Bukti eksperimental mendukung anggapan bahwa akumulasi reseptor LH selama fase

folikuler telah menentukan tingkat luteinisasi dan kapasitas fungsional selanjutnya dari
corpus luteum. Keberhasilan konversi granulosa avaskular dari fase folikuler ke jaringan
luteal yang mengalami vaskularisasi juga penting. Karena produksi steroid tergantung pada
pengangkutan kolesterol low-density lipoprotein (LDL), vaskularisasi lapisan granulosa
sangat penting untuk memungkinkan kolesterol LDL mencapai sel-sel luteal untuk
menyediakan substrat yang cukup untuk produksi progesteron. Salah satu pekerjaan
penting bagi LH adalah mengatur pengikatan reseptor LDL, internalisasi, dan pemrosesan
post-reseptor; induksi ekspresi reseptor LDL terjadi dalam sel granulosa selama tahap awal
luteinisasi sebagai respons terhadap lonjakan LH midcycle. Mekanisme ini memasok
kolesterol ke mitokondria untuk digunakan sebagai bahan dasar dalam steroidogenesis.
Umur dan kapasitas steroidogenik corpus luteum tergantung pada sekresi LH tonik yang
berkelanjutan. Studi pada wanita hypophysectomized telah menunjukkan bahwa fungsi
normal corpus luteum membutuhkan kehadiran terus menerus dari sejumlah kecil LH.
Ketergantungan corpus luteum pada LH selanjutnya didukung oleh luteolisis segera yang
mengikuti pemberian agonis GnRH atau antagonis atau penarikan GnRH ketika ovulasi telah
diinduksi oleh pemberian GnRH pulsatil. Tidak ada bukti bahwa hormon luteotropik lainnya,
seperti prolaktin, berperan dalam primata selama siklus menstruasi.
Corpus luteum tidak homogen. Selain sel luteal, juga ada sel endotel, leukosit, dan
fibroblast. Sel-sel nonsteroidogenik membentuk sebagian besar, sekitar 70%, dari total
populasi sel. Sel-sel imun leukosit menghasilkan beberapa sitokin, termasuk interleukin-1b
dan tumor necrosis factor-a. Banyaknya leukosit berbeda dalam corpus luteum juga
merupakan sumber yang kaya untuk enzim sitolitik, prostaglandin, dan faktor pertumbuhan
yang terlibat dalam angiogenesis, steroidogenesis, dan luteolisis.
Corpus luteum adalah salah satu contoh terbaik komunikasi dan pembicaraan silang dalam
biologi. Sebagai contoh, sel-sel endotel berkontribusi senyawa vasoaktif dan pada gilirannya,
sel-sel steroidogenik berkontribusi faktor-faktor yang mempengaruhi angiogenesis. Fungsi
harmonis dari sistem ini berbanding terbalik dengan kompleksitasnya.
Sel endotel merupakan sekitar 35% dari sel dalam corpus luteum dewasa. Seperti di tempat
lain dalam tubuh, sel endotel berpartisipasi dalam reaksi kekebalan dan fungsi endokrin. Sel-
sel endotel adalah sumber endotelin-1, diekspresikan sebagai respons terhadap perubahan
aliran darah, tekanan darah, dan tekanan oksigen. Penelitian telah menunjukkan bahwa
endotelin-1 dapat menjadi mediator luteolisis. Penghambatan faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF) mencegah angiogenesis luteal.
