PENCEGAHAN FARMAKOLOGIS KATARAK DIABETES

Dosen Pengampuh : dr. Herlin

Mata Kuliah : Kodifikasi Terkait Sistem Penginderaan, Syaraf, dan Gangguan

Jiwa dan Perilku

Di Susun Oleh :

Nama : Muhammad Ali Firmansyah Tuany

NIM : PBB190002

Kelas : M19A

PROGRAM STUDI D-III REKAM MEDIS

DAN INFORMASI KESEHATAN

POLITEKNIK BAUBAU

2021
 PENCEGAHAN FARMAKOLOGIS KATARAK DIABETES

Z. Kyselova*, M. Stefek, V. Bauer

Abstract

Katarak — opacifikasi lensa - terkait erat dengan diabetes sebagai salah satu
komplikasi akhir utamanya. Ulasan ini berkaitan dengan tiga mekanisme molekul yang
mungkin terlibat dalam pengembangan katarak diabetes: glikasi tidak ada protein lensa
mata, stres oksidatif, dan jalur poliol aktif dalam disposisi glukosa. Implikasi yang
dihasilkan dari mekanisme ini untuk kemungkinan intervensi farmakologis untuk
mencegah katarak diabetes dibahas. Artikel ini meninjau penelitian tentang agen
antikataract potensial, termasuk inhibitor glikasi, antioksidan, dan penghambat reduktase
aldose. Informasi tentang kemungkinan manfaat agen antikataract putatif berasal dari
berbagai pendekatan, mulai dari percobaan laboratorium, baik in vitro maupun in vivo,
hingga studi epidemiologi pada pasien. D 2004 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-
undang.

Introduction

Katarak, opacifikasi lensa mata, adalah penyebab utama kebutaan di seluruh dunia
- menyumbang sekitar 42% dari semua kebutaan. Lebih dari 17 juta orang buta karena
katarak, dan 28000 kasus baru dilaporkan setiap hari di seluruh dunia. Sekitar 25% dari
populasi di atas 65 dan sekitar 50% di atas 80 memiliki kehilangan penglihatan yang serius
karena katarak. Di Inggris, setengah dari pasien yang dimasukkan ke dalam daftar tunggu
untuk operasi akan mati sebelum mendapatkan operasi (Minassian et al., 2000). Di
Amerika Serikat, lebih dari 1,3 juta operasi katarak dilakukan setiap tahun dengan biaya
US$ 3,5 miliar. Di negara-negara berkembang, tidak ada jumlah ahli bedah yang cukup
untuk melakukan operasi katarak. Selain kemungkinan komplikasi, lensa buatan tidak
memiliki kualitas optik keseluruhan lensa normal (Spector, 2000). Ini adalah alasan untuk
solusi biokimia yang sangat diperlukan atau intervensi farmakologis yang akan menjaga
transparansi lensa; diperkirakan bahwa keterlambatan pembentukan katarak sekitar 10
tahun akan mengurangi prevalensi visualitas menonaktifkan katarak dengan sekitar 45%
(Kupfer, 1984). Penundaan seperti itu akan meningkatkan kualitas hidup bagi sebagian
besar populasi dunia yang lebih tua dan diabetes dan secara substansial mengurangi
beban ekonomi karena cacat dan operasi yang terkait dengan katarak. Katarakogenesis
adalah salah satu komplikasi sekunder paling awal dari diabetes melitus, gangguan
metabolisme parah yang ditandai dengan hiperglikemia. Karena glukosa ekstraseluler
menyebar ke lensa yang tidak terkontrol oleh insulin hormon, lensa adalah salah satu
bagian tubuh yang paling terpengaruh pada diabetes melitus. Protein lensa sangat
berumur panjang, dan hampir tidak ada perputaran protein yang memberikan peluang
besar untuk modifikasi pascatranslasi terjadi. Beberapa mekanisme telah berimplikasi
pada perkembangan katarak pada diabetes. Sampai saat ini, urutan kejadian yang tepat
yang mengarah pada opacification belum didefinisikan dengan jelas. Dengan demikian,
hubungan opasitas dengan acara pemulasing mungkin tidak jelas. Apa perubahan molekul
yang bertanggung jawab untuk meningkatkan tingkat kekerasan lensa? Bagaimana kita
bisa menangkap perubahan ini? Masalah lebih lanjut adalah bahwa munculnya opasitas
dalam sistem model jarang menduplikasi katarak yang diamati pada manusia. Ulasan ini
berkaitan dengan tiga mekanisme molekul yang mungkin terlibat dalam pengembangan
katarak diabetes: glikasi tidak ada protein lensa mata, stres oksidatif, dan jalur poliol aktif
dalam disposisi glukosa.

Implikasi yang dihasilkan dari mekanisme ini untuk kemungkinan intervensi

farmakologis untuk mencegah katarak diabetes dibahas karena kami percaya bahwa
katarak adalah penyakit yang membutuhkan biokimia dan farmakologis, daripada bedah,
larutan. Pertama, kontrol metabolisme yang ketat tetap menjadi intervensi tonggak dalam
pencegahan opacifikasi lensa. Namun, blokade farmakologis peristiwa biokimia yang
dipicu oleh pembuangan kelebihan glukosa dapat diperlukan. Artikel ini meninjau
penelitian tentang agen antikataract potensial, termasuk inhibitor glikasi, antioksidan, dan
aldose reductase inhibitor (ARI). Berbagai pendekatan, dari percobaan laboratorium, baik
in vitro maupun in vivo, hingga studi epidemiologi pada pasien, telah menghasilkan
informasi tentang kemungkinan manfaat agen antikataract putatif.

