SISTEM PENGHANTARAN TRANSDERMAL

NANOEMULSION FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY

Dosen Pengampu : Dr. apt. Tristiana Erawati, M.Si.

ADE ABIYYATUN MAHDIYYAH 051924153005

PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2021
 BAB 1
PENDAHULUAN

Nanoemulsions (NE) adalah kelas emulsi dengan ukuran tetesan yang sangat
kecil dan seragam, biasanya dalam kisaran 20-500 nm (Shafaat, 2013). Nanoemulsi
yang berukuran submikron ini telah mendapatkan minat besar sebagai pembawa obat
untuk meningkatkan pengiriman agen terapeutik. NE dianggap sebagai sistem
nanodroplet canggih untuk pengiriman obat sistemik, terkontrol, dan ditargetkan. NE
adalah dispersi koloid yang terdiri dari dua cairan yang tidak dapat bercampur (air
dan minyak), dimana satu cairan terdispersi di cairan lainnya dengan menggunakan
campuran surfaktan yang sesuai. Nanoemulsi (NE) adalah teknik yang sangat hemat
biaya, dengan stabilitas penyimpanan yang tinggi, karena mudah disiapkan dan tidak
selalu memerlukan energi tinggi atau prosedur yang rumit. Adapun kesamaan antara
NE dan mikroemulsi (ME) ialah dalam hal penampilan fisik, komponen, dan teknik
preparasi, tetapi NE stabil secara kinetik dan stabil secara termodinamika, sedangkan
ME stabil secara termodinamika saja (Shaker, 2013).
Sistem pengiriman obat nano secara signifikan dapat meningkatkan
bioavailabilitas dan kelarutan zat aktif dengan menembus reservoir seluler. Beberapa
penelitian melaporkan NE dapat meningkatkan permeasi transdermal pada banyak
obat jika dibandingkan dengan formulasi topikal konvensional. Banyak formulator
yang menyelidiki mekanisme perembesan kulit dari banyak obat yang menggunakan
NEs dan mikroemulsi (MEs) sebagai sistem penghantaran. NE dan ME memiliki
komponen yang sama dalam rasio yang berbeda dan mekanisme penetrasi yang sama.
Perbedaan utama mereka terletak pada bentuk tetesan, distribusi ukuran, dan stabilitas
kinetiknya (Shaker, 2013).
Pemberian obat transdermal adalah rute pemberian obat yang sangat
menjanjikan dalam meningkatkan efek terapeutik, kemudahan pemberian, dan
memungkinkan penghentian pengobatan segera jika perlu. Rute pemberian ini tidak
melewati metabolisme hati untuk mencapai sirkulasi sistemik, yang dapat

1
menyebabkan peningkatan bioavailabilitas obat. Selain itu, mengurangi efek samping
dari beberapa obat, misalnya, pada obat antiinflamasi non steroid (NSAID), yang
biasanya terkait dengan efek samping saluran pencernaan (GIT). Pemberian obat
melalui kulit untuk sirkulasi sistemik cocok untuk sejumlah kondisi klinis, seperti
hipertensi, artritis, diabetes, kanker, dan kadar kolesterol darah tinggi (Shaker, 2013).
Nanoemulsi adalah sistem yang menjanjikan untuk pengiriman obat
transdermal dan didefinisikan sebagai dispersi yang terdiri dari minyak, surfaktan,
kosurfaktan, dan fase air, yang merupakan larutan cairan isotropik optik tunggal dan
stabil secara termodinamika dengan diameter tetesan biasanya dalam kisaran 10-200
nm. Keuntungan terkait dengan penggunaan nanoemulsi transdermal ialah kelarutan
obat yang ditingkatkan, stabilitas termodinamika yang baik, dan meningkatkan efek
pada kemampuan transdermal. Kemampuan nanoemulsi untuk meningkatkan gradien
konsentrasi dan aktivitas termodinamika terhadap kulit bersama dengan aktivitas
peningkatan permeasi dari komponennya membuat sistem ini berguna untuk
pengiriman transdermal (Arora, 2014).
Adapun tujuan dari tinjauan ini adalah untuk meringkas terkait penggunaan
nanoemulsi dalam sistem penghantaran obat secara transdermal.