Bahkan populasi sel luteal tidak homogen, terdiri dari setidaknya dua jenis sel yang berbeda,
sel besar dan kecil. Beberapa percaya bahwa sel besar berasal dari sel granulosa dan sel
kecil dari sel teka. Sel-sel kecil adalah yang paling melimpah. Terlepas dari kenyataan bahwa
steroidogenesis yang lebih besar terjadi di sel-sel besar, itu adalah sel-sel kecil yang
mengandung reseptor LH dan hCG. Tidak adanya reseptor LH / hCG pada sel besar, mungkin
berasal dari sel granulosa yang memperoleh reseptor LH pada fase folikuler akhir,
membutuhkan penjelasan. Mungkin sel besar berfungsi pada tingkat maksimal dengan
reseptor yang benar-benar terisi dan fungsional, atau karena komunikasi antar sel melalui
persimpangan, sel besar tidak memerlukan dukungan gonadotropin langsung. Dengan
demikian, sel-sel besar dapat berfungsi pada tingkat tinggi, di bawah kendali faktor pengatur
yang berasal dari sel-sel kecil sebagai respons terhadap gonadotropin. Selain itu, fungsi
keseluruhan dipengaruhi oleh sinyal autokrin-parakrin dari sel endotel dan imun.
Sel luteal besar menghasilkan peptida (oksitosin, relaxin, inhibin, GnRH, faktor
pertumbuhan, dan prostaglandin) dan lebih aktif dalam steroidogenesis, dengan aktivitas
aromatase yang lebih besar dan lebih banyak sintesis progesteron daripada sel kecil. Sel-sel
granulosa manusia (sudah luteinisasi ketika pulih dari pasien fertilisasi in vitro) mengandung
jumlah minimal mRNA P450c17. Ini konsisten dengan penjelasan dua sel, yang menetapkan
produksi androgen (dan P450c17) ke sel yang berasal dari sel teka. Dengan luteinisasi,
ekspresi StAR, P450scc dan 3b-hydroxysteroid dehydrogenase secara nyata meningkat
seperti yang diharapkan, untuk memperhitungkan peningkatan produksi progesteron, dan
ekspresi berkelanjutan dari faktor-faktor penting ini membutuhkan LH. Sistem aromatase
(P450arom), tentu saja, terus aktif dalam sel granulosa luteinized.
Kadar progesteron biasanya naik tajam setelah ovulasi, mencapai puncaknya sekitar 8 hari
setelah lonjakan LH. Inisiasi pertumbuhan folikel baru selama fase luteal selanjutnya
dihambat oleh rendahnya tingkat gonadotropin karena tindakan umpan balik negatif dari
estrogen, progesteron, dan inhibin-A. Dengan munculnya reseptor LH pada sel-sel granulosa
dari folikel dominan dan perkembangan folikel selanjutnya menjadi corpus luteum, ekspresi
inhibin berada di bawah kendali LH, dan ekspresi berubah dari inhibin-B menjadi inhibin-A.
Level sirkulasi inhibin-A yang meningkat pada fase folikuler akhir mencapai level puncak
pada fase midluteal. Inhibin-A, oleh karena itu, berkontribusi pada penekanan FSH ke level
nadir selama fase luteal, dan perubahan pada transisi luteal-folikular. Ada gelombang
pertumbuhan folikel kecil selama fase luteal, mungkin sebagai respons terhadap lonjakan
FSH di pertengahan siklus; Namun, penekanan FSH fase luteal memastikan bahwa folikel
yang besar dan matang tidak akan muncul.
Sekresi progesteron dan estradiol selama fase luteal bersifat episodik, dan perubahannya
berkorelasi erat dengan pulsa LH. Karena sekresi episodik ini, kadar progesteron midluteal
yang relatif rendah, yang diyakini oleh beberapa orang secara tidak tepat merupakan
indikasi fase luteal yang tidak memadai, dapat ditemukan selama fase luteal yang benar-
benar normal. Corpus luteum primata memiliki keunikan dalam produksi estrogennya;
Namun, tidak seperti fase folikuler, sintesis estrogen luteal tergantung pada LH. Dalam
corpus luteum, progesteron bertindak secara lokal untuk meningkatkan luteinisasi sel
granulosa yang diinduksi LH, untuk mendukung sintesis yang dirangsang oleh LH sendiri, dan
untuk menghambat apoptosis.