Anatomi dan fisiologi lensa mata

Lensa okular adalah jaringan biconvex, relatif lentur, dan biasanya transparan yang
dipegang dalam suspensi oleh zonules siliaris antara humor berdasi dan vitreous. Struktur
dan lokasi anatominya, ditambah dengan karakteristik fisik dan biokimianya, diarahkan
untuk mempertahankan transmisi dan konvergensi yang efektif dari frekuensi spektrum
elektromagnetik yang terlihat dari objek lingkungan ke retina, dimaksudkan untuk
pembentukan gambar dan persepsi visual. Fungsi lensa untuk menyatu juga tergantung
pada keandalan dan penyesuaian konsekuen dalam kelengkungannya. Lensa ini juga
bertindak sebagai filter optik sedemikian rupa sehingga akses sinar ultraviolet (UV) ke
retina sangat diminimalkan (Varma, 1991). Lensa ini adalah jaringan avaskular yang
dikemas dengan protein yang menyediakan indeks refraksi tinggi yang diperlukan untuk
pemfokusan halus cahaya ke retina. Seperti yang ditunjukkan dalam Gbr. 1, lapisan sel
epitel yang tidakseluler tunggal - capsula lentis - ditemukan langsung di bawah permukaan
anterior membran kolagen di mana ia dienkapsulasi. Sel-sel epitel di daerah
perkecambahan, khatulistiwa lensa membelah, bermigrasi secara posterior, dan
membedakan menjadi serat lensa yang kehilangan inti dan organel intraokular lainnya.
Hanya dua jenis sel yang ditemukan di lensa — sel serat dan sel epitel. Lensa ini
meningkatkan berat dan ketebalan sepanjang hidup. Sel-sel serat yang baru dibentuk
menggusur sel-sel serat yang lebih tua, yang dipindahkan ke arah pusat jaringan. Dengan
demikian, wilayah tengah (korteks) mengandung sel-sel serat yang diletakkan di
kehidupan awal, dan ketika seseorang bergerak menuju permukaan jaringan, sel-sel
menjadi semakin muda.

Ada sedikit perputaran protein di lensa, mayoritas protein yang terdiri dari a-, b-,
dan g-kristallin berumur panjang. Protein ini tampaknya spesifik untuk lensa, meskipun
mengandung daerah urutan dan homologi struktural untuk protein lainnya. Lipid, sekitar
1% dari berat lensa basah, ditemukan terutama dalam membran sel. Yang paling sering
(50-60% dari semua lipid lensa) adalah kolesterol (Girao, Mota, & Pereira, 1999;
Yakub, Cenedella, & Mason, 1999; VanMarle & Vrensen, 2000). Ada dehidrasi
protein dan lensa itu sendiri. Bersama dengan modifikasi protein dan konstituen lainnya,
perubahan ini menghasilkan lebih sedikit fleksibilitas saat penuaan. Seiring bertambahnya
usia lensa, protein rusak secara fotooksidatif, agregat, dan terakumulasi dalam opasitas
lensa. Disfungsi lensa karena opacifikasi disebut katarak. Istilah ''katarak terkait usia''
digunakan untuk membedakan opacifikasi lensa yang terkait dengan usia tua dari
opacifikasi yang terkait dengan penyebab lain, seperti gangguan bawaan dan metabolisme
(Jacques & Taylor, 1991; Taylor & Nowell, 1997).

Faktor-faktor yang berimplikasi pada katarakogenesis

Setengah kehidupan banyak protein lensa diukur dalam beberapa dekade. Sinar
matahari dan oksigen yang terkena lensa dikaitkan dengan kerusakan luas pada protein
lensa berumur panjang dan konstituen lainnya. Dengan kerusakan progresif, protein yang
diubah menumpuk, agregat, dan mengendap di kota-kota buram, atau katarak. Lensa
muda ini memiliki cadangan antioksidan yang substansial (misalnya, vitamin C dan E,
karotenoid, dan glutathione — GSH) dan enzim antioksidan (misalnya, dismutase
superoksida, catalase, dan glutathione reductase/peroxidase) yang dapat mencegah
kerusakan. Enzim proteolitik, yang disebut protease, dapat secara selektif menghilangkan
protein usang dan memberikan tingkat pertahanan kedua. Kompromi fungsi lensa setelah
penuaan dikaitkan dengan dan dapat menyebabkan terkait dengan cadangan antioksidan
primer yang habis atau berkurang, kemampuan enzim antioksidan, dan berkurangnya
pertahanan sekunder seperti protease. Stres lingkungan seperti merokok dan paparan
sinar UV yang berlebihan tampaknya memberikan tantangan oksidatif tambahan yang
terkait dengan menipisnya antioksidan serta dengan peningkatan risiko untuk katarak
(Taylor & Nowell, 1997). Faktor risiko lain untuk pembentukan katarak termasuk
diabetes, galaktosemia, radiasi elektromagnetik, diare yang mengancam jiwa, gagal ginjal,
dan banyak obat (Cerami & Crabbe, 1986). Obat-obatan dan senyawa terkait
berimplikasi pada pembentukan katarak, pada manusia dan pada hewan percobaan .

Diabetes melitus sebagai faktor risiko perkembangan katarak

Peningkatan kronis glukosa darah pada diabetes memainkan peran penting dalam
perkembangan dan perkembangan komplikasi diabetes utama. Paparan glukosa tinggi
yang berkepanjangan menyebabkan perubahan akut reversibel dalam metabolisme
seluler dan perubahan ireversibel jangka panjang dalam makromolekul yang stabil. Efek
berbahaya dari hiperglikemia secara karakteristik diamati dalam jaringan yang tidak
tergantung pada insulin untuk masuk glukosa ke dalam sel (misalnya, lensa mata, ginjal)
dan, oleh karena itu, mereka tidak mampu menurunkan-mengatur transportasi glukosa
bersama dengan peningkatan konsentrasi gula ekstraseluler. Dari beberapa mekanisme
yang telah diusulkan untuk menjelaskan bagaimana hiperglikemia dapat menyebabkan
kelainan ini, ulasan ini dibatasi untuk hal-hal berikut, dengan perhatian khusus terhadap
perkembangan katarak:

 glikasi nonenzimatik;
 stres oksidatif; dan
 jalur poliol.

