rumus jumlah obat x(t) = (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) , menjadi = (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) dan
𝑘 2𝑘 𝑘
In(2)
selesaikan untuk t. Penyelesaiannya adalah 𝑡1/2 = . Ini merupakan waktu
𝑘

untuk peningkatan menjadi setengah dari kondisi stabil. Ingat bahwa 𝑡1/2 , setengah
In(2)
waktu untuk turun menjadi 0 setelah injeksi bolus adalah 𝑘
. Kita kembali

membandingkan antara bolus dan infus. Setelah bolus obat, diperlukan satu kali
waktu paruh untuk meningkatkan konsentrasi sebesar setengah dari konsentrasi
pada kondisi stabil. Sama halnya dengan, diperlukan dua kali waktu paruh untuk
mencapai 75%, 3 kali waktu paruh untuk mencapai 87,5%, dan 5 kali waktu paruh
untuk mencapai konsentrasi pada kondisi stabil. Dengan 4 sampai 5 kali waktu
paruh, pasien dapat dikatakan berada dalam kondisi stabil, meskipun konsentrasi
hanya asimtotik mendekati nilai pada kondisi stabil.

Farmakokinetik Absorpsi
Ketika obat diberikan secara intravena, setiap molekul mencapai sirkulasi
sistemik. Ketika obat diberikan melalui rute yang berbeda seperti secara oral,
transdermal, atau intramuskuler, obat harus terlebih dahulu mencapai sirkulasi
sistemik. Obat-obat oral mungkin hanya sebagian yang diabsorpsi. Obat yang
diabsorpsi kemudian akan melewati ginjal (first-pass hepatic metabolism) sebelum
memasuki sirkulasi sistemik. Obat yang diaplikasikan secara transdermal mungkin
dapat tergosok, hilang karena terkena sabun atau alkohol, atau ikut terkelupas
bersama dengan stratum korneum sebelum sempat terabsorpsi. Dosis obat yang
akhirnya masuk ke sirkulasi sistemik dengan rute pemberian lain adalah dosis dikali
dengan f, fraksi “bioavailabilitas”.
Rute alternatif pemberian obat sering kali diasumsikan bahwa obat
diabsorpsi dari suatu penyimpanan atau gudang, biasanya digambarkan sebagai
kompartemen tambahan dengan laju monoeksponensial dari transfer menuju ke
sirkulasi sistemik, A(t) = f  Doral ka . e-kt, dimana A(t) adalah laju absorpsi pada
waktu t, f adalah fraksi bioavailabilitas, Doral adalah dosis obat yang diberikan
secara oral (atau secara intramuskuler, diaplikasikan pada kulit, dan lain-lain), ka
adalah konstanta laju absorpsi. Karena intergral dari kae-ktadalah I, jumlah total obat
yang diabsorpsi adalah f Doral. Untuk menghitung konsentrasi sepanjang waktu,
pertama-tama kurangi masalah untuk persamaan diferensial dan integrasikan.
𝑑𝑥
= 𝑝𝑒𝑚𝑎𝑠𝑢𝑘𝑎𝑛 − 𝑝𝑒𝑛𝑔𝑒𝑙𝑢𝑎𝑟𝑎𝑛 = 𝐴(𝑡) − 𝑘 ∙ 𝑥
𝑑𝑡
= 𝑓 ∙ 𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙 ∙ 𝑘𝑎 ∙ 𝑒 −𝑘𝑦 − 𝑘 ∙ 𝑥 persamaan 2-16

Hal ini menyederhanakan laju absorpsi pada waktu t (A(t)), dikurangi laju
pengeluaran (k  x). Jumlah obat (x) pada kompartemen pada waktu t adalah integral
dari persamaan ini dari waktu 0 sampai dengan waktu t:
𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙 𝑓𝑘𝑎
𝑥(𝑡) = (𝑒 −𝑘𝑡 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) persamaan 2-17
𝑘−𝑘𝑎

Persamaan ini mendeskripsikan jumlah obat pada sirkulasi sistemik setelah absorpsi
tingkat pertama dari tempat penyimpanan, seperti lambung, injeksi intramuskuler,
kulit, atau bahkan dosis epidural. Untuk mendeskripsikan konsentrasi, selain
jumlah obat, perlu dilakukan pembagian pada kedua sisi dengan V, volume
distribusi.

Model Multikompartemen
 Pada bagian sebelumnya telah dibahas mengenai model satu kompartemen
untuk mengenalkan konsep konstanta laju dan waktu paruh dan
menghubungkannya dengan konsep fisiologis dari volume dan clearance.
Sayangnya, tidak ada obat yang digunakan dalam anestesi yang dapat secara akurat
digambarkan oleh model satu kompartemen karena obat-obat anestesi terdistribusi
secara ekstensif ke jaringan perifer. Untuk emnggambarkan farmakokinetik dari
anestesi intravena, kita harus memperluas model satu kompartemen untuk
menghitung distribusi obat ini.
Konsentrasi plasma sepanjang waktu setelah bolus intravena menyerupai
kurva pada gambar 2-18. Berbada dengan gambar 2-14, gambar 2-18 bukan
merupakan garis lurus meskiipun diplot pada log sumbu y. Kurva ini memiliki
karakteristik yang mirip dengan kebanyakan obat yang diberikan secara bolus
intravena. Pertama-tama, konsentrasi terus-menerus menurun sepanjang waktu.
Kedua, laju penurunan awalnya curam tetapi menjadi lebih landai seiring waktu
sampai pada bagian yang disebut dengan “log-linier”.
Banyak obat-obatan anestesi yang tampak memiliki tiga fase yang berbada,
seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-18. Terdapat fase “distribusi cepat” (merah
pada gambar 2-18) yang dimulai segera setelah injeksi bolus. Perpindahan obat
yang sangat cepat dari plasma ke jaringan yang menyeimbangkan dengan cepat
merupakan ciri dari fase ini. Seringkali, terdapat fase “distribusi lambat” (biru pada
gambar 2-18) yang ditandai dengan perpindahan oabt ke jaringan yang
menyeimbangkan dengan lebih lambat. Fase terminal (hijau pada gambar 2-18)
adalah suatu garis lurus ketika diplot pada grafik semilogaritmik. Untuk
membedakan ciri dari fase eliminasi terminal adalah konsentrasi plasma yang lebih
rendah dibandingkan dengan konsentrasi jaringan, dan proporsi relatif dari obat di
dalam plasma dan volume distribusi perifer tetap konstan. Selama “fase terminal”
ini, obat kembali dari volume distribusi cepat dan lambat ke plasma dan secara
permanen dikeluarkan dari plasma oleh metabolisme atau ekskresi.
Adanya tiga fase yang berbeda setelah injeksi bolus adalah suatu
karakteristik yang menentukan model mammilary dengan tiga kompartemen
(model mammilary terdiri dari kompartemen sentral dengan kompartemen perifer
yang menghubungkannya. Tidak ada interkoneksi diantara kompartemen lainnya).
Hal ini memungkinkan untuk mengembangkan model “hidrolik”, seperti yang
ditunjukkan pada gambar 2-19, untuk obat-obatan intravena. Pada model ini,
terdapat tiga tangki, sesuai (dari kiri ke kanan) dengan kompartemen perifer yang
menyeimbangkan dengan lambat, kompartemen sentral (plasma, dimana obat
diinjeksikan), dan secara cepat menyeimbangkan kompartemen perifer. Pipa
horizontal mewakili clearance interkompartemen atau clearance metabolik.
Volume dari masing-masing tangki sesuai dengan kompartemen untuk fentanil.
Area yang berpotongan dengan pipa berkorelasi dengan fentanil sistemik dan
clearance interkompartemen. Tinggi air pada masing-masing tangki sesuai dengan
konsentrasi obat.
Kita dapat mengikuti proses penurunan konsentrasi obat sepanjang waktu
setelah injeksi bolus. Pada awalnya, obat mengalir dari kompartemen sentral baik
ke kompartemen perifer dan dieliminasi melalui pipa drain melalui clearance
metabolik. Karena terdapat tiga tempat obat untuk pergi, konsentrasi kompartemen
sentral menurun dengan sangat cepat. Pada transisi atara garis biru dan merah,
terdapat perubahan pada peranan dari sebagian besar kompartemen yang
menyeimbangkan dengan cepat. Pada transisi ini, konsentrasi kompartemen sentral
turun hingga dibawah konsentrasi pada kompartemen yang menyeimbangkan
dengan cepat, dan arah aliran diantara kompartemen tersebut terbalik. Setelah
transisi ini (garis biru), obat di dalam plasma hanya memiliki dua tempat untuk
pergi: kompartemen yang menyeimbangkan dengan lambat atau keluar dari pipa
drain. Proses ini sebagian diimbangi dengan kembalinya obat ke plasma dari
kompartemen yang menyeimbangkan dengan cepat, yang memperlambat
penurunan konsentrasi plasma. Ketika konsentrasi di dalam kompartemen sentral
turun hingga dibawah kompartemen yang menyeimbangkan dengan cepat maupun
lambat (garis hijau), lalu satu-satunya metode penurunan konsentrasi plasma
adalah clearance melalui pipa drain. Obat terakumulasi pada kompartemen yang
menyeimbangkan dengan cepat maupun lambat yang bekerja sebagai hambatan
besar pada sistem, dan pipa drain kecil sekarang bekerja berlawanan dengan
seluruh tempat penyimpanan obat di tubuh.
Kurva yang secara kontinu menurun sepanjang waktu, dengan kemiringan
yang meningkat secara kontinu (yaitu kurva yang tampat seperti gambar 2-18 dan
2-19), dapat dideskripsikan sebagai jumlah dari eksponensial negatif, seperti yang
ditunjukkan pada gambar 2-20, yang menunjukkan bagaimana tiga kurva
eksponensial tunggal yang ditambahkan bersama untuk mendapatkan jumlah dari
eksponensial yang menggambarkan konsentrasi plasma sepanjang waktu setelah
injeksi bolus:
𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒 −𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 + 𝐶𝑒 −𝛾𝑡 persamaan 2-18

dimana t adalah waktu sejak dilakukan bolus; 𝐶(𝑡) adalah konsentrasi obat setelah
dosis bolus; dan A, , B, β, C, dan  adalah parameter dari suatu model
farmakokinetik. A, B, dan C disebut koefisien, sementara , β, dan  disebut sebagai
eksponen. Setelah injeksi bolus, keenam parameter tersebut (A, , B, β, C, dan )
akan lebih besar daripada 0.