Dalam siklus normal periode waktu dari lonjakan siklus pertengahan LH ke mens secara
konsisten mendekati 14 hari. Untuk tujuan praktis, fase luteal yang berlangsung antara 11
dan 17 hari dapat dianggap normal. Insiden fase luteal pendek adalah sekitar 5-6%. Telah
diketahui bahwa variabilitas yang signifikan dalam panjang siklus di antara wanita adalah
karena jumlah hari yang bervariasi diperlukan untuk pertumbuhan folikel dan pematangan
dalam fase folikel. Fase luteal tidak dapat diperpanjang tanpa batas bahkan dengan semakin
meningkatnya paparan LH, menunjukkan bahwa kematian korpus luteum disebabkan oleh
mekanisme luteolitik aktif.
Corpus luteum menurun dengan cepat 9-11 hari setelah ovulasi, dan mekanisme degenerasi
masih belum diketahui. Pada spesies mamalia nonprimat tertentu, faktor luteolitik yang
berasal dari rahim dan distimulasi oleh estrogen (prostaglandin F2a) mengatur umur korpus
luteum. Tidak ada faktor luteolitik pasti telah diidentifikasi dalam siklus menstruasi primata,
dan pengangkatan uterus pada primata tidak mempengaruhi siklus ovarium. Regresi
morfologis sel luteal dapat diinduksi oleh estradiol yang diproduksi oleh corpus luteum.

Peningkatan prematur dari level estradiol yang bersirkulasi pada fase luteal awal
menghasilkan penurunan konsentrasi progesteron. Suntikan langsung estradiol ke dalam
ovarium yang menyebabkan corpus luteum menginduksi luteolisis sementara perlakuan
serupa pada ovarium kontralateral tidak menghasilkan efek. Tindakan estrogen ini dapat
dimediasi oleh oksida nitrat. Nitric oxide merangsang sintesis prostaglandin luteal dan
menurunkan produksi progesteron. Nitrit oksida dan hCG memiliki aksi yang berlawanan
dalam korpus luteum manusia; nitric oxide dikaitkan dengan apoptosis sel luteal. Sinyal
terakhir untuk luteolisis adalah prostaglandin F2a, yang diproduksi di dalam ovarium sebagai
respons terhadap estrogen luteal yang disintesis secara lokal. Hubungan-hubungan ini
didukung oleh studi genom yang menggambarkan prostaglandin F2a dan efek hCG pada
ekspresi gen. Fase luteal primata awal didominasi oleh sintesis intraluteal dari prostaglandin
luteotropik, PGE2; terlambat pada fase luteal, sintesis prostaglandin intraluteal bergeser ke
PGF2a.
Ada kemungkinan peran lain untuk estrogen yang diproduksi oleh corpus luteum.
Mengingat kebutuhan estrogen yang diketahui untuk sintesis reseptor progesteron dalam
endometrium, estrogen fase luteal mungkin diperlukan untuk memungkinkan perubahan
yang diinduksi progesteron pada endometrium setelah ovulasi. Kandungan reseptor
progesteron yang tidak adekuat karena priming estrogen endometrium yang tidak adekuat
merupakan mekanisme tambahan yang mungkin untuk infertilitas atau keguguran dini,
bentuk lain dari defisiensi fase luteal.
Bukti eksperimental menunjukkan bahwa efek luteolitik prostaglandin F2a sebagian
dimediasi oleh endothelin-1. Prostaglandin F2a menstimulasi sintesis endotelin-1;
endothelin-1 menghambat steroidogenesis luteal, dan pada gilirannya, endotelin-1
merangsang produksi prostaglandin dalam sel luteal. Selain itu, endotelin-1 merangsang
pelepasan tumor necrosis factor-a, faktor pertumbuhan yang diketahui menginduksi
apoptosis, dan anggota keluarga faktor tumor nekrosis, termasuk reseptornya,
diekspresikan dalam korpus lueum dengan puncak pada saat luteolisis.