Glikasi tidak ada

Di bawah kondisi hipergliserik, bagian dari kelebihan glukosa bereaksi tidak ada
dengan protein atau jaringan atau konstituen darah lainnya, sehingga meningkatkan
tingkat fisiologis glikasi nonenzimatik (Gbr. 2) (Brownlee, 1996). Kelainan kronis dan tidak
dapat diubah yang tidak dipengaruhi oleh normalisasi kadar glukosa darah terutama
melibatkan molekul berumur panjang termasuk matriks ekstraseluler, kristal lensa mata,
dan DNA kromosom. Karena sifat kimia khas mereka, produk canggih glikasi nonenzimatik
memainkan peran penting dalam evolusi komplikasi diabetes.

Pembentukan produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) dimulai dengan lampiran

kelompok karbonil glukosa ke kelompok asam amino bebas atau asam amino untuk
membentuk adduct dasar Labile Schiff sebagai langkah pertama dari proses Maillard yang
kompleks. Tingkat dasar Schiff yang tidak stabil meningkat dengan cepat, dan
keseimbangan dicapai setelah beberapa jam. Setelah terbentuk, adducts dasar Schiff
mengalami penataan ulang kimia yang lambat selama beberapa minggu untuk
membentuk produk Amadori yang lebih stabil, tetapi masih dapat dibalik secara kimia
(Monnier et al., 1992). Akhirnya, AGES dibentuk sebagai campuran yang agak heterogen
dari senyawa heterosiklik yang terikat protein, nitrogenand / atau oksigen melalui kaskade
kompleks dehidrasi, kondensasi, fragmentasi, oksidasi, dan reaksi siklonik dari ketoamine
Amadori menengah. AGEs sering berpita atau neon, dan - yang paling penting untuk
komplikasi diabetes - mereka berpartisipasi dalam pembentukan lintas-link yang berasal
dari glukosa (Brownlee, 1996; Schinzel, Mu ̈nch, Heidland, & Sebekova, 2001;
Westwood & Thornalley, 1997). Karakterisasi kimia khusus protein AGE telah sulit,
karena produk Amadori secara teoritis dapat mengalami sejumlah besar potensi penataan
ulang. Bukti imunologis dan kimia menunjukkan bahwa akumulasi progresif AGEs pada
lensa mata diabetes berkontribusi pada percepatan katarakstogenesis pada hewan
percobaan hipergliserasi dan manusia diabetes (Araki, Ueno, Chakrabati, Morino, &
Horiuchi, 1992; Duhaiman, 1995; Lyons, Silvestri, Dunn, Dyer, & Baynes, 1991;
Nagaraj, Jual, Prabhakaram, Ortwerth, & Monnier, 1991; Shamsi, Sharkey, Creighton,
& Nagaraj, 2000).
Stres oksidatif dan diabetes melitus

Diabetes melitus ditemukan terhubung erat dengan peningkatan stres oksidatif

baik pada manusia diabetes dan hewan hipergliserik (Baynes, 1991; Cameron, Cotter,
& Archibald, 1995; Dai & McNeill, 1995; Kowluru & Kennedy, 2001). Di
antara jumlah mekanisme yang diusulkan sebagai hubungan patogen antara hiperglikemia
dan komplikasi diabetes, stres oksidatif adalah hipotesis yang sama tenable sebagai
hipotesis glikasi lanjutan Maillard atau hipotesis osmotik yang dimediasi AR. RUPST yang
tidak dapat diubah terbukti terbentuk melalui urutan reaksi oksidasi dan oksidasi
(Kowluru, Kern, & Engerman, 1996; Wohaieb & Godin, 1987). Dalam kondisi
fisiologis, glukosa, seperti alpha-hydroxyaldehydes lainnya, dapat berenergi dan dengan
demikian mengurangi oksigen molekuler, dikatalisasi oleh logam transisi menghasilkan
alfa-ketoaldehydes reaktif dan mengoksidasi perantara radikal bebas (Fu et al., 1994).
Produk ketoamine Amadori mengalami autooksidasi juga, berkontribusi pada kerusakan
oksidatif protein yang terpapar hiperglikemia (Baynes, 1991; Baynes & Thorpe, 1999).