Gambar 2-18. Selang waktu tipikal dari konsentrasi plasma setelah injeksi bolus dari suatu obat
intravena, dengan fase cepat (merah), dan fase intermediet (biru), dan fase log-linier lambat
(hijau). Stimulasi dilakukan dengan farmakokinetik fentanil. (dari Scott JC, Stanski DR. Decrease
fentanyl and aldentanil dose requiremants with age. A simultaneous pharmacokinetic and
pharmacodynamics evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240:159-166)
 Gambar 2-19. Ekuivalen hidrolik dari model pada gambar 2-18. (Diadaptasi dari Youngs EJ,
Shafer SL. Basic pharmacokinetic and pharmacodynamic principle. In: White PF, ed. Textbook of
Intravenous Anesthesia. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1997:10)

Gambar 2-20. Persamaan polieksponensial yang menggambarkan penurunan pada konsentrasi

plasma dari sebagian obat anestesi intravena, penjumlahan aljabar dari istilah eksponensial yang
mewakili fase cepat ditunjukkan oleh garis merah, fase intermediet ditunjukkan oleh garis biru,
dan fase lambat ditunjukkan oleh garis hijau.

Alasan utama persamaan polieksponensial yang digunakan adalah bahwa

mereka bekerja. Persamaan ini menggambarkan konsentrasi plasma dengan cukup
akurat setelah injeksi bolus, kecuali untuk kesalahan spesifikasipada beberapa
menit pertama seperti yang dijelaskan sebelumnya.
Persamaan polieksponensial mengijinkan kita untuk menggunakan gagasan
satu kompartemen yang bari dikembangkan dengan beberapa generalisasi konsep.
𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒 −𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 + 𝐶𝑒 −𝛾𝑡 menyebutkan bahwa konsentrasi sepanjang
waktu adalah penjumlahan aljabar dari tiga fungsi yang berbeda,
𝐴𝑒 −𝑡 , 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 , 𝐶𝑒 −𝛾𝑡 . Secara khusus, > β > dengan besar sekitar satu tingkat.
Pada waktu 0 (t = 0), persamaan 2-18 berkurang menjadi C0= A + B + C. Dengan
kata lain, penjumlahan dari koefisien A, B, dan C sama dengan konsentrasi segera
setelah suatu bolus obat. Hal ini sesuai dengan A + B + C = jumlah bolus/V1.
Membangun suatu model farmakokinetik mewakili suatu trade-off antara
menggambarkan data secara akurat, memiliki kepercayaan pada hasil, dab
traktabilitas matematis. Menambahkan eksponen ke model biasanya memberikan
gambaran konsentrasi yang diamati dengan lebih baik. Namun, menambahkan lebih
banyak istilah eksponen biasanya menurunkan kepercayaan diri kita pada seberapa
baik kita mengetahui setiap koefisien dan eksponensial, dan sangat meningkatkan
beban matematis dari model. Inilah sebabnya mengapa kebanyakan model
farmakokinetik terbatas pada dua atau tiga eksponen.
Model polieksponensial dapat diubah secara matematis dari bentuk
eksponensial yang diakui secara tidak intuitif dari 𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒 −𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 +
𝐶𝑒 −𝛾𝑡 ke bentuk kompartemen yang lebih mudah divisualisasikan, seperti yang
ditunjukkan pada persamaan 2-16. Konstanta laku mikri, dinyatakan sebagai kij,
menentukan tingkat transfer obat dari kompartemen i ke kompartemen j.
Kompartemen 0 adalah kompartemen di luar model, jadi k10 adalah konstanta laju
mikro untuk pemindahan obat ireversibel dari kompartemen sentral (analog dengan
k untuk model satu kompartemen). Konstanta laju mikro interkompartemen (k12,
k21, dll) menggambarkan perpindahan obat antara kompartemen sentral dan perifer.
Setiap kompartemen perifer memiliki dua konstanta laju mikro, satu untuk obat
masuk dan satu untuk obat keluar. Konstanta untuk laju mikro model dua dan tiga
kompartemen dapat dilihat pada gambar 2-16. Persamaan diferensial yang
menggambarkan tingkat perubahan jumlah obat di kompartemen 1, 2, dan 3
mengikuti langsung dari konstanta laju mikro. Untuk model dua kompartemen,
persamaan diferensial untuk setiap kompartemen adalah:
𝑑𝑥
= 𝐼 + 𝑥2 𝑘21 − 𝑥1 𝑘10 − 𝑥1 𝑘12
𝑑𝑡
𝑑𝑥
= 𝑥1 𝑘12 − 𝑥2 𝑘21 persamaan 2-19
𝑑𝑡

Dimana I adalah laju obat masuk. Untuk model tiga kompartemen, persamaan
diferensial untuk setiap kompartemen adalah:
𝑑𝑥1
= 𝐼 + 𝑥3 𝑘31 + 𝑥2 𝑘21 − 𝑥1 𝑘10 − 𝑥1 𝑘12 − 𝑥1 𝑘13
𝑑𝑡
𝑑𝑥2
= 𝑥1 𝑘12 − 𝑥2 𝑘21
𝑑𝑡
𝑑𝑥3
= 𝑥1 𝑘13 − 𝑥3 𝑘31 persamaan 2-20
𝑑𝑡

Untuk model satu kompartemen, k adalah konstanta laju dan sekaligus

sebagai eksponen. Untuk model multikompartemen, hubungan yang dimiliki lebih
kompleks. Interkonversi antara konstanta laju mikro dengan eksponen menjadi
semakin kompleks ketika lebih banyak eksponen yang ditambahkan, karena setiap
eksponen adalah fungsidari setiap konstanta laju mikro dan begitu juga sebaliknya.
Ketertarikan seseoral pada suatu interkonversi dapat ditemukan pada spreadsheet
Exel “convert.xls”, yang dapat di unduh dari http://anesthesia.stanford.edu/pkpd.
Hal ini berguna karena publikasi pada farmakokinetik dapat digunakan pada satu
atau sistem lainnya dan sulit untuk membandingkan tanpa mengkonversi eksponen
menjadi konstanta laju mikro.

Waktu yang Diperlukan untuk Efek Obat

Plasma bukanlah tempat efek obat bagi obat-obatan anestesi. Terdapat jeda
waktu antara konsentrasi plasma obat dengan lokasi efek konsentrasi obat.
Pertimbangkan perbedaan laju dari onset fentanildan alfentanil. Gambar 2-21
dibuat oleh Stanski dan kawan-kawan. Batang hitam pada gambar 2-21A
menunjukkan durasi infus fentanil. Sampel arterial cepat mendokumentasikan
peningkatan pada konsentrasi fentanil. Waktu yang diperlukan dari efek EEG (tepi
spektral) tertinggal 2 sampai 3 menit dibelakang peningkatan konsentrasi arterial
yang cepat. Kelambatan ini disebut dengan hysteresis. Konsentrasi plasma
mencapai puncak pada saat infuse dihentikan. Setelah puncak konsentrasi plasma
(dan logo Disney yang muncul pada konsentrasi plasma puncak), konsentrasi
fentanilplasma menurun dengan cepat. Namun, efek obat fentanil jauh dibelakang
penurunan konsentrasi plasma. Gambar 2-21B menunjukkan desain penelitian yang
sama pada pasien yang mendapatkan alfentanil. Karena ekuilibrasi darah-otak dari
alfentanilberlangsung dengan cepat, maka hysteresis lebih rendah pada
alfentanildibandingkan dengan fentanil.

Gambar 2-21. Konsentrasi arterial fentanildan alfentanil (lingkaran) dan respon

elektroensefalografi (EEG) (garis ireguler) terhadap infuse intravena. Alfentanil menunjukkan jeda
waktu yang lebih sedikit diantara kenaikan dan penurunan konsentrasi anterial dan kenaikan dan
penurunan respon EEG dibandingkan dengan fentanylkarena obat tersebut diekuilibrasi dengan
otak dengan lebih cepat. (Dimodifikasi dari Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation
of narcotic effect: the comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology.
1985;62:234-241)

Hubungan antara plasma dan lokasi efek obat digambarkan dengan model
“lokasi efek”, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-22. Lokasi dari efek obat
berhubungan dengan plasma melalui proses tingkat pertama. Persamaan yang
menghubungkan konsentrasi pada lokasi efek dengan konsentrasi plasma adalah:
𝑑𝐶𝑒
= 𝑘𝑒0 ∙ 𝐶𝑝 − 𝑘𝑒0 ∙ 𝐶𝑒 persamaan 2-21
𝑑𝑡

Dimana Ce adalah konsentrasi pada lokasi efek dan Cp adalan konsentrasi obat
dalam plasma. ke0adalah konstanta laju untuk eliminasi obat dari lokasi efek. Hal
ini paling mudah dipahami dalam hal timbal baliknya, 0,639/ke0, waktu paruh untuk
menyeimbangkan antara plasma dan lokasi dari efek obat.
Gambar 2-22. Model tiga kompartemen dari gambar 2-16 dengan ditambahkan lokasi efek untuk
memperhitungkan keterlambatan penyeimbangan (ekuilibrisasi) atara konsentrasi plasma dan efek
obat yang diamati. Lokasi efek memiliki volume yang tidak berarti. Oleh karena itu, hanya
terdapat ke0sebagai parameter yang memengaruhi keterlambatan.

