Pharmacogenetics menawarkan untuk individualize pengobatan asma oleh

indentifying varian genetik yang terkait dengan khasiat obat atau efek samping.
Beberapa penelitian telah berfokus pada asosiasi farmakogenetik dengan albuterol,
obat yang paling sering diresepkan untuk asma di seluruh dunia. Namun, asosiasi
farmakogenetik telah bervariasi dalam dan di antara studi dan seluruh populasi.
Disini, kita fokus pada asosiasi farmakogenetik antara varian genetik pada gen
reseptor β2-adrenergik dan respon bronkodilator untuk albuterol antara subjek
dengan asma.

Pharmacogenetics menawarkan untuk individualize pengobatan dengan

menggunakan pendekatan genetik untuk meningkatkan khasiat obat dan / atau
mencegah kejadian efek samping obat. Pemanfaatan pendekatan ini pada asma
masih dalam pengembangan dan telah terutama difokuskan pada albuterol, obat
yang paling sering diresepkan untuk asma di seluruh dunia.

Albuterol adalah β2-agonis short-acting yang menengahi vasodilatasi, lipolisis

dan bronkodilatasi. Di saluran udara, bronchodilation terjadi ketika katekolamin
endogen atau eksogen β2-agonis mengikat dan merangsang reseptor β2-adrenergik
(β2AR) pada saluran napas sel otot polos. Dalam genom manusia, gen β2AR peta
untuk 5q31-Q32 dan sangat polimorfik, dengan lebih dari 55 SNP disimpan di
database publik. Beberapa SNP ini mengubah struktur protein dengan
menyebabkan perubahan asam amino (nonsynonymous SNP); misalnya, Arg16Gly,
Arg19Cys, Glu27Gln, Val34Met dan Thr164Ile. In vitro studi menunjukkan bahwa
alel Ile164 telah mengurangi coupling untuk adenyl cyclase dan mengurangi waktu
ligan mengikat, sehingga durasi yang lebih singkat dari aktivasi reseptor.

respon albuterol dan varian gen β2AR

Studi pharmacogenetics β2AR awalnya difokuskan pada varian

nonsynonymous umum (Arg16Gly, Arg19Cys dan Glu27Gln) respon akut albuterol.
Temuan variabel dari studi ini diilustrasikan dalam tabel 1. Pada anak-anak
penderita asma, Martinez et al menemukan keterkaitan yang tinggi disequilibrium
(LD) dengan alel Arg16Gly dan Glu27. LD mengacu pada struktur blok dari genom
dan LD tinggi berarti bahwa varianst genetik ditransmisikan bersama-sama sebagai
sebuah blok lengkap. Oleh karena itu, sulit untuk membedakan efek pada SNP
tunggal karena kedua SNPs ditransmisikan bersama-sama. Dibandingkan dengan
subjek yang homozigot untuk alel Gly16 (individu membawa dua alel Gly),
heterozigot (individu membawa Gly dan alel Arg) dan Homozigot arg16 (individu
membawa dua alel Arg) lebih mungkin untuk menanggapi albuterol, independen dari
latar belakang etnis dan fungsi paru-paru dasar. Tidak ada hubungan dengan respon
obat ditemukan dengan alel Gln27Glu. Meskipun hasil yang sama dilaporkan di
Kaukasia dan penderita asma Jepang, pharmacogenetics berbeda asosiasi yang
ditemukan di populasi India dan Afrika-Amerika.