Hiperglikemia tidak hanya akan menghasilkan spesies oksigen yang lebih reaktif
(ROS) tetapi juga attenuate endogen mekanisme antioksidatif melalui glilasi enzim
pemulung dan penipisan antioksidan molekul rendah, misalnya, glutathione. Pergeseran
keseimbangan redoks karena derangement dalam metabolisme energi karbohidrat dan
lipid juga berkontribusi pada stres oksidatif yang berlebihan pada individu diabetes.
Dikarbonil reaktif, produk autooksidasi karbohidrat, berkontribusi pada keterikatan valen
monosakarida terhadap protein dengan potensi hubungan silang yang tinggi. Memang,
glikasi dan oksidasi terhubung erat dan proses kompleks jika sering disebut sebagai
glikosoksidasi (Baynes, 1991). Hipotesis - sejajar dengan teori autooksidasi glukosa yang
disebutkan di atas - baru-baru ini diusulkan, menunjukkan bahwa peristiwa awal yang
mengarah pada stres oksidatif pada hiperglikemia akan menjadi generasi ROS yang
ditingkatkan yang terjadi pada tingkat mitokondria sebagai konsekuensi dari peningkatan
metabolisme glukosa intraseluler (Mario & Pugliese, 2001; Nishikawa, Edelstein,
& Brownlee, 2000). Seperti yang ditunjukkan pada Gbr. 3, dalam kondisi ini,
peningkatan gradien proton yang dihasilkan oleh aliran elektron yang dipercepat melalui
rantai pernapasan yang terkait dengan pembuangan glukosa berlebih mampu
menghasilkan ROS. Blokade produksi ROS oleh dismutase superoksida mangan dan oleh
penghambat transportasi piruvat (Nishikawa, Edelstein, & Du, 2000) menunjukkan
peran radikal anion superoksida (O2) dan piruvate, substrat siklus trikarboxylic atau Kreb
(Nishikawa, Edelstein, & Brownlee, 2000). Mekanisme di mana aktivitas jalur poliol
ditingkatkan pada peningkatan konsentrasi O2 di bawah hiperglikemia dapat dikaitkan
dengan kemampuannya untuk memuaskan oksida nitrat yang menghambat reduktase
aldose (AR) oleh S-thiolation dari residu sistein-298 yang terletak di situs aktif (Chandra et
al., 2002; Dixit et al., 2001). Namun, pada tingkat pascatranslasi ini, AR sama-sama dapat
diaktifkan dengan baik melalui nitrosasi residu sistein-298 yang sensitif, tergantung pada
sifat donor NO (Dixit et al., 2001). Selain itu, nitrat oksida dan, lebih umum, stres oksidatif,
juga dapat mempengaruhi transkripsi gen AR yang mengakibatkan pengaturan atas enzim
AR yang membatasi tarif (Seo, Nishinaka, & Yabe-Nishimura, 2000; Spycher, Tabataba-
Vakii, O'Donnell, Palomba, & Azzi, 1997), yang ditambah dengan menipisnya
glutathione berkurang yang mengarah pada peningkatan lebih lanjut dari stres oksidatif
(Giugliano, Ceriello, & Paolisso, 1996). Radikal anion superoksida bertanggung jawab
untuk penghambatan glyceraldehyde-3-fosfat dehidrogenase (GAPDH; Buchanan &
Armstrong, 1978; Marin, Maus, Bockaert, Glowinski, & Premont, 1995; Rivera-Nieves,
Thompson, Levine, & Moss, 1999; Salvemini & Cuzzocrea, 2002). Penghambatan
GAPDH akan bertanggung jawab atas peningkatan pembentukan senyawa pembentukan
USIA methylglyoxal (Baynes & Thorpe, 1999; Nishikawa, Edelstein, & Brownlee,
2000; Thornalley, 1996), untuk peningkatan produksi aktivator protein endogen kinase C
(PKC) diacylglycerol (Koya & King, 1998), dan aktivasi jalur heksaosamin (konversi
fruktosa-6-fosfat menjadi glukosamin-6-fosfat oleh glukosamin-fruktosa-tengahtransfrase;
Schleicher & Weigert, 2000). Seperti yang baru-baru ini ditunjukkan oleh Chang et al.
(2002), methylglyoxal juga bertanggung jawab atas upregulasi ar yang diinduksi substrat,
yang selanjutnya dapat memfasilitasi pengembangan komplikasi diabetes.

Sekarang diterima secara luas bahwa kerusakan radikal bebas oksidatif adalah
peristiwa yang dimulai atau sangat awal dalam urutan keseluruhan yang mengarah pada
katarak (Sarma, Brunner, Evans, & Wormald, 1994). Stres oksidatif dapat menyebabkan
modifikasi langsung protein lensa dalam, seperti menghubungkan silang, agregasi, dan
curah hujan (Reddy, Giblin, Lin, & Chakrapani, 1998; Muda, 1991). Aldehid beracun
yang dihasilkan oleh peroksidasi epitel lensa dan oleh kerusakan oksidatif retina yang
rentan dapat berkontribusi pada kerusakan akhir protein lensa yang menghasilkan
opasitas (Altomare et al., 1997).

Jalur poliol

Di bawah kondisi fisiologis, sebagian besar glukosa dimetabolisme melalui jalur

glikogenal dan shunt penistosa. Ketika hiperglikemia terjadi, pembuangan glukosa melalui
jalur ini cenderung meningkat (Pugliese, Tilton, & Williamson, 1991). Selain itu,
peningkatan jumlah glukosa diubah menjadi sorbitol oleh enzim AR melalui jalur poliol,
biasanya beroperasi untuk mengubah aldehid menjadi alkohol pada konsentrasi glukosa
fisiologis (Williamson et al., 1993). Konversi glukosa menjadi sorbitol dengan
memanfaatkan hasil NADPH dalam pengurangan rasio NADPH / NADP +. Reaksi ini
menggunakan NADPH sebagai donor hidrogen. Selain itu, oksidasi sorbitol untuk fruktosa
oleh sorbitol dehydrogenase (SD) menggunakan NAD + sebagai kofaktor dikaitkan dengan
peningkatan rasio NADH / NAD + (Gbr. 4). Sorbitol tidak mudah menyeberangi membran
sel, dan dapat terakumulasi dalam sel dan menyebabkan kerusakan dengan mengganggu
homeostasis osmotik. Akumulasi intralenticular poliol yang diproduksi dalam kondisi
hipergliserik telah lama disarankan untuk menjadi faktor utama dalam model akut katarak
gula. Fakta bahwa AR bertanggung jawab untuk memulai proses katarak memberikan
penjelasan untuk perbedaan tingkat perkembangan katarak yang diamati antara tikus
diabetes dan galaktosamik. Pertama, galaktosa adalah substrat yang lebih baik daripada
glukosa untuk AR, sehingga lebih banyak poliol terbentuk per unit waktu dari galaktosa
daripada dari glukosa. Kedua, galactitol yang dibentuk dalam reaksi AR tidak
dimetabolisme lebih lanjut oleh SD, seperti halnya sorbitol dalam keadaan diabetes.
Karena fruktosa dapat dimetabolisme lebih lanjut dan dapat bocor dari lensa, perantara
jalur sorbitol dalam keadaan diabetes tidak pernah menumpuk ke tingkat poliol yang
ditemukan dalam lensa galaktosamik. Oleh karena itu, ada perubahan osmotik yang lebih
besar pada lensa tikus galaktosa, dan, akibatnya, tingkat perkembangan katarak lebih
cepat (Kinoshita, 1990; Kinoshita, Kador, & Catiles, 1981; Kinoshita & Nishimura,
1988; Ohta, Yamasaki, Goto, Majima, & Ishiguro, 1999; Ohta, Yamasaki, Niwa, &
Majima, 2000; Sato, Mori, Wyman, & Kador, 1998).