Gambar 2-23 menunjukkan konsentrasi plasma dan lokasi efek yang

diprediksi oleh model (lihat gambar 2-22) untuk fentanildan alfentanil. Konsentrasi
plasma (garis hitam) tidak jauh berbeda. Namun, konsentrasi pada lokasi efek (garis
merah) menunjukkan bahwa alfentanilmengalami penyeimbangan dengan lebih
cepat. Sehingga terdapat dua konsekuensi. Pertama, puncak efek lebih cepat (jelas).
Kedua, penyeimbangan alfentanildengan cepat memberikan otak untuk “melihat”
konsentrasi plasma awal yang tinggi, mengehasilnya peningkatan yang relatif lebih
besar pada konsentras di lokasi efek dibandingkan dengan yang diamati pada
fentanil. Hal ini memungkinkan alfentaniluntuk menghasilkan “ledakan” yang
lebih tinggi untuk bolus.
Konstanta ke0 memiliki pengaruh yang besar pada laju peningkatan efek
obat, laju dari onset efek obat, waktu untuk mencapai efek puncak, dan dosis yang
diperlukan untuk menghasilkan efek obat yang diinginkan.
Gambar 2-23. Konsentrasi plasma (garis hitam) dan lokasi efek (garis merah) setelah suatu dosis
bolus dari fentanil (A) atau alfentanil (B). Diadopsi dari Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics,
pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology. 1991;74:53-63)

Perhitungan Dosis
Menghitung Dosis untuk Bolus
Kami menyadari sebelumnya bahwa kami bisa menyusun ulang definisi dari
konsentrasi untuk menemukan jumlah obat yang dibutuhkan untuk memproduksi
konsentrasi target yang diinginkan untuk volum tertentu yang diketahui, jumlah =
CT X volum. Banyak dari teks farmakokinetik pendahuluan menganjurkan
penggunaan formula ini untuk menghitung muatan bolus yang diperlukan untuk
mencapai konsentrasi tertentu. Permasalahan dari penerapan konsep ini dalam obat-
obatan anestesi adalah bahwa ada beberapa volum: V1 (kompartemen pusat), V2 dan
V3 (kompartemen perifer), dan VdSS, jumlah dari volum-volum individual. V1
biasanya jauh lebih kecil dibandingkan VdSS, sehingga sangat memungkinkan untuk
mengatakan bahwa dosis yang diberikan harus berada diantara CT X V1 dan CT X
VdSS.
Hal tersebut terbukti merupakan saran yang tidak berguna. Mengingat dosis
awal fentanil. C50 untuk fentanil untuk melemahkan respon hemodinamik terhadap
intubasi (ketika dikombinasikan dengan hipnotik intravena) adalah sekitar 2 ng/mL.
V1 dan VdSS untuk fentanil adalah 13 L dan 360 L, secara berturut-tururt. Maka dari
itu dosis fentanil berkisar dari yang rendah yaitu 26 µg (berdasarkan V1 sebesar 13
L) hingga yang tinggi yaitu 720 µg (berdasarkan VdSS sebesar 360 L). Sebuah bolus
fentanil sebesar 26 µg mencapai konsentrasi yang diinginkan pada plasma untuk
saat-saat awal (Gambar 2-24). Sayangnya, kadar plasma hampir menurun secara
instan di bawah batas target. Sebuah bolus fentanil sebesar 720 µg, secara tidak
mengejutkan, menghasilkan kadar plasma berlebih yang sangat banyak dan bisa
betahan berjam-jam. Adalah tidak masuk akal untuk menggunakan persamaan
dalam menghitung dosis fentanil apabila rekomendasi yang dihasilkan adalah
“dosis diantara 26 dan 720 µg.”

Gambar 2-24 Volum kompartemen

pusat fentanil adalah 13 L. Volum
distribusi pada kondisi stabil adalah
360 L. Untuk konsentrasi target
sebesar 2 µg/L (garis titik-titik), dosis
yang dihitung pada V1, 2,6 µg,
menyebabkan kekurangan yang
substansial. Dosis yang dihitung
menggunakan VdSS, 720 µg,
menghasilkan kelebihan yang sangat
banyak. Hanya dosis yang berdasarkan
Vdefek puncak, 150 µg, yang
menghasilkan konsentrasi yang
diinginkan pada lokasi efek. Garis
hitam menunjukkan konsentrasi
plasma seiring bertambahnya waktu.
Garis merah
Pendekatan-pendekatan yang konvensional menunjukkan
dalam menghitungkonsentrasi
dosis bolus
dirancang untuk menghasilkan konsentrasi plasma tertentu. Hal ini sedikit masuk
akal karena plasma bukanlah lokasi dari efek obat. Dengan mengetahui ke0 (tingkat
konstanta untuk eliminasi obat dari lokasi efek) dari suatu anestesi intravena, kia
bisa merancang resimen dosis yang menghasilkan konsentrasi yang diinginkan
pada lokasi efek obat. Apabila kita tidak ingin membuat pasien overdosis, kita harus
memilih bolus yang menghasilkan konsentrasi puncak yang diinginkan pada lokasi
efek.
Penurunan pada konsentrasi plasma setelah bolus, hingga waktu efek puncak, bisa
dianggap sebagai suatu pengenceran bolus ke dalam volum yang lebih besar
dibandingkan volum kompartemen pusat. Salah satu karakteristik yang menarik
dari kesetimbangan antara plasma dan lokasi efek adalah bahwa waktu efek puncak,
konsentrasi plasma dan lokasi efek adalah sama (jika mereka tidak sama, maka itu
bukanlah puncak karena akan ada obat penggerak gradien di dalam atau di luar
lokasi efek). Hal ini mengenalkan konsep Vdpe, volum distribusi yang tampak pada
saat efek puncak. Ukuran dari volum ini bisa dihitung pada saat konsentrasi plasma
dan lokasi efek sama pada waktu efek puncak:
Vdpe = jumlah bolus/Cpe Persamaan 2-22
dimana Cpe adalah konsentrasi plasma pada waktu efek puncak. Kami menyusun
persamaan ini untuk menghitung dosis yang memberikan konsentrasi puncak lokasi
efek yang diinginkan: dosis bolus = CT X Vdpe. Sebagai contohnya, Vdpe untuk
fentanil adalah 75 L.
 Volum Distribusi pada Waktu Waktu untuk Efek Puncak dan t ½
ke0 yang menyertai dosis bolus
Efek Puncak

At ½ ke0 = 0,693/ke0, waktu paruh lokasi efek,

V1, volum dari kompartemen pusat; Vdpe, volum
distribusi yang terlihat pada waktu efek
puncak.
Dari Glass PSA, Shafer S, Reves JG.
Intravenous drug delivery systems. Dalam:
Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al.,
eds. Miller’s Anesthesia. Vol 1. 7th ed.
Philadelphia, PA: Churchill Livingstone;
2010:825–858.
dimana ke0 adalah konstanta laju untuk
eliminasi obat dari lokasi efek obat dan t ½
ke0 adalah waktu yang diperlukan untuk
konsentrasi pada lokasi efek obat untuk
berkurang setengah dari nilainya.
Dari Glass PSA, Shafer S, Reves JG. Intravenous
drug delivery systems. Dalam: Miller RD,
Eriksson LI, Fleisher LA, et al., eds. Miller’s
Anesthesia. Vol 1. 7th ed. Philadelphia, PA:
Churchill Livingstone; 2010:825–858.

Produksi konsentrasi puncak lokasi efek fentasil sebesar 2 ng/mL memerlukan

dosis bolus sebanyak 150 µg untuk pasien khusus, yang menghasilkan efek puncak
dalam waktu 3,6 menit. Ini merupakan panduan pemberian dosis yang paling masuk
akal dibandingkan dengan rekomendasi sebelumnya yang mengambil dosis
diantara 26 dan 760 µg. Tabel 2-2 menjabarkan V1dan Vdpe untuk fentanil,
alfentanil. Sufentanil, remifentanil, propofol, tiopental, dan midazolam. Tabel 2-3
menjabarkan waktu untuk efek puncak dan t ½ ke 0 (waktu paruh pada lokasi efek
obat) dari anestesi intravena yang biasa digunakan. Tentu saja, oranglain mungkin
bisa memiliki nilai-nilai yang berbeda dari pasien khusus ini. Karakteristik-
karakteristik individual yang menyebabkan perbedaan bisa diketahui (usia, berat
badan, disfungsi ginjal atau hepatik) dimana dalam kasus ini karakteristik-
karakteristik tersebut bisa dibangun ke dalam model farmakokinetik jika bersifat
signifikan. Di sisi lainnya, karakteristik yang menyebabkan perbedaan bisa tidak
diketahui, dimana dalam kasus semacam ini pengawasan farmakodinamik
diperlukan untuk penyempurnaan pemberian dosis.