Corpus luteum melibatkan interaksi seluler yang memerlukan kontak sel-ke-sel. Gap
junction adalah fitur menonjol dari sel luteal, sama seperti mereka berada di folikel sebelum
ovulasi. Ketika berbagai jenis sel corpus luteum dipelajari bersama, kinerjanya berbeda
dibandingkan dengan studi jenis sel tunggal, steroidogenesis yang lebih besar lebih
mendekati fungsi total corpus luteum. Dipercaya bahwa komunikasi dan pertukaran sinyal
terjadi melalui struktur gap junction, menjelaskan bagaimana sel-sel kecil merespon LH dan
hCG, tetapi sel-sel besar adalah situs utama steroidogenesis. Regulasi sistem gap junction
dipengaruhi oleh oksitosin, peran parakrin untuk oksitosin dalam corpus luteum.
Ketika ovulasi diinduksi oleh pemberian GnRH, penurunan fase luteal normal terjadi
meskipun tidak ada perubahan dalam pengobatan, dengan alasan perubahan LH sebagai
mekanisme luteolitik. Selain itu, hubungan pengikatan reseptor LH tidak berubah sepanjang
fase luteal; dengan demikian penurunan steroidogenesis harus mencerminkan efek
penonaktifan sistem (menghasilkan refractoriness dari corpus luteum ke LH), mungkin
melalui pemisahan dari sistem G protein adenilat siklase. Ini didukung oleh penelitian pada
monyet di mana perubahan frekuensi atau amplitudo LH tidak memprovokasi luteolisis.
Proses luteolisis melibatkan enzim proteolitik, terutama matrix metalloproteinases (MMPs).
Enzim ini ditahan di bawah kontrol penghambat oleh penghambat jaringan
metalloproteinases (TIMPs) yang disekresikan oleh sel luteal steroidogenik, dan karena
kadar TIMP tidak berubah dalam jaringan luteal, luteolisis diyakini melibatkan peningkatan
langsung dalam ekspresi MMP. Bagian penting dari misi penyelamatan human chorionic
gonadotropin (hCG) adalah untuk mencegah peningkatan ekspresi MMP ini. hCG dapat
meningkatkan produksi TIMP, dan ini juga akan menghambat aktivitas MMP dan luteolisis.
Sumber metaloproteinase adalah sel fibroblast, dan karena fibroblute luteal tidak
mengandung reseptor LH / hCG, pelepasan metalloproteinase tergantung pada sinyal lain.
Salah satu sinyal tersebut dapat berupa aktivin-A yang diproduksi secara lokal yang bekerja
pada fibroblas untuk mensintesis dan melepaskan metaloproteinase. HCG yang muncul dari
kehamilan dapat menghambat sistem aktivin-A ini dengan meningkatkan follistatin,
glikopeptida yang mengikat aktivin. Selain itu, ovarium manusia mengandung sistem
interleukin-1 yang lengkap, menyediakan sumber daya lain untuk enzim sitolitik.
Kelangsungan hidup corpus luteum diperpanjang oleh munculnya stimulus baru dengan
intensitas yang meningkat cepat, hCG. Blastokista yang tumbuh dalam kultur menghasilkan
dan mengeluarkan human chorionic gonadotropin (hCG), mulai hari 7-8 setelah pembuahan.