Ketika lensa mulai membengkak sebagai respons terhadap efek hiperosmotik

akumulasi poliol, perubahan permeabilitas membran mengakibatkan peningkatan natrium
lentikular dan penurunan kalium lentikular, glutathione berkurang, myoinositol, ATP, dan
asam amino bebas. Akhirnya, karena kadar lentikular natrium melebihi kalium, shutdown
sintesis protein dengan penurunan berat badan kering terjadi. Perubahan biokimia ini
disertai dengan perubahan morfologis (Gbr. 5), yang mencakup pembengkakan awal sel
epitel lensa dan yang di wilayah lensa pusat meningkat tinggi dan menampilkan vakuol
menyimpang dan pengenceran konten sel diikuti dengan pembengkakan serat kortikal
dangkal, yang akhirnya pecah untuk membentuk vakuol yang terlihat (Kador, Lee,
Fujisawa, Blessing, & Lou, 20; Robison, Houlder, & Kinoshita, 1990). Ketika degenerasi
serat lensa berlangsung, seluruh korteks menjadi buram, dan, akhirnya, pembentukan
opasitas nuklir terjadi bersama dengan pencairan daerah kortikal. Peningkatan fluks
glukosa melalui jalur poliol juga memiliki konsekuensi untuk status antioksidan
keseluruhan lensa yang menyebabkan menipisnya GSH sebagai akibat dari persaingan
antara AR dan reduktase glutathione untuk NADPH (Cheng & Chylack, 1985; Varma
& Kinoshita, 1990). Penipisan NADPH, dikombinasikan dengan kebocoran GSH dan
senyawa penting untuk sintesisnya, seperti asam amino dan ATP, menghasilkan
penurunan signifikan dalam kadar GSH lentikular, antioksidan intralenticular penting
(Gonzalez, Sohor, & McLean, 1983; Lee & Chung, 1999; Obrosova, Gao, Greene,
& Stevens, 1998).

Kemungkinan pencegahan farmakologis katarak

Saat ini, tidak ada terapi farmakologis definitif yang tersedia, dan, dengan
demikian, satu-satunya solusi untuk pasien dengan katarak canggih adalah operasi,
dengan semua kerugiannya. Namun demikian, ada langkah-langkah tertentu dan
modalitas pengobatan, yang dihasilkan dari diskusi yang disebutkan di atas tentang
kemungkinan mekanisme molekul katarakogenesis, yang dapat meningkatkan hasil visual
penyakit mata penonaktifan ini (Gbr. 6; Tabel 2). Sebagai kemungkinan pertama menunda
katarak, perlindungan kelompok amino kritis protein berumur panjang ditawarkan.
Penghambat yang efisien dari glikasi nonenzimatik harus menghambat generasi USIA yang
berasal dari glukosa dan pembentukan lintas tautan. Aminoguanidine adalah senyawa
hidrazin yang diperkenalkan untuk menangani komplikasi diabetes, termasuk katarak
(Brownlee, Vlassara, & Kooney, 1986; Harding, 2001). Ini dapat bereaksi dengan
senyawa pada berbagai tahap glikasi untuk mencegah pembentukan produk glikasi awal
dan akhir (Brownlee et al., 1986; Khatami, Suldan, & David, 1988; Lewis &
Harding, 1990). Ini memperlambat perkembangan opacifikasi lensa pada tikus diabetes
sedang (Swamy, Green, & Abraham, 1996). Aminoguanidine telah berkembang ke uji
klinis terhadap komplikasi diabetes lainnya dan hasil pada katarak harus mengikuti.
Turunan dari aminoguanidine dan agen pembelahan glycation cross-link sedang dalam
proses pengujian (Constantino, Rastelli, Vianello, Cignarella, & Barlocco, 1999).