Tingkat Pertahanan Infusi

Sebagaimana dijelaskan sebelumnya, untuk menjaga konsentrasi target
tertentu, CT, obat harus dihantarkan pada tingkatan yang sama dengan yang ada
dalam tubuh. Oleh karena itu, pertahanan laju infusi pada tingkat yang stabil adalah
pertahanan laju infusi =CT X ClS. Meskipun demikian, persamaan ini hanya
diterapkan setelah jaringan-jaringan perifer sepenuhnya disetimbangkan dengan
plasma, yang mungkin memerlukan waktu beberapa jam. Di waktu yang lainnya,
pertahanan laju infusi ini mengabaikan laju infusi untuk menjaga konsentrasi target.
Dalam beberapa situasi, perhitungan sederhana ini mungkin bisa diterima.
Sebagai contoh, apabila suatu infusi pada tingkat ini digunakan setelah bolus
berdasarkan Vdpe (volum distribusi yang terlihat pada waktu efek puncak), dan obat
memiliki jeda yang panjang antara bolus dan efek puncak, maka kemudian sebagian
besar dari distribusi obat ke dalam jaringan mungkin terjadi pada saat konsentrasi
puncak lokasi efek. Dalam kasus ini, pertahanan laju infusi yang dihitung sebagai
waktu pembersihan konsentrasi target mungkin memuaskan karena Vdpe cukup
tinggi dibandingkan dengan V untuk memperhitungkan distribusi obat ke dalam
jaringan-jaringan perifer. Sayangnya, sebagian besar obat yang digunakan pada
anestesia memiliki keseimbangan lokasi efek plasma yang cukup cepat dimana Vdpe
tidak cukup memadai untuk mencakup proses distribusi, yang membuat pendekatan
ini tidak sesuai.
 Gambar 2-25 Laju infusi fentanil
untuk mempertahankan konsentrasi
plasma sebesar 1 µg/jam. Laju awal
cukup tinggi karena fentanil banyak
diambil oleh lemak tubuh. Laju
infusi yang diperlukan menurun
saat lemak disetimbangkan dengan
plasma.

Pendekatan secara matematis dan klinis bertanggung jawab untuk distribusi

jaringan. Pada awalnya, laju infusi lebih tinggi dibandingkan penghitungan
sederhana karena perlu untuk mengembalikan obat yang diserap oleh jaringan-
jaringan perifer. Meskipun demikian, aliran obat ke dalam jaringan-jaringan perifer
menurun dengan bertambahnya waktu. Maka dari itu, laju infusi yang memerlukan
pertahanan konsentrasi yang diinginkan juga akan menurun dengan bertambahnya
waktu. Menyertai injeksi bolus, persamaan untuk mempertahankan konsentrasi
yang diinginkan adalah:
Pertahanan laju infusi =
CT X V1 X (k10 + k12e-k21t+ k13e-k31t)
Persamaan 2-23
Persamaan ini mengindikasikan bahwa suatu tinkat infusi yang tinggi pada awalnya
diperlukan untuk mempertahankan CT. Seiring bertambahnya waktu, laju infusi
secara bertahap menurun (Gambar 2-25). Pada kesetimbangan (t = ∞), laju infusi
menurun ke CTV1k10, yang sama dengan CT X Cl. Tidak ada seorang pun yang
secara mental ingin memecahkan persamaan semacam ini selama pemberian
anestesi. Untungnya, terdapat teknik-teknik yang sederhana yang bisa digunakan
ditempat pada saat memecahkan ekspresi yang kompeks semacam ini. Gambar 2-
26 adalah suatu nomogram dimana persamaan 2-14 telah dipecahkan, yang
menunjukkan laju infusi sepanjang waktu yang diperlukan untuk mempertahankan
konsentrasi yang diinginkan dari fentanil, alfentanil, sufentanil, dan propofol.
Nomogram ini bersifat kompleks, dan bahkan peneliti pun tidak menggunakannya.
Alasan menyertakan nomogram adalah untuk menunjukkan bagaimana laju infusi
harus diturunkan seiring dengan bertambahnya waktu sebagai akumulasi obat. Y-
axis merepresentasikan konsentrasi target, CT. Konsentrase awal target yang
disarankan (ditunjukkan dalam garis merah) adalah berdasarkan hasil penelitian
Vuyk dan rekannya,17dan secara tepat ditimbang untuk fentanil dan sufentanil. X-
axis adalah waktu sejak permulaan anestesi. Persimpangan dari konsentrasi target
dan garis diagonal mengindikasikan
laju infusi yang sesuai pada masing-masing titik waktu. Sebagai contoh, untuk

Gambar 2-26 Pemberian dosis nomogram, yang menunjukkan laju infusi (angka pada
perimeter) yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi fentanil yang stabil (1,0
µg/mL), alfentanil (75 µg/mL), sufentanil (0,1 µg/mL), dan propofol (3,5 µg/mL).
mempertahankan konsentrasi fentanil 1,0 ng/mL, tingkat yang sesuai adalah 3,0
mg/kg/jam pada menit le-15, 2,4 mg/kg/jam pada menit ke-30, 1,8 mg/kg/jam pada
menit ke-60, 2,1 mg/kg/jam pada menit ke-120, dan 0,9 mg/kg/jam pada menit ke-
180.
Pendekatan lainnya untuk menentukan laju infusi untuk mempertahankan
anestesia pada konsentrasi target yang diinginkan adalah melalui penggunaan
aturan pergeseran yang khusus.18 Gambar 2-27 mengilustrasikan aturan pergeseran
untuk propofol. Sebagaimana digambarkan oleh Bruhn dkk.,18 “Dosis bolus yang
diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma target tertentu adalah produk dari
volum distribusi (terkait dengan berat) dan konsentrasi yang diperlukan. Serupa
dengan itu, laju infusi pada titik waktu tertentu adalah produk dari konsentrasi
target, berat tubuh, dan faktor koreksi yang bergantung pada waktu yang dilewati
sejak dimulainya infusi awal. Faktor ini bisa ditentukan untuk setiap titik waktu
dengan menggunakan program simulasi PK.

Gambar 2-27 Penggaris propofol untuk menghitung pertahanan laju infusi,

berdasarkan berat tubuh pasien dan waktu sejak dimulainya infusi,
sebagaimana yang diajukan oleh Bruhn dan rekannya (Diadaptasi dari
Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for target-
controlled infusion of propofol: development and evaluation. Anesth Analg.
2003;96:142–147.) Untuk menggunakannya sebagai alat hitung, buat
sebuah fotokopi dan potong bagian atas (berat tubuh), tengah (waktu sejak
dimulainyainfusi/konsentrasi target propofol), dan bawah (laju infusi
propofol 1%) – perhitungan membutuhkan pereseran bagian tengah untuk
melihat hubungannya dengan bagian atas dan bawah, yang mana tidak
bergerak.
 Pendekatan yang terbaik adalah melalui penggunaan penghantaran obat
dengan target yang terkontrol. Melalui penghantaran obat dengan target yang
terkontrol, pengguna dengan mudah mengatur konsentrasi plasma atau lokasi obat
yang diinginkan. Berdasarkan hubungan farmakokinetik dan matematis obat antar
kovariat pasien (seperti berat, usia, jenis kelamin) dan parameter-parameter
farmakokinetik individual, komputer menghitung dosis obat yang dibutuhkan untuk
mencapai kemudian mempertahankan konsentrasi yang diinginkan dengan cepat.
Yang paling penting adalah pendekatan in bisa menaikkan dan menurunkan
konsentrasi dalam suatu model yang terkontrol, sebuah perhitungan yang tidak bisa
ditangkap oleh nomogram sederhana mana pun. Sistem penghantaran obat
terkontrol dan terkomputerisasi semacam ini sekarang sudat banyak tersedia.

Waktu paruh konteks-sensitif

Signifikansi khusus sering dianggap berasal dari eksponen terkecil, yang
menentukan slope (kemiringan) dari bagian log-linier akhir pada kurva. Ketika
pustaka medis menyebutkan waktu paruh obat, kecuali dinyatakan dalam bentuk
lainnya, waktu paruh adalah berdasarkan pada waktu paruh terminal (yaitu
0,693/eksponen terkecil). Meskipun demikian, waktu paruh terminal untuk obat-
obatan dengan eksponensial lebih dari 1 adalah hampir tidak mungkin untuk
diinterpretasikan. Waktu paruh terminal menetapkan batas atas pada waktu yang
dibutuhkan untuk konsentrasi turun 50% setelah pemberian obat. Biasanya, waktu
untuk penurunan sebesar 50% akan jauh lebih cepat dibandingkan batas atas. Suatu
konsep yang lebih berguna adalah “waktu paruh konteks-sensitif,” yang

Gambar 2-28 Waktu paruh konteks-sensitif sebagai fungsi durasi infusi obat intravena untuk fentanil, alfentanil,
sufentanil, propofol, midazolam, dan tiopental. (Dari Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in
multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology. 1992;76:334–341, dengan
izin.)

ditunjukkan oleh Gambar 2-28,19 yang merupakan waktu bagi konsentrasi plasma
untuk turun hingga 50% dari sebuah infusi yang mempertahankan konsentrasi
konstan. “Konteks”nya adalah durasi infusi. Waktu paruh konteks-sensitif
meningkat dengan durasi infusi yang lebih panjang karena butuh waktu yang lebih
lama untuk konsentrasi turun drastis apabila obat telah terakumulasi di jaringan-
jaringan perifer.