2
 BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Skin Permeation Pathways

Lapisan terluar dari epidermis ialah stratum corneum (SC), SC membentuk
penghalang hidrofobik yang menghalangi pengangkutan bahan kimia eksogen,
termasuk obat-obatan. Syarat penting untuk penghantaran transdermal adalah
obat yang dibawa oleh carrier mampu untuk mencapai permukaan kulit dengan
kecepatan yang memadai dan dalam jumlah yang cukup. SC adalah lapisan kulit
yang paling keras karena mengandung corneocytes yang dikelilingi oleh lapisan
ganda lipid yang terdiri dari ceramide. SC disusun dalam 10–15 baris dengan
ketebalan 10 µm, terdiri dari sel-sel yang sangat keratin, yang dikenal sebagai
corneocytes. Sel-sel ini dikelilingi oleh fase lipid kontinyu, yang dikenal sebagai
lamellae lipid interseluler, dan dikatakan menyerupai model "brick and mortar".
Akhirnya, difusi melalui SC ialah serangkaian segmen difusi lateral dan trans-
bilayer trans transpor intra membrane (Shaker, 2013).

Gambar 1. Jalur permeasi di kulit (stratum corneum). (A) Rute transeluler

yang terkait dengan protein di dalam corneocytes. (B) Rute intraceluller dan rute
appendageal (C) melalui folikel rambut dengan kelenjar sebaceous dan (D)
melalui kelenjar keringat.

Sebuah permeant yang diaplikasikan pada kulit memiliki tiga kemungkinan

rute untuk melintasi epidermis, seperti yang diilustrasikan pada Gambar 1 yaitu
rute transeluler, domain lipid yang terkait dengan protein di dalam corneocytes,
rute intraseluller dan rute appendageal, melalui folikel rambut, melalui sebaceous

3
 yang terkait kelenjar dan saluran keringat. Rute ini biasanya memberikan
kontribusi pada fluks obat dalam keadaan stabil. Jalur pori ini mungkin penting
untuk ion dan molekul polar besar yang berjuang untuk melintasi SC. Dalam rute
intraceluller, permeant melintasi jalur dalam matriks ekstraseluler, tanpa
melintasi sel. Molekul hidrofilik kecil umumnya lebih menyukai rute transeluler
daripada rute intraceluller, dan sebaliknya berlaku untuk molekul lipofilik. Rute
transeluler dan intraceluller merupakan jalur transepidermal (Shaker, 2013).
2.2 Faktor yang mempengaruhi formulasi Nanoemulsi
Menurut Reza (2011) Faktor yang mempengaruhi formulasi Nanoemulsi
ialah:
1. Komposisi yang sesuai diperlukan untuk menghindari pematangan Ostwald,
dan fase terdispersi harus sangat tidak larut dalam media terdispersi.
2. Surfaktan adalah bagian penting dari Nanoemulsi. Surfaktan tidak boleh
membentuk fase "mikroemulsi" kristal cair lyotropic. Sistem yang
mengandung alkana rantai pendek, alkohol, air, dan surfaktan membentuk
fasa yang umumnya digunakan dengan co surfaktan.
3. Adanya surfaktan yang berlebih memungkinkan adanya penambahan luas
permukaan baru dengan skala nano dan dengan cepat dilapisi selama
emulsifikasi dengan menghambat koalesensi yang diinduksi.
4. Bagian ekstrim harus diterapkan untuk memecahkan tetesan skala mikro ke
skala nano dengan memberikan tingkat stres untuk mencapai di atas tekanan
Laplace dari tetesan dengan tekanan 10-100 atm.
2.3 Komponen Transdermal NE
Menurut Shaker (2013) komponen transdermal nanoemulsi ialah :
1. Fase Minyak
Asam oleat (OA) adalah fasa minyak umum yang digunakan dalam
komposisi NE. OA memiliki kemampuan meningkatkan penetrasi yang
melekat, karena menyebabkan SC menyerap lebih banyak air dan
membengkak, dan juga membahayakan beberapa komponen struktural SC,