Messenger RNA untuk hCG dapat ditemukan pada embrio manusia 6 hingga 8 sel. Karena
tahap 8-12 sel dicapai sekitar 3 hari setelah pembuahan, diyakini bahwa embrio manusia
mulai menghasilkan hCG sebelum implantasi ketika dapat dideteksi pada ibu (sekitar 6-7
hari setelah ovulasi). Embrio mampu, oleh karena itu, dari pensinyalan praimplantasi, dan
kadar estradiol dan progesteron yang lebih tinggi dapat diukur dalam sirkulasi ibu bahkan
sebelum hCG ibu terdeteksi, mungkin karena stimulasi korpus luteum oleh hCG yang dikirim
langsung dari rongga rahim ke rongga rahim indung telur. Fungsi corpus luteum sangat
penting selama 7-9 minggu pertama kehamilan, dan luteektomi di awal kehamilan dapat
memicu aborsi. Demikian pula, kehilangan kehamilan dini pada primata dapat diinduksi
dengan suntikan serum anti-hCG. Penyelamatan corpus luteum oleh kehamilan awal dengan
hCG dikaitkan dengan pemeliharaan sistem pembuluh darah (bukan pertumbuhan
pembuluh darah baru), suatu proses yang bergantung pada faktor angiogenik VEGF dan
angiopoietin-2.
Berbeda dengan pola bifasik yang ditunjukkan oleh tingkat progesteron yang bersirkulasi
(penurunan setelah ovulasi dan kemudian puncak baru yang lebih tinggi pada fase
midluteal), tingkat mRNA untuk dua enzim utama yang terlibat dalam sintesis progesteron
(pembelahan rantai samping kolesterol dan 3b-hidroksisteroid) dehydrogenase) maksimal
pada ovulasi dan menurun sepanjang fase luteal. Hal ini menunjukkan bahwa umur korpus
luteum ditetapkan pada saat ovulasi, dan regresi luteal tidak dapat dihindari kecuali corpus
luteum diselamatkan oleh hCG kehamilan. Oleh karena itu, primata telah mengembangkan
sistem yang memerlukan penyelamatan corpus luteum berbeda dengan hewan yang lebih
rendah yang menggunakan mekanisme yang secara aktif menyebabkan kematian corpus
luteum (luteolisis).

Transisi Luteal-Follicular
Interval yang memanjang dari penurunan luteal estradiol dan progesteron akhir menjadi
pemilihan folikel dominan adalah waktu yang kritis dan menentukan, ditandai dengan
penampilan menstruasi, tetapi yang kurang terlihat dan sangat penting adalah perubahan
hormon yang memulai siklus berikutnya. Faktor-faktor penting termasuk GnRH, FSH, LH,
estradiol, progesteron, dan inhibin.
Mengingat peran penting untuk aksi yang dimediasi FSH pada sel granulosa, sudah
sepantasnya bahwa perekrutan folikel ovulasi baru diarahkan oleh peningkatan FSH selektif
yang dimulai sekitar 2 hari sebelum timbulnya menstruasi. Menggunakan bioassay FSH yang
sensitif, peningkatan bioaktivitas FSH dapat diukur sejak awal fase midluteal. Setidaknya ada
dua perubahan berpengaruh yang menghasilkan peningkatan FSH yang penting ini:
penurunan steroid luteal dan inhibin dan perubahan sekresi pulsatil GnRH.

Inhibin-B, berasal dari sel-sel granulosa corpus luteum dan sekarang di bawah regulasi LH,
mencapai titik terendah dalam sirkulasi pada periode midluteal. Inhibin-A mencapai puncak
pada fase luteal, dan, dengan demikian, dapat membantu menekan sekresi FSH oleh
hipofisis ke level terendah yang dicapai selama siklus menstruasi. Proses luteolisis, apa pun
mekanismenya, dengan kehancuran korpus luteum yang dihasilkan, memengaruhi sekresi
inhibin-A serta steroidogenesis. Pemberian inhibin-A pada monyet secara efektif menekan
sirkulasi FSH. Dengan demikian, pengaruh penekanan penting pada sekresi FSH dihapus dari
hipofisis anterior selama hari-hari terakhir fase luteal. Tindakan selektif inhibin pada FSH
(dan bukan LH) ikut bertanggung jawab atas kenaikan FSH yang lebih besar yang terlihat
selama transisi luteal-folikular, dibandingkan dengan perubahan LH. Pemberian FSH
rekombinan (murni) untuk wanita yang kekurangan gonadotropin telah menunjukkan
bahwa pertumbuhan folikel awal membutuhkan FSH, dan bahwa LH tidak penting selama
periode siklus ini.