Empat puluh tahun yang lalu, Cotlier (1961) melaporkan bahwa aspirin (asam
asetilsalisilat) melindungi pasien dengan rheumatoid arthritis atau diabetes melitus
terhadap katarak. Studi eksperimental kemudian menunjukkan bahwa protein lensa yang
dilindungi aspirin terhadap berbagai bahan kimia yang relevan dengan pembentukan
katarak (Ajiboye & Harding, 1989; Bucala, Manabe, Urban, & Cerami, 1985;
Huby & Harding, 1988; Rao & Cotlier, 1988; Swamy & Abraham, 1989).
Tindakan perlindungan ini tampaknya dibawa oleh asetilasi kelompok rentan protein lensa
(Crompton, Rixon, & Harding, 1985; Qin, Smith, & Smith, 1993), dan baru-baru
ini, asetilasi satu lysine dalam kristal manusia diidentifikasi (Lin, Barry, Smith, & Smith,
1998). Aspirin, parasetamol (acetaminophen), dan ibuprofen semuanya telah terbukti
menunda katarak eksperimental pada hewan laboratorium (Blakytny & Harding,
1992; Gupta et al., 1984; Swamy & Abraham, 1989). Dalam percobaan ini, aspirin
menurunkan glikasi protein lensa tanpa menurunkan kadar glukosa darah dan membantu
menjaga kadar glutathione pada lensa. Mungkin dukungan terkuat untuk pandangan
bahwa aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya melindungi terhadap katarak
berasal dari studi pengendalian kasus katarak pada populasi manusia. Yang pertama dari
penelitian ini memunculkan hubungan perlindungan tak terduga antara konsumsi aspirin,
parasetamol, dan ibuprofen dan perlindungan terhadap katarak (Harding & van
Heyningen, 1988; Van Heyningen & Harding, 1986). Sebuah studi lebih lanjut di
daerah yang sama mengkonfirmasi hasilnya dan memberikan lebih banyak informasi
tentang dosis yang relevan, menunjukkan bahwa bahkan dosis seumur hidup yang rendah
dikaitkan dengan perlindungan (Harding, Egerton, & Harding, 1989). Namun, uji coba
fotokoagulasi dan aspirin pada pasien dengan retinopati diabetes melaporkan sejumlah
besar katarak dengan lebih dari 7 tahun perawatan tidak memberikan perlindungan (Chew
et al., 1992).

a-Lipoic acid (LPA), kofaktor esensial dalam metabolisme oksidatif, dapat berfungsi
sebagai agen terapeutik yang mungkin karena potensi tindakan hipoglikemik dan
antioksidannya. Studi menunjukkan bahwa LPA memfasilitasi metabolisme glukosa
nonoksidatif dan oksidatif dan meningkatkan penyerapan glukosa yang mengarah pada
peningkatan pemanfaatan glukosa secara in vitro dan in vivo (Borenshtein et al., 2001;
Yakub, Streeper, & Fogt, 1996; Klip, Volchuk, Ramlal, Ackerley, & Mitsumoto,
1994; Natraj, Gandhi, & Menon, 1984; Wagh, Natraj, & Menon, 1987). Laporan
terbaru juga menunjukkan bahwa LPA dapat mencegah glikasi protein (Suzuki, Tschiya,
& Packer, 1992) dan menghambat aktivitas AR pada lensa berbu budaya dalam
kondisi hipergliserik (Altomare et al., 1997; Ou, Nourooz-Zadeh, Tritschler, & Wolff,
1996). Selain itu, LPA dapat mencegah kerusakan oksidatif dengan pemulungan radikal
langsung dan chelation logam, interaksi dengan antioksidan lain (Cao & Phillis, 1995),
dan meningkatkan GSH yang berkurang intraseluler (Obrosova et al., 1998; Packer, 1998;
Scott, Aruoma, & Evans, 1994). Efek hipoglikemik dan antioksidan yang kuat ini
menyebabkan penggunaan suplementasi LPA dalam pengobatan katarak diabetes.
Kemampuan LPA untuk mencegah katarakogenesis telah ditunjukkan baru-baru ini secara
in vitro dalam budaya sel lensa tikus yang terpapar konsentrasi glukosa yang tinggi (Kilic,
Handelman, Serbinova, Paker, & Trevithick, 1995), dan juga di vivo dalam model stres
oksidatif katarak (Bantseev, Bhardwaj, Rathbun, Nagasawa, & Trevith Maitra, Serbinova,
Trischler, & Packer, 1995) serta pada diabetes tipe 2 yang diinduksi nutrisi pada tikus
obesus Psammonys (Borenshtein et al., 2001). Sayangnya, belum ada studi klinis atau
bahkan epidemiologi dengan LPA sebagai agen antikataract yang dipublikasikan. Cara
kedua cara mencegah katarakogenesis adalah dengan mengurangi stres oksidatif oleh
antioksidan. Antioksidan umumnya dapat bertindak pada tingkat yang berbeda, misalnya,
dengan mencegah pembentukan ROS, dengan menghilangkan ROS yang sudah dibuat
dengan memulung, menjebak, dan memuaskannya, atau dengan mengikat ion logam ke
dalam cek yang tidak aktif. Lensa dapat mempertahankan diri terhadap stres oksidatif
dengan cara antioksidan endogen seperti vitamin C, vitamin E, karotenoid, dan enzim
antioksidan seperti superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), dan Sedependent GSH
peroxidase (Se-GPx) (Sarma et al., 1994; Van der Pols, 1999).