Waktu paruh konteks-sensitif adalah berdasarkan waktu untuk penurunan

sebesar 50%, yang dipilih untuk memberikan sebuah analogi waktu paruh, dan
karena, penurunan sebesar 50% dalam konsentrasi obat tampak diperlukan untuk
pemulihan setelah pemberian sebagian besar hipnotik intravena saat pemberhentian
operasi. Tentu saja, penurunan selain 50% mungkin secara klinis relevan. Selain
itu, waktu paruh konteks-sensitif tidak mempertimbangkan disekuilibrium lokasi
efek-plasma sehingga mungkin disalahartikan untuk obat-obatan dengan
kesetimbangan lokas efek-plasma yang sangat rendah. Representasi yang terkait

Gambar 2-29 Waktu pengurangan

lokasi efek. Waktu pengurangan 20%,
50%, dan 80% untuk fentanil (hitam),
alfentanil (hijau), sufentanil (merah), dan
remifetanil (biru). Ketika terdapat
ketidaksetimbangan lokasi efek-plasma
yang substansial, waktu pengurangan
lokasi efek akan memberikan estimasi
yang lebih baik dari waktu yang
diperlukan untuk memulihkan
dibandingkan dengan waktu paruh
konteks-sensitif. (Diadaptasi dari Youngs
EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic
parameters relevant to recovery from
opioids. Anesthesiology. 1994;81:833–
842, dengan izin.)
tetapi lebih relevan adalah waktu pengurangan lokasi efek konteks-sensitif,
sebagaimana yang ditunjukkan Gambar 2-29. Sebagai contoh, garis hitam atas pada
Gambar 2-29 adalah waktu pengurangan lokasi efek 20% konteks-sensitif untuk
fentanil, yaitu waktu yang diperlukan untuk konsentrasi lokasi efek fentanil
berkurang sebanyak 20%, berdasarkan durasi infusi fentanil. Waktu paruh konteks-
sensitif dan waktu pengurangan lokasi efek lebih berguna dibandingkan eliminasi
waktu paruh dalam mengkarakterisasi respon-respon klinis terhadap obat-obatan.20

FARMAKODINAMIK
Farmakodinamik adalah kajian mengenai sensitivitas atau responsivitas
intrinsik tubuh terhadap suatu obat dan mekanisme dimana efek-efek ini terjadi.
Oleh karena itu, farmakodinamik dapat juga dilihat sebagai apa yang dilakukan oleh
obat terhadap tubuh. Hubungan struktur-aktivitas mengaitkan aksi obat dengan
struktur kimianya dan memfasilitasi rancangan obat dengan sifat-sifat farmakologis
yang lebih diinginkan. Sensitivitas intrinsik ditentukan oleh pengukuran
konsentrasi plasma obat yang diperlukan untuk memicu respon farmakologis
tertentu. Sensitivitas intrinsik terhadap obat beragam diantara para pasien dan di
dalam pasien itu sendiri seiring bertambahnya usia. Sebagai akibatnya, pada
konsentrasi plasma obat yang sama, beberapa pasien menunjukkan respon
terapeutik, sedangkan yang lainnya tidak menunjukkan respon, dan yang lainnya
lagi mengalami toksisitas.
Prinsip dasar dari teori reseptor dibahas pada bagian pertama dari bab ini.
Bagian ini berfokus pada metode evaluasi efek-efek klinis obat seperti kurva-kurva
respon dosis, keampuhan, potensi, median dosis efektif (ED50), median dosis letal
(LD50), dan indeks terapeutik.

Hubungan Konsentrasi versus Respon

Hubungan yang paling penting dalam farmakologi adalah kurva konsentrasi
(atau dosis) versus respon, yang ditunjukkan pada Gambar 2-30. Kurva ini adalah
hubungan independen waktu antara paparan terhadap obat (x-axis) dengan efek
yang terukur (y-axis). Paparan bisa merupakan konsentrasi, dosis, area dalam
konsentrasi versus kurva waktu, atau pengukuran paparan obat lainnya yang secara
klinis berarti. Efek yang terukur bisa merupakan sebuah respon absolut (misal
twitch height), suatu respon yang dinormalisasi (seperti persentase twitch
depression), suatu respon populasi (seperti fraksi dari subyek yang bergerak saat
insisi), atau respon fisiologis lainnya (arus klorida). Persamaan standar untuk
hubungan ini adalah persamaan “Hill”, yang kadang disebut hubungan sigmoid-
Emax:
Efek = E0 + (Emax – E0) (Cγ / C50γ + Cγ) Persamaan 2-24
Dalam persamaan ini, E0 adalah baseline (nilai awal) efek saat tidak ada obat, dan

Gambar 2-30 Hubungan paparan obat

(dosis, konsentrasi, dll.) versus efek obat.
Potensi mengacu pada posisi kurva
sepanjang x-axis. Keampuhan mengacu
pada posisi efek maksimal pada y-axis.

Emax adalah efek obat maksimal yang mungkin. C biasanya adalah konsentrasi
atau dosis, meskipun pengukuran paparan obat lainnya (seperti dosis, konsentrasi
puncak, area dalam konsentrasi vs. kurva waktu) bisa digunakan. C50 adalah
konsentrasi yang terkait dengan 50% efek puncak obat dan merupakan ukuran
potensi obat. (Cγ / C50γ + Cγ) adalah modifikasi dari persamaan saturasi (C / C50 +
C) yang disebutkan pada bagian sebelumnya. Sebelumnya, persamaan tersebut
tidak memiliki eksponen. Namun demikian, ketika digunakan dalam model
farmakodinamis, eksponen γ, yang juga disebut koefisien Hill, muncul. Eksponen
berhubungan dengan “sigmoiditas” dan kecuraman kurva. Apabila γ kurang dari 1
dan kurva diplotkan pada x-axis standar, maka kurva tampak hiperbolik (lihat
Gambar 2-8). Apabila γ lebih dari 1, maka kurva tampak sigmoidal, sebagaimana
terlihat pada Gambar 2-30. Apabila x-axis diplotkan pada sebuah skala log, maka
kurva akan selalu tampak sigmoidal terlepas berapapun nilai γ-nya.

Potensi dan Keampuhan

 Ada dua permasalahan terkait dengan istilah potensi. Para dokter sering
menggunakan istilah potensi untuk mengacu kepada dosis relatif dari dua obat,
seperti potensi relatif dari fentanil dan morfin. Permasalahan dari definisi ini adalah
bahwa ketika obat-obatan memiliki basis waktu yang sangat berbeda, potensi relatif
bervariasi tergantung pada waktu pengukurannya. Fentanil mencapai efek puncak
3,5 menit setelah injeksi. Morfin mencapai efek puncak 90 menit setelah injeksi.
Sebagai akibatnya, “potensi relatif” 3,5 menit setelah injeksi mengindikasikan
bahwa fentanil jauh lebih berpengaruh dibandingkan morfin. Namun demikian,
ketika morfin telah mencapai efek puncaknya pada 90 menit setelah injeksi, efek
dari fentanil sudah hampir hilang sepenuhnya. Dalam pengukuran 90 menit setelah
injeksi, morfin lebih berpengaruh. Dari sudut pandang terapeutik, potensi seringkali
didefinisikan dalam bentuk dosis relatif.
Meskipun begitu, dari sudut pandang farmakologis, potensi secara logika
lebih digambarkan sebagai hubungan konsentrasi versus respon. Sebagaimana
ditunjukkan pada Gambar 2-31, suatu obat dengan kurva konsentrasi versus respon
yang digeser ke kiri (yaitu C50 lebih rendah) dianggap lebih berpengaruh,
sedangkan obat dengan kurva dosis versus respon yang digeser ke kanan adalah
kurang berpengaruh. Agar tepat, potensi harus didefinisikan dalam bentuk efek obat

Gambar 2-31 Hubungan dosis versus

respon untuk tiga obat dengan potensi. Obat A
adalah yang paling berpengaruh, dan obat C
adalah yang paling tidak berpengaruh.

spesifik (seperti 50% efek maksimal dari agonis penuh). Hal ini terutama penting
apabila kedua obat memiliki koefisien Hill atau keampuhan (Emax) yang berbeda.
 Keampuhan adalah ukuran kemampuan intrinsik obat untuk menghasilkan
suatu efek klinis atau fisiologis (lihat Gambar 2-30). Perhatikan contoh dari
benzodiazepine yang diberikan sebelumnya (lihat Gambar 2-). Keampuhan
intrinsik berkisar dari efek penuh untuk midazolam hingga efek parsial untuk
bretazenil, dan tidak ada efek untuk flumazenil. Perbedaan antara agonis penuh,

Gambar 2-32 Kurva konsentrasi versus

respon untuk obat-obatan dengan
keampuhan yang berbeda. Meskipun C50
dari masing-masing kurva adalah sama,
agonis parsial kurang berpengaruh
dibandingkan dengan agonis penuh
karena penurunan keampuhan.

agonis parsial, dan antagonis merepresentasikan perbedaan keampuhan.

Keampuhan mengacu pada posisi kurva konsentrasi versus respon pada y-axis,
sedangkan potensi mengacu pada konsentrasi obat relatif untuk suatu respon
tertentu pada y-axis.

Gambar 2-33 Analisis untuk menentukan LD50, LD99, dan indeks terapeutik dari
suatu obat.
 Dua obat mungkin memiliki C50 yang sama, tetapi bisa memiliki keampuhan
yang berbeda. Karena C50 didefinisikan relatif terhadap efek obat maksimum, maka
obat dengan keampuhan yang lebih rendah menggambarkan efek yang lebih sedikit
pada C50 (Gambar 2-32) dan maka dari itu obat tersebut kurang berpengaruh. Hal
ini memunculkan permasalahan dari istilah potensi. Seseorang hanya bisa
membandingkan potensi dengan membandingkan nilai-nilai C50 apabila efek
maksimal dan koefisien Hill adalah identik untuk kedua obat. Jika tidak, maka
potensi harus digambarkan dalam bentuk efek obat spesifik (suatu titik tertentu pada
y-axis dari kurva dosis versus respon).
Dosis Efektif dan Dosis Letal
ED50 adalah dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan efek spesifik
yang diinginkan pada 50% individu yang mendapatkan obat. LD50 adalah dosis obat
yang diperlukan untuk menghasilkan kematian pada 50% dari pasien (atau, lebih
sering, pada hewan) yang mendapatkan obat. Indeks terapeutik adalah rasio antara
LD50 dan ED50 (LD50/ED50). Semakin luas indeks terapeutik suatu obat, maka akan
semakin aman obat tersebut untuk pemberian klinis. Hubungan antara ED50, LD50,
dan indeks terapeutik ditunjukkan oleh Gambar 2-33. Perhitungan klasik dari LD50
tidak secara klinis sangat membantu dalam anestesia dimana kita mengharapkan
100% dari pasien untuk tertidur dan tidak ada yang meninggal. Rasio yang lebih
efektif adalah rasio LD1/ED99. Rasio tersebut menunjukkan margin keamanan yang
jauh lebih kecil dan sebenarnya terbalik pada Gambar 2-33, yang berarti bahwa
terdapat risiko kematian yang cukup besar, bahkan pada dosis subterapeutik di
beberapa individu. Obat-obatan anestesi secara unik menurunkan rasio terapeutik,
sehingga memerlukan kewaspadaan yang besar dalam penggunaannya.