Kadar inhibin-B mulai meningkat segera setelah peningkatan FSH (konsekuensi dari stimulasi
FSH dari sekresi inhibin sel granulosa) dan mencapai tingkat puncak sekitar 4 hari setelah
peningkatan maksimal FSH. Dengan demikian, penekanan sekresi FSH selama fase folikuler
adalah tindakan yang dilakukan oleh Inhibin-B, sedangkan lolosnya penghambatan FSH
selama transisi luteal-folikular sebagian merupakan respons terhadap penurunan sekresi
inhibin-A oleh corpus luteum.
Tingkat sirkulasi aktivin meningkat sebelum ovulasi ke puncak pada fase luteal; Namun,
aktivin A sangat terikat dalam sirkulasi, dan tidak pasti ia memiliki peran endokrin. Namun
demikian, waktunya tepat untuk aktivin untuk berkontribusi pada peningkatan FSH selama
transisi luteal-folikular. Activin meningkatkan dan follistatin menekan aktivitas GnRH. Bukti
in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa respons gonadotropin terhadap GnRH
membutuhkan aktivitas aktivin. Activin secara spesifik bertindak secara sinergis dengan
GnRH untuk merangsang ekspresi gen di hipofisis untuk subunit beta-FSH.
Peningkatan selektif dalam FSH juga dipengaruhi secara signifikan oleh perubahan sekresi
pulsatil GnRH, yang sebelumnya sangat ditekan oleh estradiol dan tingkat progesteron yang
tinggi pada fase luteal yang memberikan efek umpan balik negatif pada hipotalamus.
Peningkatan pulsa GnRH yang progresif dan cepat (seperti yang dinilai dengan pengukuran
pulsa LH) terjadi selama transisi luteal-folikular. Dari puncak midluteal ke mens, ada
peningkatan 4,5 kali lipat dalam frekuensi denyut LH (dan mungkin GnRH) dari sekitar 3
pulsa/24 jam menjadi 14 pulsa/24 jam. Selama periode waktu ini, tingkat rata-rata LH
meningkat sekitar 2 kali lipat, dari sekitar rata-rata 4,8 IU/L menjadi 8 IU/L. Peningkatan
FSH, seperti disebutkan, lebih besar dari LH. Frekuensi denyut FSH meningkat 3,5 kali lipat
dari periode midluteal ke waktu menstruasi, dan kadar FSH meningkat dari rata-rata sekitar
4 IU/L menjadi 15 IU/L.
Peningkatan frekuensi denyut GnRH dari tingkat sekresi yang rendah telah dikaitkan dengan
peningkatan selektif awal FSH dalam beberapa model eksperimental, termasuk monyet yang
diovariektomi dengan penghancuran hipotalamus. Pengobatan wanita hipogonadik dengan
GnRH berdenyut menghasilkan pertama dalam sekresi FSH (lebih dari LH). Respon
eksperimental ini dan perubahan selama transisi luteal-folikel mirip dengan yang diamati
selama pubertas, dominasi sekresi FSH sebagai sekresi pulsatil GnRH mulai meningkat.
Respons hipofisis terhadap GnRH juga merupakan faktor. Estradiol menekan sekresi FSH
berdasarkan hubungan umpan balik negatif klasik pada tingkat hipofisis. Penurunan
estradiol pada fase luteal akhir mengembalikan kemampuan hipofisis untuk merespons
dengan peningkatan sekresi FSH.
Menstruasi Normal
Panjang siklus menstruasi ditentukan oleh tingkat dan kualitas pertumbuhan dan
perkembangan folikel, dan itu normal untuk siklus yang bervariasi pada setiap wanita.