4
 sehingga meningkatkan penetrasi melalui pembatas dan pelindung ini.
Minyak lain yang memiliki kemampuan meningkatkan permeabilitas ialah
capryol 90 dan isopropyl myristate. Minyak kental α-tokoferol memberikan
ukuran tetesan yang sangat kecil, diikuti oleh hexyl laurate.
2. Surfaktan
Surfaktan adalah senyawa yang memiliki kemampuan untuk meningkatkan
permeasi melalui kulit, yang diasumsikan terkait dengan kemampuannya
untuk mengikat filamen keratin secara reversibel, yang pada gilirannya
menyebabkan gangguan corneocytes, sehingga mengubah koefisien difusi
SC. Sebuah studi menggunakan NE yang mengandung monogliserida rantai
menengah dan digliserida sebagai surfaktan menunjukkan bahwa konsentrasi
campuran surfaktan dapat mempengaruhi permeasi obat hidrofilik dan
lipofilik yang dipelajari di seluruh kulit. Seperti yang dilaporkan,
penghantaran transdermal obat hidrofilik meningkat secara signifikan ketika
konsentrasi campuran surfaktan meningkat. Penjelasan untuk hal ini adalah
bahwa konsentrasi surfaktan yang sangat tinggi dapat mengubah pelindung
kulit.
3. Co-Surfaktan
Penambahan ko-surfaktan untuk mengurangi tegangan antarmuka dan
meningkatkan fluiditas antarmuka cair-cair dengan mengurangi tegangan
antarmuka. Tegangan antarmuka terus menurun dengan meningkatnya
konsentrasi ko-surfaktan, sampai minimum, di luar itu tegangan antarmuka
meningkat lagi. Konsentrasi alkohol yang diperlukan untuk mencapai
minimum ini menjadi lebih tinggi karena rantai alkil alkohol menjadi lebih
pendek. Misalnya, NE yang dibuat dengan n-butanol, n-heksanol, dan n-
pentanol, dianggap sebagai alkohol rantai menengah, telah mengurangi
tegangan antarmuka antara surfaktan dan fasa air. Kemampuan ini berkurang
dengan rantai alkohol yang lebih panjang.

5
 Ukuran dan wilayah NE dapat sangat dipengaruhi oleh keberadaan
surfaktan dan ko-surfaktan dalam sistem, dengan mengubah kekakuan film
surfaktan, meningkatkan fleksibilitasnya, dan mengambil lengkungan yang
berbeda yang diperlukan untuk membentuk NE di atas permukaan yang lebar.
kisaran komposisi. Ko-surfaktan rantai pendek, seperti etanol, cenderung
memperpanjang diagram fase area NE, bertindak sebagai hidrotrop yang
secara dramatis menurunkan tegangan antarmuka film surfaktan antara fase
minyak dan air.
4. Peningkat Permeasi
Peningkat permeasi (PE) telah digunakan untuk mengubah sementara sifat
fisikokimia SC, sehingga secara reversibel memfasilitasi perjalanan obat. PE
mengerahkan aksi modifikasi reversibel pada koneksi antara corneocytes.
Modus aksi yang berbeda telah diusulkan, dengan mempengaruhi aktivitas
metabolik di kulit. Banyak penelitian menunjukkan pentingnya dan pengaruh
struktur kimia PE (yaitu, terpene, azon, alkohol, dan asam lemak) pada
peningkatan permeasi obat.

2.4 Metode Persiapan Nanoemulsi

Menurut Kumar (2019) teknik yang digunakan dalam perumusan sistem
pengiriman obat nanoemulsi sangat beragam. Berikut beberapa klasifikasi
metode yang berbeda untuk persiapan sistem pengiriman obat nanoemulsi
berdasarkan kebutuhan energi, sifat inversi fasa dan self-emulsification :
High energy methods:
i. High-pressure homogenization
ii. Microfluidization
iii. Ultrasonication
Low energy methods:
i. Phase inversion emulsification method
- Transitional phase inversion (TPI)

6
  Phase inversion temperature (PIT)
 Phase inversion composition (PIC)
- Catastrophic phase inversion (CPI)
 Emulsion inversion point (EIP)
ii. The self-nanoemulsification method