efek samping albuterol dan varian gen β2AR

Untuk menyelidiki interaksi merugikan potensi penggunaan albuterol teratur

dan varian genetik pada gen β2AR pada fungsi paru-paru, Israel et al genotipe
penderita asma Kaukasia terdaftar dalam uji coba membandingkan hasil dari biasa
(empat kali sehari) dibandingkan sebagai dibutuhkan penggunaan albuterol. Di
antara subyek yang homozigot untuk alel Arg16, mereka yang menggunakan
albuterol biasa memiliki aliran menurun puncak ekspirasi (PEF) dibandingkan
dengan mata pelajaran yang menggunakan sebagai dibutuhkan albuterol. Tidak ada
penurunan PEF antara mereka subyek yang pembawa alel lain dan yang juga
menggunakan albuterol biasa. Namun, hasil yang berlawanan telah ditemukan di
Afrika-Amerika. Ferdinands et al telah menunjukkan bahwa Afrika-Amerika penderita
asma yang homozigot Arg16 dan yang memakai albuterol biasa memiliki fungsi
paru-paru yang lebih baik dibandingkan dengan heterozigot atau homozigot Gly16.
Selain itu, Israel et al melakukan crossver β2AR farmakogenetik kontrol plasebo
mengevaluasi dampak os dijadwalkan albuterol biasa pada astmatics Kaukasia yang
homozigot untuk alel Arg16 atau Gly16. Di antara subyek yang memakai albuterol,
PEF menurun pada homozigot Arg16 tetapi meningkat pada homozigot Gly16.
Selain itu, ada peningkatan setoran besar di PEF selama awal run-pada periode
antara homozigot Arg16, yang Israel et al atribut untuk penarikan albuterol (rinci
dalam Tattersfield et al.). Sama sekali, hasil ini menunjukkan bahwa tachyphylaxis
untuk albuterol biasa dapat terjadi lebih sering di antara subyek penderita asma
yang homozigot untuk alel Arg16 dibandingkan mereka subjek yang homozigot
untuk alel Gly16. Sementara interaksi farmakogenetik dan tachyphylaxis yang
mungkin, interaksi farmakogenetik pada eksaserbasi asma perlu penyelidikan lebih
lanjut. Pertanyaannya masih tetap apakah atau tidak hasil ini dapat diperluas untuk
penggunaan long-acting β2-agonis atau diterapkan pada populasi non-Kaukasia.
 respon albuterol dan haplotype β2AR

studi tambahan mengevaluasi peran haplotype β2AR. Haplotype mengacu

pada struktur blok dari daerah genetik dan dalam hal ini mengacu pada blok genetik
meliputi beberapa SNP dalam gen β2AR. Sebagai hasil sedikit pun dari analisis SNP
tunggal, hasilnya sudah tidak konsisten (tabel 1). Drysdale et al menemukan bahwa
β2AR haplotype, tapi tidak SNP individu, memprediksi respon albuterol. Mereka
mengidentifikasi 13 SNP yang diperkirakan 12 haplotipe antara populasi referensi
multietnis mata pelajaran sedikit pun asma. differeces besar dalam distribusi
haplotipe yang dicatat antara Kaukasia, kelompok etnis Afrika-Amerika, Asia dan
Hispanik. Relevansi dari lima pasang haplotype yang paling umum β2AR dinilai pada
penderita asma Kaukasia. Berarti albuterol respon oleh pasangan haplotype
bervariasi lebih dari dua kali lipat, dan respon adalah terkait secara signifikan
dengan pasangan haplotype tetapi tidak untuk SNPs individual. Menariknya,
haplotipe terkait dengan respon ditingkatkan untuk albuterol in vivo juga dikaitkan
dengan peningkatan gen β2AR dan ekspresi protein in vitro. Berbeda dengan hasil
yang dilaporkan oleh Drysdale dan coleagues, asociations antara respon β2AR
haplotipe anddrg tidak ditemukan dalam penelitian selanjutnya dilakukan dengan
Kaukasia dan Afrika-Amerika asma. Selain itu, dalam studi asosiasi berbasis
keluarga di antara 707 anak-anak penderita asma, Silverman dkk menemukan
sebaliknya hubungan tween albuterol responsivenss dan haplotype pasang dengan
yang Drysdale et al. Furtrmore, Pada anak-anak asma Korea, genotipe dan pasang
haplotype dengan Arg16 telah terbukti berhubungan secara signifikan dengan
respon β2-agonis yang lebih besar. Akhirnya, kami melakukan studi asosiasi
berbasis keluarga di antara 686 famiy trios dari asma genetika os dalam penelitian
Latino Amerika. Kami menemukan bahwa alel Arg16 dikaitkan dengan respon
albuterol lebih besar di antara Puerto Rico, tapi tidak Meksiko, penderita asma.
Selain sebagai bagian dari studi Afrika-Amerika, Asma, Gen dan enviroments, kami
menunjukkan bahwa varian Arg19Cys, tapi tidak Arg16Gly, dikaitkan dengan respon
obat di perbedaan asthmatics.the Afrika-Amerika dalam asosiasi genetik bisa jadi
karena perbedaan faktor genetik dan / atau lingkungan yang memodifikasi efek
farmakogenetik varian genetik pada gen β2AR dalam populasi yang berbeda. Kami
menemukan bahwa alel Arg16 dikaitkan dengan respon albuterol lebih besar di
antara Puerto Rico, tapi tidak Meksiko, penderita asma. Selain sebagai bagian dari
studi Afrika-Amerika, Asma, Gen dan enviroments, kami menunjukkan bahwa varian
Arg19Cys, tapi tidak Arg16Gly, dikaitkan dengan respon obat di perbedaan
asthmatics.the Afrika-Amerika dalam asosiasi genetik bisa jadi karena perbedaan
faktor genetik dan / atau lingkungan yang memodifikasi efek farmakogenetik varian
genetik pada gen β2AR dalam populasi yang berbeda. Kami menemukan bahwa alel
Arg16 dikaitkan dengan respon albuterol lebih besar di antara Puerto Rico, tapi tidak
Meksiko, penderita asma. Selain sebagai bagian dari studi Afrika-Amerika, Asma,
Gen dan enviroments, kami menunjukkan bahwa varian Arg19Cys, tapi tidak
Arg16Gly, dikaitkan dengan respon obat di perbedaan asthmatics.the Afrika-Amerika
dalam asosiasi genetik bisa jadi karena perbedaan faktor genetik dan / atau
lingkungan yang memodifikasi efek farmakogenetik varian genetik pada gen β2AR
dalam populasi yang berbeda.

