METABOLISME OBAT

I. TUJUAN
Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim
pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.

II. DASAR TEORI

Metabolisme obat sering juga disebut biotransformasi, metabolisme obat
terutama terjadi dihati, yakni di mambran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan
dicytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah : dinding usus, ginjal,
paru , darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus).
Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak)
menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan
perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah
menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
Reaksi transformasi dan perombakan-perombakan didalam hati terutama
dilakukan oleh enzim-enzim mikrosomal dan meliputi sejumlah reaksi biokimiawi.
a. Reaksi perombakan, yakni :
 Oksidasi : alkohol, aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi menjadi
CO2 dan air, sistem enzim oksidatif terpenting didalam hati adalah
cytochrom puso, yang bertanggungjawab atas banyaknya reaksi
perombakan oksidatif. Sistem ini terbagi lagi dalam beberapa bagian
dengan kode CYP.
 Reduksi : misalnya kloralhidrat direduksi menjadi trikoretanal, vitamin C
menjadi dehidroaskarbat.
 Hidrolisa : molekul obat mengikat 1 molekul air dan pecah menjadi dua
bagian, misalnya penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase
(maltase dan lain-lain) dan asam karbonamida oleh amidase.
b. Reaksi penggabungan (konyugasi). Disini molekul obat tergabung dengan
suatu molekul yang terdapat didalam tubuh sambil mengeluarkan air, misalnya
dengan zat-zat alamiah berikut :
  Asetilasi; asam sulfat mengikat gugus-amino yang tak dapat dioksidasi,
misalnya asetilasi dari sulfonamida dan piramidon.
 Sulfatasi; asam sulfat mengikat gugus-OH fenolis menjadi ester, misal
estron (sulfat).
 Glukuronidasi; asam glukuronat membentuk glukuronida dengan cara
mengikat gugus-OH (fenolis) pula (morfin, kamfer dan sebagainya) dan
trikloretanol.
 Metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus-CH3, misalnya
nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat-metilnya.
Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat
meningkat. Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi
hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus
oleh molekul obat dan tercapainya kecepatan biotransformasi yang konstan. Sebagai
contoh dapat dikemukakan natrium salisilat dan etanol bila diberikan dengan dosis
yang melebihi 5000mg dan 20g, pada grafik konsentrasi-waktu dari etanol. Kecepatan
biotransformasi konstan ini tampak dari turunnya secara konstan pula dari
konsentrasinya dalam darah.
Obay\t lain yang terkenal mengakibatkan induksi enzim adalah barbiturat,
anti-epileptika(fenitoin, primidon, karbamazepin), klofibrat, alkohol (pada
penggunaan kronis), fenilbutazon, griseofulvin dan spironolakton. Bahan penyegar
dan produk makanan dapat juga mengandung indikator enzim, misal minum kopi
(kofein).
(Tjay, Tan Hoan,dkk.2002.Obat-Obat Penting, hal 26-27)
Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim
metabolisme, terutama enzim CYP. Induksi berarti peningkatan sintesis enzim
metabolismr pada tingkat transkipsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan
metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan, akibatnya
diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi farmakokinetik
karena melibatkan sintesis enzim maka diperlukan waktu beberapa hari (3 hari sampai
1 minggu) sebelum dicapai efek yang maksimal. Induksi dialami oleh semua enzim
mikrosomal, jadi enzim CYP (kecuali 2D6) dan UGT.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
 Inhibitor enzim juga sering disebut antimetabolit karena terjadi metabolisme
subtrat yang terputus (Qantagonis) dan selanjutnya aksi enzim juga terhambat.
Dengan menghambat kerja enzim yang berkaitan dengan terhadap pengaduan
kecepatan suatu reaksi adalah sangat efektif inhibitor di bagi 2 kelompok inhibitor
reversibel dan inhibitor irreversibel.
Inhibitor reversibel dapat bersifat kompetitif atau non-kompetitif tergantung
dalam titik masuk dalam bagian reaksi enzim subrat. Inhibitor reversibel aktif dengan
enzim untuk kekuatan interotamik yang lemah.
Inhibitor irreversibel akan membentuk ikatan yang tetap dengan enzim
diharapkan obat memberi efek farmakologi yang lama sehingga pemberian obat tidak
sering . Hal ini disebabkan karena tingkan inhibisi tidak terpengaruh oleh kuners obat
dan bahan. Untuk inhibitor irreversibel ini lebih sering diberikan pemberian obat
karena adanya sintesa kembali dari enzim segar.
(Anief, Moch.1990. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Tubuh, hal 29)
Inhibisi enzim metabolisme adalah hambatan terjadi langsung, dengan akibat
peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi
secara langsung untuk mencegah terjadi terjadinya toksisitas, diperlukan penurunan
dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama
penghambatnya (kontra indikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada
umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama),
tetapi juga dapat bersifat non kompetitif (bukan substrat dari enzim yang
bersangkutan atau ikatannya irreversibel).
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8-9)