Interaksi Obat
Aksi pada Reseptor-reseptor yang Berbeda
Opioid secara ampuh menurunkan konsentrasi alveolus minimum (MAC)
dari anestesi yang diinhalasi yang diperlukan untuk menekan pergerakan terhadap
stimulasi berbahaya (Gambar 2-34).21,22 Pada awalnya, interaksinya sangat besar,
dengan sekitar 50% penurunan MAC pada konsentrasi fentanil plasma sebesar 1,5
ng/mL. Akan tetapi, setelah penurunan awal MAC, terdapat manfaat yang cukup
terbatas dari penambahan fentanil. Manfaat klinis tersebut adalah jumlah opioid
yang sedikit secara dramatis menurunkan konsentrasi anestesi inhalasi yang
diperlukan untuk mencegah pergerakan. Manfaat kedua adalah bahwa bahkan
dengan dosis opioid yang sangat banyak, beberapa komponen hipnotik harus
ditambahkan ke anestesi untuk mencegah pergerakan. Penelitian yang serupa telah
dilakukan untuk propofol. Vuyk dan rekannya17 mengkarakterisasi interaksi dari
propofol dengan alfentanil. Sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 2-35,
interaksinya sangatlah strategis, dengan jumlah alfentanil yang sedikit bisa sangat
megurangi jumlah propofol yang berkaitan dengan 50% kemungkinan respon
terhadap intubasi atau insisi bedah. Vuyk dan rekannya17 juga mendokumentasikan
suatu interaksi yang serupa dari propofol dan alfentanil dalam pengembalian

Gambar 2-34 Interaksi antara fentanil

dan isoflurane atau desflurane pada
konsentrasi alveolus minimal yang
diperlukan untuk menekan pergerakan
terhadap stimulasi bahaya. (Diadaptasi dari
Sebel PS, Glass PS, Fletcher JE, et al.
Reduction of the MAC of desflurane with
fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59;
McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al.
Isoflurane minimum alveolar concentration
reduction by fentanyl. Anesthesiology.
1993;78:864–869.)

kesadaran.
 Gambar 2-35 Interaksi propofol dengan
alfentanil pada konsentrasi yang diperlukan
untuk menekan respon terhadap intubasi,
menjaga agar tidak responsif selama
operasi, dan kemudian bangun dari
anestesia. (Diadaptasi dari Vuyk J, Lim T,
Engbers FH, et al. The pharmacodynamics
interaction of propofol and alfentanil
during lower abdominal surgery in women.
Anesthesiology. 1995;83:8–22, dengan
izin.)

Hendrickx dan rekannya23 baru-baru ini melakukan survey interaksi dari

obat-obatan anestesi yang mempengaruhi nosisepsi, analgesia, dan hipnosis
(Gambar 2-36). Mereka menguji dua titik akhir: “hipnosis”, didefinisikan sebagai
kehilangan kesadaran pada manusia dan kehilangan refleks kanan pada hewan, dan
“imobilitas,” didefinisikan sebagai kehilangan respon gerakan terhadap stimulasi
bahaya pada subyek yang tidak lumpuh. Sebagaimana ditunjukkan oleh Gambar 2-
36, interaksi antara pasangan obat-obatan intrevena dan obat-obatan intravena dan
anestesi inhalasi biasanya bersifat sinergis. Sebuah pengecualian adalah kombinasi
dari antagonis NMDA, ketamin dan oksida nitrat, yang menunjukkan sinergi,
akitivitas, atau infra-aditivitas dalam model yang berbeda yang sudah dipelajari.
Berlawanan dengan itu, anestesi inhalasi sangat aditif dalam interaksinya dengan
anestesi inhalasi lainnya, berpotensi menggunakan mekanisme aksi yang umum.
Penelitian-penelitian interaksi klasik, seperti yang digambarkan
sebelumnya, menguji konsentrasi yang berkaitan dengan suatu respon tertentu
(seperti 50% kemungkinan untuk bergerak) untuk dua obat, yang dievaluasi secara
terpisah dan dalam kombinasi. Meskipun demikian, pandangan yang lebih umum
adalah bahwa kombinasi apapun dari dua obat adalah berkaitan dengan suatu
respon. Hal ini paling baik dilihat sebagai suatu “permukaan respon” dimana x-axis
dan y-axis dari permukaan adalah konsentrasi (atau dosis) obat A dan B, dan Z axis
adalah respon terhadap kombinasi tertentu. Minto dkk.24 telah mengajukan sebuah
kerangka matematis untuk permukaan respon dalam beragam interaksi permukaan
yang diminati kepada para ahli anestesi. Gambar 2-37 menunjukkan enam contoh
permukaan respon yang mungkin, bergantung pada sifat alamiah dari interaksi itu
sendiri.

Gambar 2-36 Survey interaksi antara hipnotik dan analgesik oleh Hendrickx dkk.
(Dari From Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy the rule? A review of
anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg.
2008;107:494–550, dengan izin)

STEREOKIMIA
 Stereokimia adalah kajian mengenai bagaimana molekul terstruktur dalam
tiga dimensi.25,26 Kiralitas adalah suatu subset stereokimia yang unik, dan istilah
kiral digunakan untuk menandakan sebuah molekul yang memiliki satu pusat (atau
beberapa pusat) asimetri tiga dimensi. Konfigurasi molekul jenis ini hampir selalu
merupakan fungsi dari karakteristik-karakteristik ikatan tetrahedral karbon atom
yang unik.
Kiralitas adalah basis struktural dari enansiomerisme. Enansiomer
(senyawa-senyawa dari bentuk yang berlawanan) adalah sepasang molekul yang
ada dalam dua bentuk yang merupakan gambar cermin satu sama lain (tangan kanan
dan kiri) tetapi tidak bisa ditumpangkan satu sama lain. Dalam semua aspek
lainnya, enansiomer adalah identik. Sepasang enansiomer dibedakan oleh arah
dimana, ketika dilarutkan dalam cairan, mereka memutar cahaya terpolarisasi
searah jarum jam (dextrorotatory, d [+]) atau berlawanan arah jarum jam
(levorotatory, l [-]). Ciri-ciri rotasi yang diobservasi ini, d[+] dan l[-], seringkali
tertukar dengan sebutan D dan L yang digunakan pada kimia protein dan
karbohidrat. Karakteristik rotasi dari cahaya terpolarisasi adalah asal mula istilah
isomer optis. Ketika kedua enansiomer muncul dalam proporsi yang sama (50:50),
maka mereka disebut sebagai campuran rasemik. Sebuah campuran rasemik tidak
memutar cahaya terpolarisasi karena aktivitas optis dari masing-masing enansiomer
digagalkan oleh yang lainnya. Konvensi yang paling bisa diterapkan dan tidak
ambigu untuk penandaan isomer adalah klasifikasi sinister (S) dan rektus (R) yang
menentukan konfigurasi absolut pada penamaan senyawa.26 Interaksi molekular
yang merupakan fondasi mekanistik dari farmakokinetik dan farmakodinamik
adalah stereoselektif (perbedaan relatif antar enansiomer) atau stereospesifik
(perbedaan absolur antar enansiomer).26 Hipotesis “gembok dan kunci” pada
aktivitas substrat enzim menekankan bahwa sistem biologis secara inheren
stereospesifik. Perpanjangan farmakologis dari konsep ini adalah bahwa obat-
obatan bisa diharapkan berinteraksi dengan komponen-komponen biologis lainnya
dalam sebuah cara geometris spesifik.25 Secara farmakologis, tidak semua
enansiomer diciptakan sama. Interaksi-interaksi ikatan obat spesifik, obat-enzim,
dan obat-protein sebenarnya selalu secara tiga dimensi menyulitkan. Enansiomer
bisa menunjukkan perbedaan pada absorpsi, distribusi, pembersihan, potensi, dan
toksisitas (interaksi obat). Enansiomer bahkan bisa melawan efek-efek obat satu
sama lain.
Pemberian suatu campuran obat rasemik pada kenyataanya mungkin
merepresentasikan dua obat yang secara farmakologis berbeda dengan sifat-sifat
farmakokinetik dan farmakodinamik yang berbeda. Kedua enansiomer dari
campuran rasemik bisa memiliki tingkat absorpsi, metabolisme, dan ekskresi yang
berbeda serta afinitas yang berbeda untuk lokasi ikatan reseptor. Meskipun hanya
satu enansiomer yang secara terapeutik aktif, adalah mungkin bahwa enansiomer
lainnya berkontribusi terhadap efek samping. Isomer yang secara terapeutik tidak
aktif pada suatu campuran rasemik harus dianggap sebagai pengotor.27
 Penelitian-penelitian mengenai campuran rasemik mungkin secara
keilmuan cacat apabila enansiomer-enansiomer memiliki sifat farmakokinetik atau
farmakodinamik yang berbeda.25 Diperkirakan satu pertiga dari obat-obatan dalam

