Proses diferensiasi ini melibatkan 3 kelompok sel utama yaitu sel Sertoli dan

sel-sel lainnya yang terbentuk dari tubulus seminiferus, sel Leydig dan komponen
lainnya dari intersisium, dan spermatogonia.Pada minggu ko8 s/d ke-12 masa
kehamilan, kadar gonadotropin korion plasenta meningkat, dan merangsang sel
Leydig janin untuk mengeluarkan testoteron serta merangsang sel sertoli untuk
mengeluarkan Mullerian inhibiting factor.  Testosteron akan merangsang diferensiasi
saluran Wolf menjadi epididimus, vasa deferens, vesikula seminalis, dan saluran
ejakulator lelaki. Sedangkan Mullerian inhibiting factor  akan menyebabkan involusi
 pada prekusor embriogenik dari tuba fallopii, uterus, serviks, dan sepertiga bagian
atas vagina.Pada minggu ke-9 kehamilan, enzim 5 Reduktase dari sel target akan
mengubah sebagian testosteron menjadi 5 Dihidrotestosteron, dan Dihidrotesteron
inilah yang merangsang terjadinya diferensiasi alat kelamin luar lelaki, merangsang
 pertumbuhan tuberkel genital, fusi lekuk uretra, den pembengkakan labioskrotal
untuk membentuk glans penis, penis, dan skrotum. 4,5,6

7
Gambar 2. Gambaran Skematik Perkembangan Embrio pada Laki-laki.

Perkembangan genitalia perempuan lebih sederhana bila dibandingkan dengan

 perkembangan genitalia lelaki. Pada minggu ke-7 s/d ke-12 masa kehamilan,
sejumlah sel germinal mengalami transisi dari oogonia menjadi oosit, sehingga
terjadi diferensiasi dari gonad menjadi ovarium. Saluran Muller berkembang
menjadi tuba
 fallopii, uterus, serviks, dan sepertiga bagian atas vagina, sedangkan saluran Wolf
menjalani proses regresi. 4,5,6
Pada diferensiasi genitalia eksterna perempuan, tuberkel genital tetap kecil
dan membentuk klitoris. Lekuk uretra membentuk labia minora, dan lekuk
labioskrtital membentuk labia mayora. Bila terjadi gangguan pada proses
 perkembangan genitalia yang demikian kompleks, maka akan terjadi kelainan pada
genitalia sesuai dengan pada tahapan mana gangguan terjadi. 4, 5, 6

I. KLASIFIKASI
Tabel berikut memperlihatkan klasifikasi ambigus genitalia berdasarkan
 penyebabnya :
9, 10
Secara sederhana, ambigus genitalia dapat dikelompokkan menjadi dua:
A. Wanita yang mengalami maskulinisasi (Female Pseudohermaphr oditi sm)
Ada tiga hal yang dapat menyebabkan pseudohermafrodit pada wanita, yaitu
hiperplasia adrenal congenital, defisiensi aromatase plasenta, dan produksi
hormone pria berlebihan dari garis maternal
1. Hiperplasia adrenal congenital (CAH = Congeni tal Adr enal H yperpl
asia)  CAH merupakan penyebab yang paling sering dari ambigus genitalia

pada neonatus yang menyebabkan perempuan mengalami maskulinisasi.