perspektif masa depan

Untuk menyimpulkan, hasil dari analisis farmakogenetik tanggap bronkodilator

untuk albuterol telah bervariasi antara studi dan seluruh penelitian
populations.Additional diperlukan sebelum rencana perawatan β2AR genotip dan
genetika berbasis menjadi standar perawatan. Ini termasuk konfirmasi dari studi ini
dan replikasi antara penderita asma yang parah. Mekanisme yang mendasari efek
dari polimorfisme β2AR juga tetap harus ditentukan. Akhirnya, sebagai frekuensi
alel, keparahan asma dan respon farmakogenetik bervariasi oleh kelompok ras /
etnis, uji klinis yang melibatkan beragam populasi sangat penting. Dengan
mengambil pendekatan yang komprehensif, kita cenderung untuk mendapatkan
pemahaman yang lebih menyeluruh dari penyakit, penyebabnya, dan distribusi, yang
akan bermanfaat bagi semua.

Albuterol menghasilkan efek melalui interaksi dengan reseptor β2-adrenergik

(β2AR) yang terletak di membran plasma saluran napas sel otot polos. The β2AR
terhubung dengan guanin nukleotida-mengikat protein stimulasi (Gs). Albuterol
mengikat β2AR perubahan konformasi dari Gs, yang mengarah ke aktivasi adenilat
siklase (AC), yang mengkatalisis konversi adenosin trifosfat (ATP) untuk adenosin
monofosfat siklik (cAMP). cAMP mengaktifkan Protein kinase A (PKA) yang
menyebabkan jalan nafas halus relaksasi sel otot (bronkodilatasi). (B) dosis tinggi
atau paparan berulang untuk albuterol menginduksi desensitisasi melalui beberapa
mekanisme: (i) fosforilasi dari β2AR yang mengganggu kopling untuk Gs; (Ii)
internalisasi β2AR; (Iii) down-regulasi dengan pengurangan jumlah β2AR.

Highlight

Albuterol adalah β2-agonis short-acting dan obat yang paling sering

diresepkan untuk asma di seluruh dunia.

Studi farmakogenetik menunjukkan bahwa khasiat albuterol dan efek samping

terkait dengan polimorfisme gen reseptor β2-adrenergik, namun hasil bervariasi
antara studi dan seluruh populasi.

Penelitian tambahan yang melibatkan beragam populasi diperlukan sebelum

rencana perawatan β2-adrenergik reseptor genotip dan genetika berbasis menjadi
standar perawatan.

Dengan pendekatan yang komprehensif, kita cenderung untuk mendapatkan

pemahaman yang lebih menyeluruh tentang penyakit asma, penyebab dan
distribusi, yang akan bermanfaat bagi semua.