Gambar 2-37 Permukaan interaksi, yang menunjukkan aditivitas sederhana (A), sinergi
(B), dan infra-aditivitas (C). Hubungan yang lebih kompleks ada diantara agonis dan agonis
parsial (D), agonis dan antagonis kompetitif (E), dan agonis dan agonis terbalik (F). (Dari
Minto CF, Schnider TW, Short TG, et al. Response surface model for anesthetic drug
interactions. Anesthesiology. 2000;92:1603–1616, dengan izin.)
penggunaan klinis diberikan dalam bentuk campuran rasemik, namun
penggunaannya cenderung menurun di masa mendatang meskipun manfaat klinis
dari enansiomer tunggal harus dipertimbangkan dengan meningkatnya biaya obat-
obatan.26 Penelitian-penelitian obat yang spesifik kepada enansiomer kemungkinan
menjadi lebih umum di masa mendatang. Badan pengatur dan perusahaan-
perusahaan farmasi semakin sadar akan pentingnya identifikasi enansiomer
terapeutik dalam farmakologi dan cenderung mencegah ambiguitas keilmuan yang
berhubungan dengan pengembangan obat-obatan rasemik.25,28 Perkembangan
dalam teknologi rekayasa kimia telah sangat menyederhanakan pemisahan dan
preparasi enansiomer-enansiomer individual.

Aspek-aspek Klinis Kiralitas

Lebih dari satu pertiga dari semua obat-obatan sintetis adalah kiral,
meskipun kebanyakan dari mereka digunakan secara klinis dalam bentuk campuran
rasemik.26,29 Sebagai tambahan dari tiopental, methohexital dan ketamine diberikan
dalam bentuk campuran rasemik. Mayoritas dari anestesi inhalasi adalah kiral
dengan pengecualian pada sevoflurane. Sebagian besar bukti menunjukkan bahwa
efek selektif enansiomer untuk anestesi volatil relatif lemah, yang berkebalikan
dengan bukti yang jauh lebih kuat untuk interaksi-interaksi obat-reseptor untuk
anestesi intravena.29 Anestesi lokal, seperti mepivacaine, prilocaine, dan
bupivacaine, memiliki pusat asimetri molekular. Enansiomer S (+) dari ketamine
lebih berpengaruh dibandingkan bentuk R (-) nya dan juga kecil kemungkinan
menyebabkan kemunculan delirium. Demikian pula, selain perbedaan-perbedaan
farmakokinetik, toksisitas jantung dari bupivacaine diduga sebagian besar
disebabkan oleh isomer R-bupivacaine. Ropivacaine adalah enansiomer S dari
homolog bupivacaine, yang menurunkan toksisitas jantung. Serupa dengan itu,
enansiomer S dari bupivacaine, levobupivacaine berhubungan dengan toksisitas
jantung yang lebih rendah dibandingkan dengan bupivacaine. Cisatracurium adalah
isomer dari atracurium yang tidak memiliki potensi pelepasan histamine. Obat-
obatan yang digunakan dalam anestesia yang terjadi secara alamiah mencerminkan
pentngnya stereokimia, dengan morfin (sebenarnya l-morfin) dan d-tubocurarine
sebagai contohnya. Karena obat-obatan ini disintesis oleh mesin enzimatis
stereospesifik, maka obat-obatan tersebut ada dalam satu bentuk sebelum mereka
diekstrak dan dimurnikan.25

VIARIABILITAS INDIVIDUAL
Respon terhadap banyak obat-obatan sangat beragam antar pasien.30 Setelah
pemberian dosis yang identik, beberapa pasien mungkin mengalami efek samping
yang cukup merugikan secara klinis, sedangkan yang lainnya mungkin tidak
menunjukkan adanya respon terapeutik. Beberapa dari diversitas respon ini bisa
dianggap berasal dari perbedaan tingkat metabolisme obat, teutama oleh keluarga
enzim sitokrom P450. Penggabungan dari sifat-sifat farmakogenetik ke dalam obat
bisa jadi berguna dalam memprediksi respon pasien terhadap obat.
Variabilitas respon individu terhadap obat sering mencerminkan perbedaan
dalam farmakokinetik dan/atau farmakodinamik antar pasien (Tabel 2-4).4
Variabilitas ini bahkan mungkin mencerminkan perbedaan efek-efek farmakologis
obat pada pasien yang sama di waktu yang berbeda. Pemberian dosis yang akurat
sulit dicapai dengan adanya variabilitas antar individu dan bukanlah hal yang aneh
untuk menemukan dua kali lipat atau lebih variasi konsentrasi plasma yang dicapai
pada individu yang berbeda dengan menggunakan skema pemberian dosis yang
sama. Hal ini benar terjadi untuk obat-obatan yang diinjeksi dan diinhalasi. Selain
itu, dimungkinkan terdapat lima kali lipat rentang konsentrasi plasma pada obat
yang diperlukan untuk mencapai efek farmakologis yang sama pada individu yang
berbeda, dan rentang ini bahkan bisa lebih besar apabila toleransi telah berkembang
pada beberapa individu.
 Kepentingan
relatif dari banyak
Kejadian yang Bertanggung Jawab untuk Variasi faktor yang
Respon Obat antar Individu
berkontribusi terhadap
variasi respon individu
terhadap obat,
sebagiannya,
bergantung pada obat
itu sendiri dan jalur
eksresi yang biasa
digunakan. Obat-
obatan yang terutama tidak diubah oleh ginjal cenderung menunjukkan perbedaan
yang lebih kecil dalam sifat-sifat farmakokinetiknya dibandingkan dengan obat-
obatan yang dimetabolisme. Faktor penentu yang paling penting dari tingkat
metabolik adalah faktor genetik. Perubahan-perubahan pada laju metabolik
memiliki dampak yang kecil terhadap obat-obatan dengan rasio ekstraksi yang
tinggi karena efisiensi ekstraksi sangat besar sehingga aliran darah hepatik
merupakan faktor yang lebih membatasi laju dibandingkan dengan metabolisme.
Sebaliknya, pembersihan sistemik dari obat-obatan dengan ekstraksi rendah sangat
rentan terhadap perubahan-perubahan kecil dalam laju metabolisme. Sebagai
contohnya, pembersihan sistemik dari alfentanil sangat sensitif terhadap induksi
dan penghambatan CYP, sedangkan pembersihan opioid dengan ekstraksi tinggi
seperti fentanil dan sufentanil sangat sedikit dipengaruhi.31 Variabilitas antar
individu dalam respon terhadap kodein ditentukan oleh aktivitas CYP2D6-
mediated O-demethylation terhadap morfin dan morphine-6-glucuronide. Individu
yang kekurangan CYP2D6 memiliki formasi morfin yang berkurang atau tidak ada
yang menyertai pemberian kodein, sedangkan ibdividu dengan amplifikasi gen
CYP2D6 mengalami efek opioid yang berlebihan yang menyertai pemberian
kodein (“intoksikasi kodein”).32 Quindine menghambat CYP2D6 dan mengurangi
secara nyata metabolit aktif dari metabolisme kodein, morfin. Fase dinamis dari
konsentrasi reseptor, karena dipengaruhi oleh penyakit dan obat-obatan lainnya,
juga mempengaruhi variasi respon obat yang ditemukan pada pasien. Terakhir,
anestesi inhalasi, dengan mengubah fungsi peredaran darah, hati, dan ginjal, bisa
mempengaruhi farmakokinetik dari obat yang disuntikkan.
Dalam praktek klinis, dampak dari variabilitas antar pasien mungkin
tertutupi oleh pemberian dosis tinggi suatu obat. Sebagai contoh, pemberian 2
hingga 3 X ED95 dari obat pemblokir neuromuskular nondepolarisasi adalah praktik
yang umum dilakukan untuk mencapai kelumpuhan otot rangka pada semua pasien.
Meskipun demikian, variabilitas antar pasien tetap muncul apabila tingkatan
penyumbatan neuromuskular dan durasi aksi diawasi. Selain itu, adalah hal yang
lumrah dilakukan dalam anestesia untuk memberikan obat-obatan sebanding
dengan berat tubuh meskipun prinsip-prinsip farmakokinetik dan farmakodinamik
mungkin tidak mendukung praktik ini. Dalam upaya meminimalisir variabilitas
antar individu, sistem infusi terkomputerisasi (sistem infusi dengan target
terkontrol) telah dikembangkan untuk menghantarkan obat-obatan intravena
(alfentanil, remifentanil, etomidate, propofol) untuk mencapai konsentrasi (target)
yang diinginkan (dibahas pada referensi 3).

Pasien Lansia
Pada pasien lansia, variasi respon obat kemungkinan besar merefleksikan
(a) penurunan keluaran jantung, (b) kenaikan kandungan lemak, (c) penurunan
pengikatan protein, dan (d) penurunan fungsi ginjal. Penurunan keluaran jantung
mengurangi aliran darah hepatik, sehingga menghantarkan obat ke hati untuk
metabolisme. Penurunan penghantaran, dikombinasikan dengan kemungkinan
penurunan aktivitas enzim hepatik, bisa memperpanjang durasi aksi obat seperti
lidokain dan fentanil.33 Kompartemen lemak yang membesar bisa meningkatkan
Vd dan menyebabkan akumulasi obat-obatan yang larut lipid seperti diazepam dan
tiopental.34 Kenaikan total kandungan lemak tubuh dan penurunan pengikatan
protein plasma dari obat menyebabkan kenaikan Vd yang menyertai penuaan. Suatu
penurunan paralel pada total air tubuh menyertai kenaikan cadangan lemak. Efek
dari perubahan-perubahan ini adalah meningkatnya kerentanan lansia terhadap efek
obat kumulatif. Efek-efek usia terhadap PK dan PD dibahas rinci pada Bab 46.