7
 BAB 3
PEMBAHASAN
3.1 Aplikasi Nanoemulsi dalam Sistem Penghantaran Transdermal
a. Nanoemulsi untuk pengiriman transdermal glibenclamide
Pemberian glibenclamide secara transdermal mungkin memberikan
beberapa keuntungan dibandingkan dengan rute oral pada pasien dengan
pengobatan hiperglikemia dan diabetes mellitus non-insulin dependent
(NIDDM), kemudian telah dikaitkan dengan reaksi hipoglikemik yang parah
dan terkadang fatal dan gangguan lambung seperti mulas, mual, muntah,
anoreksia serta meningkatkan nafsu makan setelah terapi oral karena variasi
antar individu yang tinggi. Karena obat ini biasanya dimaksudkan untuk
diminum dalam jangka waktu lama, kepatuhan pasien juga sangat penting.
Sistem pengiriman obat transdermal (TDDS) memberikan sarana untuk
mempertahankan pelepasan obat serta mengurangi intensitas tindakan dan
dengan demikian mengurangi efek samping yang terkait dengan terapi oral.
Sistem NE adalah sarana yang menjanjikan karena kemampuannya yang kuat
untuk mengirimkan obat melalui kulit (Wais et al., 2013)
Hasil penelitian yang dilakukan oleh Wais (2013) tentang
pengembangan formulasi ex vivo dan in vivo nanoemulsi untuk penghantaran
transdermal menunjukkan formulasi nanoemulsi terdiri dari Labrafac dan
Triacetin (rasio 1: 1) sebagai fasa minyak internal pada fasa air eksternal,
Tween 80 sebagai surfaktan dan dietilen glikol monoetil eter sebagai
kosurfaktan. Sembilan formulasi nanoemulsi dipilih untuk Evaluasi Ex-vivo
dan In-vivo. Studi pelepasan obat ex-vivo dan studi permeasi melalui kulit
tikus wistar juga dilihat. Dimana, hasilnya menunjukkan formulasi yang
optimal ialah NE-B2, yang mengandung labrafac dan triacetin (1: 1), (15%
w/w), tween 80 (30% w/w), dietylene glycol monoethyl ether (15% w/w) dan
air ( 30% w/w) menunjukkan peningkatan yang signifikan (P <0,001) pada
fluks dan koefisien permeabilitas (Kp) dibandingkan dengan komponen

8
 kontrol. Studi in vivo menunjukkan peningkatan bioavailabilitas relatif 3,92
kali lipat. Dari data ex-vivo dan in vivo dapat disimpulkan bahwa sistem
nanoemulsi yang dikembangkan merupakan carrier yang potensial untuk
pengiriman glibenclamide secara transdermal dalam waktu yang lama.
b. Pengembangan Nanoemulsi sebagai Pembawa dalam Sistem
Penghantaran Transdermal Valsartan
Valsartan adalah antihipertensi yang secara selektif menghambat
reseptor angiotensin II tipe 1. Valsartan mengalami first pass metabolism
yang signifikan, dengan demikian bioavailabilitas oral yang rendah sekitar
25%. Valsartan juga memiliki berat molekul rendah sekiar 435,5 dan titik
leleh 116-117oC dengan koefisien partisi log 4,5 dan waktu paruh biologis
rata-rata 7,5 jam, tidak ada laporan iritasi kulit yang dikaitkan dengan
valsartan. Sehingga sistem penghantaran transdermal dapat menjadi pilihan
sebagai sistem penghantaran yang dapat meningkatkan bioavailabilitas
valsartan (Malgope, 2013).
Pada penelitian Malgope (2013) terkait pengembangan formulasi
nanoemulsi untuk pengiriman valsartan secara transdermal menunjukkan
Formulasi nanoemulsi NE31 yang mengandung Triacetin (13,6%),
Cremophore EL (23,9%), PEG 400 (7,9%), dan aquades (54,6%) dipilih
sebagai formulasi yang optimal berdasarkan ukuran globul terendah (4,49
nm), polidispersitas optimal (0,651), viskositas yang sesuai (82,55 ± 3,12 cP),
konsentrasi surfaktan rendah (23,9%) dan kosurfaktan (7,9%), dan fluks
tertinggi melalui kulit tikus (283.119 ± 4.164 µg / cm2 / jam), dan 7.219 kali
lipat peningkatan permeasi valsartan dibandingkan dengan gel konvensional.
Gel nanoemulsi (NG31) menunjukkan fluks yang diinginkan sebagai
kebutuhan untuk aktivitas terapeutik valsartan. Oleh karena itu, dapat
disimpulkan bahwa nanoemulsion gel formulation (NG31) valsartan
berpotensi untuk pengiriman valsartan secara transdermal.