CAH disebabkan karena defek pada enzim 21-hidroksilase pada sintesis jalur
hormone steroid di kelenjar adrenal yang menyebabkan kelenjar adrenal
11. 12
memproduksi androgen dalam jumlah besar.  Androgen yang berlebihan
menyebabkan pembesaran klitoris pada perempuan, sehingga menyerupai
 penis.4 Defek pada enzim 21-hidroksilase ini didapat dari gen autosomal
resesif yang dalam artian orangtua yang membawa gen ini berkesempatan
25% per kehamilan bayi perempuan.
2. Defisiensi aromatase
Defisiensi aromatase yang disebabkan enzym aromatase pada plasenta tidak
dapat melindungi janin wanita dari efek androgen sirkulasi ibu.
 3. Produksi hormone pria berlebihan
Hal ini dapat disebabkan oleh CAH seperti diatas yang membuat hormon pria
dengan konsentrasi yang tinggi masuk kedalam plasenta via ibu misalnya saat
ibu mendapatkan terapi progesterone untuk menghindari keguguran atau pada
ibu yang memiliki hormone yang memproduksi tumor.
B. Laki-laki yang sedikit mengalami maskulinisasi ( Male
Pseudohermaphroditism)
Penyebab pseudohermafrodit pada pria adalah hipolpasia sel Leydig, defek
 biosintesis testosterone, defisiensi 5-alfa reduktsae, dan insensitivitas androgen
1. Sindrom insensitivitas androgen. Kelainan ini disebabkan karena gangguan
 produksi androgen atau respon inadekuat terhadap androgen yang
menimbulkan maskulinisasi tak sempurna pada seorang individu dengan
kariotip 46,XY. Bayi yang terkena complete androgen insensitivity syndrome
memiliki testis (umumnya masih tetap di dalam abdomen) dan genitalia
11,12
eksterna perempuan, walaupun tidak mempunyai uterus maupun ovarium.
Bayi laki-laki ini tidak merespon terhadap androgen (testosterone) yang
disebakan karena defek pada reseptor androgen pada kromosom X sehingga
disebut dengan  X-linked recessive. Ibu yang memiliki gen ini mempunyai
kesempatan 50/50 untuk mendapatkan anak laki-laki dengan sindrom
insensitivitas androgen, sememntara untuk anak perempuannya memiliki
kesempatan 50/50 untuk menjadi pembawa gen ini.
2. Defisiensi 5-alpha reduktase menyebabkan testosterone tidak dapat diubah
menjadi dihidrotestosteron (DHT) yang berperan dalam perkembangan
maskulin fetus laki-laki. Kelainan ini disebabkan karena gen autosomal
resesif sehingga orangtua yang membawa gen ini memiliki kemungkinan
sebesar 12,5% per kali kehamilan bayi pria.
C. Hermafrodit sejati ( Tr ue H ermaphroditsm) 
Merupakan kelainan yang jarang dijumpai. Diagnosis True Hermaphroditism
ditegakkan apabila pada pemeriksaan jaringan secara mikroskopis ditemukan
gonad yang terdiri dari jaringan ovarium (perempuan) dan testis (laki-laki).
Kedua jaringan gonad tersebut masing-masing dapat terpisah tetapi lebih sering
 ditemukan bersatu membentuk jaringan ovotestis. Pada analisis kromosom 70%
dari kasus yang dilaporkan dijumpai 46,XX, sisanya dengan 46,XY, campuran
kromosom laki dan perempuan dengan kombinasi 46,XX/46,XY, 45,X/46,XY,
46,XX/47,XXY atau 46,XY/47,XXY.6, 13
Manifestasi klinik dan profil hormonal tergantung pada jumlah jaringan gonad
yang berfungsi. Jaringan ovarium sering kali berfungsi normal namun sebagian
 besar infertil. Sekitar 2/3 dari total kasus true hermaphrodite dibesarkan sebagai
laki-laki. Meski pun demikian alat genital luar pada penderita kelainan ini
 biasanya ambigu s atau predominan wanita dan disertai pertumbuhan payudara
saat pubertas. Jaringan Gonad dapat ditemukan pada rongga perut, selakang atau
lebih kebawah pada daerah bibir kemaluan atau skrotum. Jaringan testis atau
ovotestis lebih sering tampak di sebelah kanan. Spermatozoa biasanya tidak
ditemukan. Sebaliknya oosit normal biasanya ada, bahkan pada ovotestis. Jika
 pasien memilih jenis kelamin pria, rekontruksi genital dan pemotongan gonad
selektif menjadi indikasi. Jika jenis kelamin wanita yang dipilih, tindakan bedah
yang dilakukan akan menjadi lebih sederhana. 6,13

II. DIAGNOSIS
A. Anamnesis
Anamnesis harus meliputi semua gangguan endokrin pada ibu selama masa
kehamilan, derajat maturitas/ prematuritas umur kehamilan, ibu mengkonsumsi
hormon dari luar juga cara yang digunakan untuk membantu reproduksi dan atau
konrasepsi yang digunakan selama kehamilan. Riwayat keluarga digunakan untuk
menskrining beberapa kelainan urologi, kematian neonatal yang tidak dapat
dijelaskan penyebabnya, anomali organ genital, pubertas dini, amenorrhea,
infertilitas pada keluarga dekat atau keterkaitan keluarga. Virilisasi atau tampilan
cushingoid pada ibunya bila ada, harus dicatat. Kelainan yang didapat pada saat
USG prenatal atau ketidaksesuaian kariotipe fetus dengan genitalia pada saat
USG.5,6