Studi epidemiologis dan eksperimen in vitro menunjukkan bahwa antioksidan

mungkin melindungi lensa terhadap pembentukan katarak. Meskipun sebagian besar
penelitian ini melaporkan hubungan terbalik antara risiko katarak dan setidaknya satu
nutrisi antioksidan - vitamin E (Jacques et al., 2001; Knekt, Heliovaara, Rissanen, Aromaa,
& Aaran, 1992; Leske, Chylack, & Wu, 1991; Leske et al., 1998; Lyle, Mares-
Perlman, Klein, Klein, & Greger, 1999; Mares-Perlman, Klein, Klein, & Ritter,
1994; Robertson, Donner, & Trevithick, 1989; Rouhiainen, Rouhiainen, &
Salonen, 1996; Tavani, Negri, & La Vecchia, 1996; Vitale et al., 1993), vitamin
C(Hankinson et al., 1992; Jacques & Chylack, 1991; Jacques et al., 1997; Leske et al.,
1991; Mares-Perlman et al., 1994; Robertson et al., 1989), atau karotenoid (Brown et al.,
1999; Chasan-Taber et al., 1999; Hankinson dkk., 1992; Jacques & Chylack, 1991;
Knekt et al., 1992; Lyle et al., 1999) - mereka tidak menunjukkan hubungan yang konsisten
antara asupan atau kadar darah dari satu nutrisi dan risiko katarak. Kurangnya kekhususan
ini mungkin merupakan konsekuensi dari perbedaan populasi yang dipelajari dan metode
yang digunakan. Konsentrasi lensa vitamin C berkali-kali lebih tinggi daripada dalam
plasma (Taylor et al., 1991; Taylor & Nowell, 1997). Namun, konsentrasi vitamin C
dikompromikan pada penuaan dan / atau katarakogenesis (Berger, Shepard, Morrow, &
Taylor, 1989). Minat terhadap utilitas vitamin C telah didorong oleh pengamatan bahwa
(1) kadar jaringan mata vitamin ini terkait dengan asupan makanan pada manusia (Taylor
dkk., 1991) dan hewan (Berger et al., 1989), dan (2) konsentrasi vitamin C dalam lensa
ditingkatkan dengan suplemen makanan di luar tingkat yang dicapai pada orang yang
sudah mengkonsumsi lebih dari dua kali tunjangan diet yang direkomendasikan (60
mg/hari) untuk vitamin C (Taylor et al., 1991). Vitamin C dipertimbangkan dalam beberapa
penelitian (Hankinson et al., 1992; Leske et al., 1991; Mares-Perlman et al., 1994, 1995;
Mohan et al., 1989; Robertson dkk., 1989; Kelompok Studi Katarak Italia-Amerika, 1991;
Vitale et al., 1993) dan dalam satu laporan awal (Jacques, Lahav, Willett, & Taylor, 1992)
dan diamati berbanding terbalik dengan risiko katarak.

Selain peran pelindung, vitamin C juga telah tersirat untuk memperburuk

katarakogenesis. Ascorbate dapat menghasilkan H2O2 dengan mengurangi oksigen
molekuler, reaksi yang dikategisikan oleh ion logam (Garland, 1990; Halliwell &
Gutteridge, 1989; Van der Pols, 1999). Spesies radikal dapat dihasilkan dari H2O2 dengan
reaksi lebih lanjut dari ion logam dalam reaksi Fenton, ascorbate mengembalikan ion
logam ke keadaan aslinya sehingga dapat berpartisipasi dalam siklus reaksi lain (Garland,
1990). Karya terbaru oleh Spector, Ma, dan Wang (1998) menunjukkan bahwa generasi
H2O2 dalam humor berdasi adalah suhu dan ketegangan O2 tergantung, dan bahwa asam
askorbat dan ion logam dapat memberikan kontribusi besar pada produksi H2O2.
Ascorbate juga telah terbukti berperan dalam protein cross-linking dan pembentukan
AGEs (Ortwerth, Feather, & Olesen, 1988; Saxena, Saxena, & Monnier, 1996).
Baru-baru ini disarankan bahwa, meskipun marah oleh tekanan O2 rendah di jaringan
lensa, ascorbate dapat memberikan kontribusi yang jauh lebih besar untuk
menghubungkan silang daripada glukosa lensa (Lee, Mossine, & Ortwerth, 1998).
Akibatnya, dalam situasi di mana oksidasi jaringan lensa terjadi, seperti yang diamati
dalam pembentukan katarak, ascorbate dapat menjadi agen glycating yang signifikan (Lee
et al., 1998) dan mempromosikan pembentukan katarak. Hipotesis ini harus menunggu
konfirmasi dengan bukti eksperimental lebih lanjut. Vitamin E hadir dalam lensa dalam
konsentrasi yang sangat rendah (Bates, Chen, Macdonald, & Holden, 1996; Yeum,
Taylor, Tang, & Russell, 1995). Beberapa eksperimen in vitro telah menyarankan
peran pelindung terhadap katarak, mungkin melalui perlindungan lipid membran terhadap
peroksidasi (Ohta, Okada, Majima, & Ishiguro, 1996; Sanderson, McLauchlan, &
Williamson, 1996; Varma, Chand, Sharma, Kuck, & Richards, 1984), tetapi sangat
sedikit bukti yang tersedia dari eksperimen vivo. Studi epidemiologi manusia telah
menyarankan efek perlindungan kadar vitamin E plasma tinggi (Knekt et al., 1992; Leske et
al., 1995, 1998; Rouhiainen et al., 1996), tetapi sebuah studi intervensi baru-baru ini tidak
menunjukkan efek perlindungan suplementasi vitamin E (Teikari et al., 1998).

6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carboxylic acid (trolox) adalah analog