9
c. Nanoemulsi sebagai vehicle penghantaran transdermal clozapine
Clozapine adalah obat antipsikotik yang banyak digunakan pada
pengobatan skizofrenia resisten. Clozapine digunakan untuk menekan gejala
positif metaboli dari skizofrenia dan banyak respon metabolism. Clozapine
mengalami etabolism pertama yang ekstensif dengan bioavailabilitas yang
rendah yaitu hanya 27%. Clozapine dimetabolisme secara ekstensif oleh
enzim mikrosom hati (CYP1A2 dan CYP3A4) dan membentuk metabolit N-
demetil dan N-oksida. Sebagian besar obat yang diberikan secara oral diserap
ke dalam sirkulasi sistemik dan menjalani metabolisme pertama, sehingga
memberikan bioavailabilitas oral yang rendah. Selain itu, pada kasus psikosis,
pasien tidak dapat sering minum obat. Oleh karena itu, memformulasikan
clozapine untuk pelepasan terkontrol dalam system penghantaran transdermal
memberikan keuntungan potensial seperti kandungan obat yang berkelanjutan
dalam darah, mengurangi efek samping, dan peningkatan kepatuhan pasien
(Shafaat, 2013).
Hasil penelitian yang dilakuukan Shafaat (2013) terkait Nanoemulsi
sebagai vehicle penghantaran transdermal clozapine menunjukkan kombinasi
yang tepat dari minyak, surfaktan, kosurfaktan, dan air merupakan
pertimbangan formulasi utama dalam persiapan nanoemulsi untuk
penghantaran obat transdermal. Berdasarkan pelepasan obat yang lebih tinggi,
ukuran globul yang optimal, viskositas yang lebih rendah dan konsentrasi
surfaktan yang lebih rendah menunjukkan formulasi nanoemulsi
bioavailabilitas yang lebih tinggi dari clozapine ialah yang mengandung asam
oleat (4,54% b / b), Tween 20 (40,49% w / w), dan Transcutol-P (13,66% b/b)
dan aquadest, masing-masing sebagai fase minyak, surfaktan, kosurfaktan
dan air. Studi ini juga menunjukkan bagaimana formulasi nanoemulsi dapat
dioptimalkan untuk pengiriman senyawa hidrofobik dengan kandungan obat
yang lebih tinggi dan konsentrasi S / CoS minimum.

10
 BAB 4
KESIMPULAN
Adapun kesimpulan pada makalah ini ialah :
1. Nanoemulsions (NE) adalah kelas emulsi dengan ukuran tetesan yang sangat
kecil dan seragam, biasanya dalam kisaran 20-500 nm. NE dianggap sebagai
sistem nanodroplet canggih untuk pengiriman obat sistemik, terkontrol, dan
ditargetkan. NE adalah dispersi koloid yang terdiri dari dua cairan yang tidak
dapat bercampur (air dan minyak), dimana satu cairan terdispersi di cairan
lainnya dengan menggunakan campuran surfaktan yang sesuai.
2. Nanoemulsi adalah sistem yang menjanjikan untuk pengiriman obat transdermal
dan didefinisikan sebagai dispersi yang terdiri dari minyak, surfaktan,
kosurfaktan, dan fase air, yang merupakan larutan cairan isotropik optik tunggal
dan stabil secara termodinamika.
3. Adapun metode pembuatan nanoemulsi ialah:
High energy methods:
iv. High-pressure homogenization
v. Microfluidization
vi. Ultrasonication
Low energy methods:
iii. Phase inversion emulsification method
- Transitional phase inversion (TPI)
 Phase inversion temperature (PIT)
 Phase inversion composition (PIC)
- Catastrophic phase inversion (CPI)
 Emulsion inversion point (EIP)
iv. The self-nanoemulsification method
4. Beberapa contoh aplikasi nanoemulsi dalam sistem penghantaran transdermal
ialah :
a. Nanoemulsi untuk pengiriman transdermal glibenclamide
b. Nanoemulsi sebagai pembawa dalam sistem penghantaran transdermal
valsartan
c. Nanoemulsi sebagai vehicle penghantaran transdermal clozapine

11
DAFTAR PUSTAKA

12