SOFIA-VEENA-LANTANG

BAB II

TINJAUAN LITERATUR

2.1 Rabies

Secara global, rabies adalah salah satu virus zoonosis penting dan salah

satu virus tertua yang diketahui. Meskipun rabies tidak pernah menjadi penyakit

dengan proporsi pandemi seperti cacar, wabah malaria dan diare, ia selalu

menimbulkan teror karena manifestasi klinis yang mengerikan dan mematikan

(Sudardjat, 2003; Kamil et al., 2004). Rabies adalah penyakit virus fatal pada

sistem saraf pusat (SSP) yang biasanya ditularkan melalui gigitan hewan dengan

air liur yang menular. Rabies mempengaruhi manusia dan spesies mamalia

berdarah panas lainnya (ditinjau dalam King dan Turner, 1993; WHO, 1991,

1992; Chommel, 1993) dan beberapa spesies kelelawar (King et al., 1990; Nadin-

Davis et al., 2001; Loza-Rubio et al., 1999; King et al., 1994; Smith, 1988; Hanna

et al., 2000)

Rabies adalah penyakit lama seperti yang diilustrasikan oleh istilah

deskriptif yang relevan. Misalnya, kata Latin "rabies" diyakini berasal dari bahasa

Sansekerta "rabhas" yang berarti "melakukan kekerasan". Kata Perancis untuk

rage berasal dari kata benda "robere", to be mad (Zhang et al.,2006; Akoso,

2007). Lyssavirus, genus yang berasal dari rabies dan virus terkait rabies,

namanya berasal dari istilah Yunani "lyssa" atau "lytta" yang berarti "kegilaan".
Pada abad ke-18, penyebab rabies belum dipahami dengan baik, dan diperkirakan

disebabkan oleh racun (kata Latin "virus") yang terkandung dalam air liur anjing

yang terkena rabies. Rabies banyak dikutip dalam mitologi Yunani dan Romawi

(Widdowson et al., 2002) dan deskripsi pertama tentang rabies pada anjing dibuat

oleh Democritus pada tahun 500 SM (Arsani et al., 2012). Rabies adalah penyakit

yang penting bagi kesehatan masyarakat dan hewan (Brown et al., 2011) dengan

mortalitas menempati peringkat kesebelas dari semua penyakit menular (Brown et

al., 2011).

Diperkirakan lebih dari 40.000 orang meninggal karena rabies setiap tahun

dan anjing bertanggung jawab atas 94% kematian ini di negara berkembang

(WHO, 1999; Meslin et aZ., 1994). Selain itu, perawatan pasca pajanan (PET)

diberikan kepada ribuan orang yang digigit hewan (rabies atau lainnya) setiap

tahun, membuat pengelolaan rabies menjadi mahal (Zulaela, 2006). WHO (1994)

memperkirakan bahwa sekitar 4 juta orang per tahun diberikan setidaknya

sebagian PET. Surveilans rabies memfasilitasi identifikasi virus yang berasal dari

berbagai spesies reservoir (Dean et al., 1996), yang dapat ditargetkan untuk

pengendalian rabies yang efektif (Cleaveland et al., 2003)

2.2 Famili Rhabdoviridae

Famili Rhabdoviridae termasuk dalam ordo Mononegavirales, yang

mencakup familiParamyxoviridae dan Filoviridae. Virus berbagi genom RNA

non-segmen dengan polaritas negatif yang tertanam di dalam ribonukleoprotein

(RNP). Dua genera yang telah ditetapkan untuk mengklasifikasikan anggota

mamalia yang menginfeksi Rhabdoviridae adalah genera Lyssavirus dan

Vesiculovirus, masing-masing (Gambar 1). Virus rabies milik family

Rhabdoviridae (bahasa Yunani rhabdos untuk batang), genus Lyssavirus.

Rhabdoviridae adalah familivirus yang diselimuti dengan berbagai inang yang

luas termasuk ikan, arthropoda (kebanyakan serangga), kepiting, amuba dan

tumbuhan (Keuster dan Butcher, 2008). Virion mengasumsikan morfologi

memanjang, berbentuk peluru atau kerucut yang khas (Gambar 2).

2.3 Genus Vesiculovirus

Vesiculostomatitis ViruS (VSV) adalah prototipe dan Rhabdovirus yang

paling banyak dipelajari, dan dengan demikian merupakan model virus RNA untai

negatif yang tidak tersegmentasi. Genom virus berukuran 11,2 kb. Dua serotipe

klasik VSV adalah serotipe New Jersey (NJ) dan Indiana (IN) (Mattos et al.,

1999) yang menginfeksi sapi, kuda dan babi. VSV bersifat enzootik di daerah

tropis dan subtropis tertentu di Amerika, dan kemungkinan disebarkan oleh

berbagai vektor serangga.