struktural vitamin E yang memiliki sifat hidrofilik dan lipofilik. Senyawa ini dilaporkan
mengais radikal peroksil lebih baik daripada vitamin E dari sistem buatan (Castle &
Perkins, 1986) serta dari hepatosit berbumbu dan hati tikus yang terpapar oksaradik, yang
dihasilkan oleh sistem oksidasi xanthine-hipoktanthine (Wu et al., 1989). Ansari,
Bhatnagar, Fulep, Khanna, dan Srivastava (1994) menunjukkan bahwa trolox mencegah
opaifikasi lensa yang diinduksi gula pada lensa berbutik dan dapat digunakan lebih besar
dalam mencegah katarak diabetes dan galaktosamik dan mungkin komplikasi diabetes
lainnya daripada vitamin E. Varma, Ramachandran, Devamanoharan, Morris, dan Ali
(1995) telah melaporkan penundaan pengembangan katarak yang diinduksi galaktosa dan
selenit pada tikus oleh piruvate , dianggap sebagai antioksidan. Etil piruvate dapat
memberikan penetrasi yang lebih baik untuk aplikasi topikal (Devamanoharan, Henein,
& Ali, 1999). Glukosa-6-fosfat dehydrogenase tidak diaktifkan oleh fruktosa dan gula
lainnya (Ganea & Harding, 1995), dan piruvate dapat melindungi terhadap inaktivasi
ini (Zhao, Devamanoharan, & Varma, 1998). Ini juga melindungi a-kristal terhadap reaksi
dengan fruktosa dan terhadap pembentukan AGEs (Zhao, Devamanoharan, & Varma,
2000). Linklater, Dzialosxynski, McLeod, dan Trevithick (1986) telah menyelidiki efek dari
butylated hydroxytoluene (BHT) dalam mengurangi kebocoran protein dari lensa pada
tikus diabetes. Mereka menemukan bahwa penambahan BHT ke diet menghasilkan
kondisi tubuh umum yang membaik, pengurangan katarak, penurunan kebocoran gamma-
kristal ke dalam humor vitreous, dan kenaikan berat badan. BHT memenuhi syarat untuk
mencegah atau menunda juga katarakktogenesis galaktosamik pada tikus (Srivastava
& Ansari, 1988). Efek dari flavonoid baru, venoruton (campuran mono-, di-, tri-, dan
tetrahydroxyethylrutosides), telah diselidiki dalam lensa tikus yang sehat dan
dibandingkan dengan katarak diabetes yang dimodelkan secara in vitro. Efek perlindungan
venoruton disarankan terkait dengan aktivitas antioksidan terhadap ROS (Kilic, Bhardwaj,
& Trevithick, 1996). Sanderson, McLauchlan, dan Williamson (1999) menunjukkan bahwa
konsentrasi mikromolar yang rendah dari flavonoid alami, quercetin, telah menghambat
katarak dalam model berbumbu organ lensa tikus yang terpapar hidrogen hidrogen
peroksida endogen. Quercetin aktif baik ketika diinkubasi dalam media budaya, bersama
dengan hidrogen peroksida, dan juga aktif ketika lensa diobati dengan quercetin sebelum
penghinaan oksidatif.

Pendekatan ketiga adalah pengembangan agen baru potensial untuk mengganggu

pembentukan katarak melalui penghambatan akumulasi poliol pada sel lensa mata.
Berbagai macam molekul disintesis untuk menghambat AR (ARI), yang mungkin bertindak
dengan cara selain menurunkan jalur sorbitol. Kemajuan telah dibuat di daerah ini dengan
laporan penundaan pembentukan katarak oleh zenarestat (FR74366) (Ao, Kikuchi, &
Ono, 1991), BALARI8 (Gervasi, Bartoli, & Catalani, 1991), zopolrestat (Beyer-Mears, Mistry,
& Diecke, 1996), dan imirestat (AL-1576) (Kador, Inoue, & Secchi, 1998), semuanya
diklasifikasikan sebagai ARIs. Uji klinis AI telah dimulai, tetapi mereka berkonsentrasi pada
komplikasi diabetes selain katarak, dan, apalagi, masalah besar ditemui (Stribling, 1990).
Uji klinis ponalrestat dalam komplikasi diabetes terbukti mengecewakan, sedangkan
epalrestat dan tolrestat menunjukkan beberapa janji (Crabbe & Goode, 1988; Yabe-
Nishimura, 1998). Sorbinil, senyawa terkemuka, ditarik karena efek samping yang tidak
dapat diterima (Hotta, Kakuta, Ando, & Sakamoto, 1990). Tolrestat ditarik karena
kurangnya kemanjuran, dan setelah 16 tahun uji klinis, hanya epalrestat yang tersisa
dalam perselisihan (Constantino et al., 1999; Hamada et al., 2000; Yabe-Nishimura, 1998).

Kesimpulan

Terlepas dari kenyataan bahwa ada berbagai agen, termasuk inhibitor glikasi,
antioksidan, dan ARI, yang memiliki potensi mencegah katarak pada hewan, rekomendasi
untuk intervensi di masa depan pada manusia untuk memperlambat perkembangan
katarak diabetes adalah prematur. Inhibitor glikasi, antioksidan, dan AMI memiliki potensi
memperbaiki kelainan biokimia dan metabolisme dalam milieu hipergliseris individu
diabetes atau untuk memerangi stres oksidatif, yang sama sekali dapat membantu
menghambat perubahan biokimia dan morfologis yang tidak dapat diubah dari kristal
lensa mata dan lipid, akhirnya menyebabkan katarak. Agen antikataract yang mungkin
diharapkan dapat memperlambat perkembangan katarak, sehingga melibatkan
pengobatan yang berkepanjangan. Oleh karena itu, efek samping minimal diinginkan.
Terlepas dari pengetahuan tentang hubungan patogen antara hiperglikemia dan opasitas
lensa pada tingkat molekuler, keberhasilan pengembangan agen antikataract untuk
manusia selanjutnya akan membutuhkan pemahaman yang lebih baik tentang
transparansi dalam lensa mata normal, mekanisme penetrasi obat ke lensa manusia
secara sistemik atau topikal untuk mencapai ketersediaan biologis yang wajar, dan
metode noninvasif yang efektif untuk memantau perkembangan katarak pada manusia.

Dengan demikian, suplementasi dengan agen antikataract potensial

dipertimbangkan sebagai terapi adjunct untuk membantu melestarikan penglihatan pada
pasien diabetes dan uji klinis di masa depan diperlukan untuk menilai manfaat intervensi
farmakologis dalam menurunkan risiko perkembangan katarak. Peningkatan kualitas
hidup yang signifikan dan pengurangan biaya merawat pasien diabetes dapat diharapkan.