III. ALAT DAN BAHAN

Alat:
- Sepuit injeksi dan jarum ( 1-2 ml )
- Stopwatch
Bahan:
- hewan uji (mencit)
- Phenobarbital
- Simetidin
IV. SKEMA KERJA

tiap kelas dibagi menjadi 3 kelompok,

masing-masing kelompok mendapat 5 ekor mencit

kel I (kontrol), hewan uji diberi phenobarbital 80 mg/kg BB

dosis tunggal secara intraperitoneal

kel II, seperti kel I dengan perlakuan phenobarbiital 80 mg/kg BB

secara intraperiitoneal selama 3 hari tiap 24 jam

kel III, sepeti kel I yang diberikan bersama-sama dengan simetidin

secara intraperitoneal 80 mg/kg BB 1 jam sebelumnya

diamati lama waktu sampai terjadoi hypnosis serta lama waktu tidur
karena phenobarbital dengan parameter righting refleks
IV. DATA PENGAMATAN

waktu
reflek balik
no perlakuan onset durasi keterangan
pemberian badan
hilang kembali
1 inhibitor 07.18 07.45 16.15 27 510 redistribusi 08.40-09.04
2 inhibitor 07.25 07.49 16.15 24 506 redistribusi 09.06-09.28
3 inhibitor 07.24 07.40 12.35 16 295
4 inhibitor 07.25 07.47 16.15 22 508 redistribusi 08.30-08.57
5 inhibitor 07.20 07.48 16.15 28 507
6 inhibitor 07.35 07.53 10.50 18 117 redistribusi 09.20-10.35
7 inhibitor 07.20 07.37 10.11 17 94 redistribusi 07.40-07.45
8 inhibitor 07.30 08.15 10.03 45 108
9 inhibitor 07.28 08.40 10.25 72 105
10 inhibitor 07.30 07.54 10.46 24 112

1 induktor 07.30 07.40 09.58 10 138

2 induktor 07.33 08.16 11.30 32 194
3 induktor 07.42 08.15 11.00 33 165
4 induktor 07.32 08.15 - 43 -
5 induktor 07.42 08.09 10.00 27 111
6 induktor 07.28 08.20 09.45 52 85
7 induktor 07.35 - - - -
8 induktor 07.37 08.24 09.25 47 61
9 induktor 07.35 - - - -
10 induktor 07.29 08.10 09.40 41 90

1 control 07.30 08.52 13.00 82 288

2 control 07.26 07.52 10.00 26 180
3 control 07.35 08.57 13.40 82 283
4 control 07.28 08.45 13.40 77 295
5 control 07.43 08.45 13.40 62 295

No Perlakuan Rerata Onset Rerata Durasi

1 Inhibitor 27.3 286.2
2 Induktor 36.6 120.6
3 Kontrol 65.8 268.2
V. PERHITUNGAN DOSIS

Pemberian intraperitoneal:
a. Pada mencit no I:
Konsentrasi larutan stok 50 mg / ml
Dosis = 80 mg / kg BB
Mg obat = 80 mg / kg x 29,3 . 10-3 kg
= 2,34 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,34 mg x 1ml
50 mg
= 0,05 ml

b. Pada mencit no II:

Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 30,8 . 10 -3 kg
= 2,46 m
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,46 mg x 1 ml
50 mg
= 0,05 ml

c. Pada mencit no III:

Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 22,2 . 10-3 kg
= 1,78 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
 stok
= 1,78 mg x 1 ml
50 mg
= 0,04 ml

d. Pada mencit no IV:

Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 30,6 . 10-3 kg
= 2,45 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,45 mg x 1 ml
50 mg
= 0,05 ml

e. Pada mencit no V:
Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 33,1 . 10-3 kg
= 2,65 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,65 mg x 1 ml
50 ml
= 0,05 ml

f. Pada mencit no VI:

Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Berat badan mencit + tara = 103,8 g
Berat tara = 74,2 g -
 Berat mencit 29,6 g
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 29,9 . 10-3 kg
= 2,39 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,39 mg x 1 ml
50 mg
= 0,05 ml

VI. PEMBAHASAN

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak)
menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu.
Dalam proses metabolisme dapat terjadi metabolisme obat berupa induksi atau
inhibisi enzim metabolisme, terutama enzim CYP (cytochrome P450). Induksi berarti
peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi
peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang
bersangkutan.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
Pada praktikum kali ini induktor yang digunakan adalah luminal pada dosis 80
mg/kg BB.
Fenobarbital merupakan obat yang larut dalam lemak yang dapat menginduksi
sintesis enzim metabolisme di hati dan mukosa saluran cerna. Obat ini dapat
menginduksi hampir semua isoenzim CYP. Jika metabolit yang terjadi sedikit atau
tidak mempunyai efek farmakologik, maka zat penginduksi mengurangi efek obat,
sehingga dosis obat perlu ditingkatkan karena terjadi toleransi farmakokinetik, hal ini
yang memungkinkan mencit pada percobaan induksi ada yang tidak tidur. Efek
induksi tersebut dapat hilang apabila penggunaan penginduksi tersebut dihentikan.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)
 Sedangkan untuk inhibitor obat yang digunakan adalah simetidin.
Berkebalikan dengan luminal, simetidin dapat menghambat sitokrom P450 sehingga
menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, sehingga obat lain yang merupakan
substrat enzim tersebut akan terakumulasi bila diberikan bersamaan dengan
simetidin. Dan luminal adalah obat yang metabolismenya dipengaruhi oleh simetidin.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 283)
Inhibisi enzim metabolisme sendiri hambatannya terjadi secara langsung,
dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang
dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas,
diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan bahkan tidak boleh diberikan
bersama penghambatnya (kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan
pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang
sama), tetapi dapat juga nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan
atau ikatannya irreversibel).
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
Melihat dari interaksi yang terjadi apabila penggunaan inhibitor bersamaan
dengan obat yang terpengaruhi metabolismenya dengan inhibitor tersebut, hal tersebut
yang menjelaskan kenapa durasi yang lama terjadi pada mencit yang diberi simetidin.
Perlu dijadikan perhatian bahwa sustrat isoenzim CYP merupakan obat
dengan margin of safety yang sempit, maka hambatan metabolismenya akan
menyebabkan efek toksisk sehingga dosis substrat harus diturunkan jika hendak
diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasi) karena akumulasi obat substrat
berakibat membahayakan.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)

VII. KESIMPULAN
Karena bereaksi setelah terjadi proses metabolisme, maka pemberian induktor
dan inhibitor sangat berpengaruh pada durasi waktu tidur mencit, sedangkan untuk
onset seharusnya memberikan hasil yang hampir sama karena cara pemberiannya
sama.
 Apabila terdapat mencit yang tidak tidur dimungkinkan telah terjadi toleransi
terhadap obat yang diberikan.
Inhibitor merupakan senyawa yang menghambat proses metabolisme,
sedangkan induktor merupakan senyawa yang meningkatkan aktivitas dan kapasitas
enzim pemetabolisme.
Dari praktikum tersebut diperoleh hasil :
No Perlakuan Rerata Onset Rerata Durasi
1 Inhibitor 27.3 286.2
2 Induktor 36.6 120.6
3 Kontrol 65.8 268.2

VIII. DAFTAR PUSTAKA

 Tjay, Tan Hoan,dkk . 2007. Obat-obat Penting. PT. Ekex Media
Komputindo Gramedia: Jakarta
 Anonim. 1995. Farmakologi dan Terapi edisi V. Departemen Farmakologi
dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia: Jakarta
 Anief, Moch. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Tubuh. Universitas
Gadjah Mada Pers : Jogjakarta