Aktivitas Enzim
 Perubahan aktivitas enzim seperti yang tercermin dari induksi enzim
mungkin bertanggung jawab atas variasi respon obat antar individu. Sebagai
contohnya, merokok mengandung hidrokarbon polisiklik yang menginduksi
kerusakan oksidase hati, akan mengakibatkan kenaikan dosis yang diperlukan
untuk obat-obatan seperti teofilin dan antidepresan trisiklik. Konsumsi alkohol akut
bisa menghambat metabolisme obat. Sebaliknya, penggunaan alkohol kronis (>200
gram perhari) akan menginduksi enzim-enzim mikrosomal yang memetabolisme
obat. Karena induksi enzim, metabolisme yang dipercepat ini dapat terwujud dalam
bentuk toleransi terhadap obat-obatan seperti barbiturat.

Gangguan Genetik
Variasi respon obat antar individu, sebagiannya disebabkan oleh perbedaan
genetik yang mungkin juga mempengaruhi sensitivitas reseptor. Variasi genetik
pada jalur metabolik (asetilator cepat vs. lambat) mungkin memiliki implikasi klinis
yang penting bagi obat-obatan seperti isoniazid dan hydralazine.Farmakogenetik
menggambarkan tahapan penyakit yang ditentukan secara genetis yang pada
awalnya ditunjukkan oleh perubahan respon terhadap obat-obatan tertentu. Sebagai
contoh dari penyakit-penyakit yang tidak tertutupi oleh obat diantaranya (a) enzim
kolinesterase tipikal yang ditunjukkan oleh perpanjangan penyumbatan
neuromuskular setelah pemberian suksinilkolin atau mivacurium; (b) hipertermia
ganas yang dipicu oleh suksinilkolin atau anestesi volatil; (c) defisiensi glukosa-6-
fosfat dehidrogenase, dimana pada obat-obatan tertentu menyebabkan hemolisis;
dan (d) porfiria intermiten, dimana barbiturat mungkin menyebabkan serangan
akut.

Interaksi Obat
Suatu interaksi obat terjadi ketika obat mengubah intensitas efek
farmakologis dari obat lainnya yang diberikan secara bersamaan. Interaksi obat bisa
mencerminkan perubahan farmakokinetik (kenaikan metabolisme dari obat-obatan
yang menyumbat neuromuskular pada pasien yang mendapatkan antikonvulsan
secara kronis) atau farmakodinamik (penurunan kebutuhan anestesi volatil yang
diproduksi oleh opioid). Akibat dari interaksi obat bisa meningkatkan atau
mengurangi efek-efek dari satu atau kedua obat, yang menyebabkan efek-efek yang
diinginkan atau tidak diinginkan. Suatu interaksi psikokimia obat terjadi ketika dua
obat yang kompatibel digabungkan dalam larutan yang sama (endapan dari garam
konjugat asam lemah dan basa lemah ketika pancuronium dan tiopental
digabungkan bersama dalam tabung intravena yang sama). Potensi interaksi obat
pada periode perioperatif adalah baik, mengingat banyaknya jumlah obat dari kelas-
kelas kimia yang berbeda yang mungkin menjadi bagian dari manajemen anestesia.
Sebagai contoh, suatu “anestesi seimbang” tipikal mungkin melibatkan
benzodiazepine, hipnotik sedatif, opioid, obat-obatan penyumbat neuromuskular,
antikolinergik, antikolinesterase, simpatomimetik, obat-obatan penyumbat sistem
saraf simpatis, dan antibiotik.
Sebuah contoh dari interaksi obat yang menguntungkan adalah pemberian
propranolol dengan hydralazine secara bersamaan untuk mencegah kompensasi
kenaikan denyut jantung yang akan mengimbangi efek penurunan tekanan darah
dari hydralazine. Interaksi-interaksi antar obat-obatan sering digunakan untuk
melawan efek-efek obat-obatan agonis, sebagaimana yang dicerminkan oleh
penggunaan naloxone untuk melawan opioid. Interaksi obat-obatan yang
merugikan biasanya diwujudkan dalam bentuk keampuhan terapeutik yang
terganggu dan/atau kenaikan toksisitas. Dalam hal ini, salah satu obat mungkin
berinteraksi dengan yang lainnya untuk (a) mengganggu absorpsi, (b) bersaing pada
likasi ikatan protein plasma yang sama, (c) mengubah metabolisme dengan induksi
atau penghambatan enzim, atau (d) mengubah lajur ekskresi ginjal.
Referensi

1. Shafer S. Principles of pharmacokinetics and pharmacodynam- ics. In:

Longnecker DE, Tinker JH, Morgan GE, eds. Principles and Practice of
Anesthesiology. 2nd ed. St. Louis, MO: Mosby-Year Book; 1997:1159.
2. Shafer S, Flood P, Schwinn D. Basic principles of pharmacology. In: Miller
RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al, eds. Miller’s Anesthe- sia. Vol 1. 7th ed.
Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010: 479–514.
3. Glass PSA, Shafer S, Reves JG. Intravenous drug delivery systems. In: Miller
RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al, eds. Miller’s Anesthesia. Vol 1. 7th ed.
Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010: 825–858.
4. Wood M. Variability of human drug response. Anesthesiology. 1989;71:631–
634.
5. Boer F, Bovill JG, Burm AGL, et al. E ect of ventilation on rst- pass pulmonary
retention of alfentanil and sufentanil in pa- tients undergoing coronary artery
surgery. Br J Anaesth. 1994;73: 458–463.
6. Wood M. Plasma drug binding: implications for anesthesiologists. Anesth
Analg. 1986;65:786–804.
7. Nelson DR. Cytochrome P450 and the individuality of species. Arch Biochem
Biophys. 1999;369:1–10.
8. Wilkinson GR, Shand DG. Commentary: a physiological approach to hepatic
drug clearance. Clin Pharmacol Th r. 1975;18:377–390.
9. 9. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine. Nephron. 1976;16:31–41.
10. Hug CC. Pharmacokinetics of drugs administered intravenously.
11. Anesth Analg. 1978;57:704–723. Ebling WF, Wada DR, Stanski DR. From
piecewise to full physiologic pharmacokinetic modeling: applied to thiopental
disposition in the rat. J Pharmacokinet Biopharm. 1994;22:259–292.
12. Wada DR, Björkman S, Ebling WF, et al. Computer simulation of the e ects of
alterations in blood ows and body composition on thiopental pharmacokinetics
in humans. Anesthesiology. 1997;87: 884–899.
13. Youngs EJ, Shafer SL. Basic pharmacokinetic and pharmacodynamic
principles. In: White PF, ed. Textbook of Intravenous Anesthesia. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1997:10.
14. Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation of narcotic ef- fect: the
comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology.
1985;62:234–241.
15. Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements
with age. A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation.
J Pharmacol Exp Th r. 1987;240:159–166.
16. Minto CF, Schnider TW, Gregg KM, et al. Using the time of maximum efect
site concentration to combine pharmacokinetics and pharmacodynamics.
Anesthesiology. 2003;99:324–333.
17. Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. e pharmacodynamic interac- tion of propofol
and alfentanil during lower abdominal surgery in women. Anesthesiology.
1995;83:8–22.
18. Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for target-
controlled infusion of propofol: development and evaluation. Anesth Analg.
2003;96:142–147.
19. Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in
multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs.
Anesthesiology. 1992;76:334–341.
20. Fisher DM. (Almost) everything you learned about pharmacokinetics was
(somewhat) wrong! Anesth Analg. 1996;83:901–903.
21. Sebel PS, Glass PS, Fletcher JE, et al. Reduction of the MAC of desurane with
fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59.
22. McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al. Iso urane minimum alveo- lar
concentration reduction by fentanyl. Anesthesiology. 1993;78: 864–869.
23. Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy the rule? A re- view of
anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg.
2008;107:494–506.
24. Minto CF, Schnider TW, Short TG, et al. Response surface model for
anesthetic drug interactions. Anesthesiology. 2000;92:1603–1616.
25. Egan TD. Stereochemistry and anesthetic pharmacology: joining hands with
the medicinal chemists. Anesth Analg. 1996;83:447–450. 26.
26. Nau C, Strichartz GR. Drug chirality in anesthesia. Anesthesiology.
2002;97:497–502.
27. Ariens EJ. Stereochemistry, a b asis for sophisticated nonsense in
pharmacokinetics and clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol.
1984;26:663–668.
28. Nation RL. Chirality in new drug development. Clinical pharmacokinetic
considerations. Clin Pharmacokinet. 1994;27:249–255.
29. Burke D, Henderson DJ. Chirality: a blueprint for the future. Br J Anaesth.
2002;88:563–576.
30. Caraco Y. Genes and the response to drugs. N Engl J M ed. 2004; 351:2867–
2869.
31. Kharasch ED, Russell M, Mautz D, et al. e role of cytochrome P450 3A4 i n
alfentanil clearance: implications for interindividual variability in disposition
and perioperative drug interactions. Anes- thesiology. 1997;87:36–50.
32. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with
ultrarapid CYP2D6 m etabolism. N Engl J M ed. 2004;351: 2827–2831.
33. Bentley JB, Borel JD, Nad RE, et al. Age and fentanyl pharmacoki- netics.
Anesth Analg. 1982;61:968–971.
34. Jung D, Mayersohn M, Perrie D, et al. iopental disposi- tion as a function of
age in female patients undergoing surgery. Anesthesiology. 1982;56:263–268.