Panjang siklus adalah yang terpendek (dengan variabilitas paling rendah) pada akhir 30-an,
saat peningkatan FSH yang halus tetapi nyata dan penurunan inhibin terjadi. Ini dapat
digambarkan sebagai pertumbuhan folikel yang dipercepat (karena perubahan FSH dan
inhibin-B). Pada saat yang sama, folikel tumbuh lebih sedikit per siklus seiring bertambahnya
usia wanita. Sekitar 2-4 tahun sebelum menopause, siklusnya memanjang lagi. Dalam 10-15
tahun terakhir sebelum menopause, terjadi percepatan kehilangan folikel. Kehilangan yang
dipercepat ini dimulai ketika jumlah total folikel mencapai sekitar 25.000, jumlah yang
dicapai pada wanita normal pada usia 37-38. Akhirnya menopause terjadi karena pasokan
folikel berkurang.

Perubahan pada tahun-tahun reproduksi kemudian mencerminkan kompetensi folikel yang

lebih rendah karena folikel primordial yang lebih baik merespons di awal kehidupan,
meninggalkan folikel yang lebih rendah untuk kemudian, atau fakta bahwa kumpulan folikel
total berkurang jumlahnya (atau kedua faktor). Berdebat mendukung peran untuk kolam
folikel berkurang adalah pengamatan bahwa cairan folikel yang diperoleh dari folikel
preovulasi wanita yang lebih tua mengandung jumlah inhibin-A dan -B yang mirip dengan
yang diukur dalam cairan folikel dari wanita muda.
Variasi dalam aliran menstruasi dan panjang siklus adalah umum pada usia reproduksi yang
ekstrem, selama tahun-tahun awal remaja dan tahun-tahun sebelum menopause. Prevalensi
siklus anovulasi paling tinggi pada wanita di bawah usia 20 dan di atas usia 40 tahun.
Menarche biasanya diikuti oleh sekitar 5-7 tahun siklus yang relatif lama yang secara
bertahap berkurang panjangnya dan menjadi lebih teratur. Meskipun karakteristik siklus
menstruasi umumnya tidak berubah secara berarti selama tahun-tahun reproduksi, panjang
siklus keseluruhan dan variabilitas perlahan menurun. Rata-rata, panjang siklus rata-rata
dan variabilitas mencapai posisi terendah mereka sekitar usia 40-42. Selama 8-10 tahun
berikutnya sebelum menopause, trennya terbalik; baik panjang siklus rata-rata dan
variabilitas terus meningkat karena ovulasi menjadi kurang teratur dan sering. Panjang siklus
rata-rata lebih besar pada wanita pada ekstrem massa dan komposisi tubuh; indeks massa
tubuh tinggi dan rendah dikaitkan dengan peningkatan panjang siklus rata-rata.
Secara umum, variasi panjang siklus mencerminkan perbedaan panjang fase folikuler dari
siklus ovarium. Wanita yang memiliki siklus 25 hari berovulasi pada atau sekitar siklus hari
10-12, dan mereka yang memiliki siklus 35 hari berovulasi sekitar 10 hari kemudian. Dalam
beberapa tahun setelah menarche, fase luteal menjadi sangat konsisten (13-15 hari) dan
tetap demikian sampai perimenopause. Pada usia 25, lebih dari 40% siklus adalah antara 25
dan 28 hari panjangnya; dari usia 25 hingga 35, lebih dari 60%. Meskipun ini adalah interval
intermenstrual yang paling sering dilaporkan, hanya sekitar 15% dari siklus pada wanita usia
reproduksi sebenarnya 28 hari panjangnya. Kurang dari 1% wanita memiliki siklus reguler
yang berlangsung kurang dari 21 hari atau lebih dari 35 hari. Sebagian besar wanita memiliki
siklus yang berlangsung dari 24 hingga 35 hari, tetapi setidaknya 20% wanita mengalami
siklus yang tidak teratur.