2.4 Genus Lyssavirus

 Klasifikasi Lyssaviruses didasarkan pada karakteristik serotipe dan

genotipe (Mattos et al., 1999). Genus Lyssavirus saat ini terdiri dari tujuh

genotipe (Gambar 1). Rabies, anggota prototipe genotipe 1 (GT1) dari genus

Lyssavirus, memiliki distribusi di seluruh dunia. Genotipe 2-6 sesuai dengan virus

terkait rabies termasuk kelelawar Lagos (GT2), virus Mokola (GT3), virus

Duvenhage (GT4), lyssavirus 1 dan 2 kelelawar Eropa (EBL) membuat GT5 dan

GT6 masing-masing (Hampson et al., 2007). Lyssavirus kelelawar Eropa telah

dilaporkan dari Eropa (Rusia ke Spanyol) sedangkan genotipe Lyssavirus yang

tersisa; GT2-GT4 telah dilaporkan secara eksklusif dari Afrika, Moore dan

Hanlon (2010). Sebuah lyssavirus yang baru saja diisolasi dari kelelawar

(Pteropus alecto) di Australia diusulkan untuk membentuk genotipe baru (GT7)

2.5 Organisasi Dan Replikasi Genom Virus Rabies

Biologi molekuler dari virus rabies telah ditinjau secara ekstensif (Muller

et al., (2009). Virus rabies mengandung genom RNA beruntai tunggal non-

segmented negative sense, berukuran kira-kira 12 kb (Tordo et al., 1992). Genom

virus mengkode lima protein: nukleoprotein (N), fosfoprotein (P) (sebelumnya

disebut NS), protein matriks (M), protein glikoprotein (G) dan polimerase (L).

Tiga dari protein ini (L, N dan P) berhubungan dengan RNA genom untuk

membentuk ribonukleoprotein. Dua protein lainnya, matriks dan glikoprotein,

masing-masing membentuk sisi dalam dan lapisan luar selubung lipid berlapis

ganda. Selain itu, glikoprotein membentuk proyeksi seperti lonjakan.

2.6 Mekanisme Transkripsi, Terjemahan Dan Replikasi Virus Rabies

Mekanisme transkripsi, replikasi dan ekspresi genom RNA untai negatif

tidak tersegmentasi pada awalnya dibentuk dengan studi pada VSV (Bamerjee dan

Barik, 1992). Pada ujung 3 'genom RNA adalah RNA pemimpin panjang 58nt

yang diikuti oleh 5 kerangka pembacaan terbuka (ORFs) dengan urutan N, P, M,

G, L karakteristik Rhabdoviridae (Martin et al., 1987). Promotor tunggal dikenali

oleh kompleks transcriptase di ujung 3 'genom. Baik transkripsi dan replikasi

dimulai pada ujung 3 'genom dengan urutan pemimpin. Virion RNA (-ve sense)

disalin ke mRNA komplementer (+ sense) sebelum replikasi virus terjadi

(Malerczyk, 2010). Kompleks RNP menempel di dekat ujung 3 ', dan kemudian

bergerak menuju ujung 5' menghasilkan transkrip monokistronik. Kompleks

transkripsi mengenali sinyal start, stop dan polyadenylating yang mengapit cistron

(Keuster and Butcher 2010). Terjemahan dari setiap mRNA virus rabies terjadi

segera setelah transkripsi. Gen struktural dan mRNAnya disalin ke dalam lima

transkrip mRNA monokistronik (Lembo et al.,2010)

Tabel 1: Gen individu strain laboratorium PV

2.6.1 Protein Virus Rabies

2.6.1.1 Glycoprotein (G)

Glikoprotein (505 asam amino, MW 57 KDa terdiri dari domain

sitoplasma, domain transmembran dan ektodomain (Wunner dan Briggs, 2010).

Glikoprotein diekspos dalam bentuk panjang peplomer 10 mm pada permukaan

luar membran virus (gambar 2) Beberapa ciri penting dari glikoprotein adalah

residu Nannie terglikosilasi (Taro et Al., 1998) dan residu asam amino hidroponik

439-462 (White et al.,1991). Ektodomain dari glikoprotein telah terbukti sangat

kekal divergen Protein G bertanggung jawab atas perlekatan virus ke reseptor

permukaan sel yang penting dalam menentukan virulensi. Selain itu, glikoprotein

bertanggung jawab untuk induksi dan pengikatan antibodi penetral virus (VNA).
Gambar 1. Pohon Phylogentic lyssavirus berdasarkan kesejajaran urutan

nukleotida parsial dari ektodomain glikoprotein (McColl et.al., .2000)

Gambar 2: Struktur partikel rabies virion yang menunjukkan glikoprotein

permukaan yang diproyeksikan dari selubung yang mengandung lipid yang

mengelilingi kompleks nukleokapsid internal. Protein matriks ditampilkan

melapisi selubung virus dengan domain sitoplasma dari glikoprotein permukaan.

Inti nuklekapsid heliks dikompromikan dari RNP. (McColl et.al.,2000)

2.6.1.2 Nucleoprotein (N)

Transkrip mRNA sepanjang 1350 nukleotida dari gen nukleoprotein

menyandi protein dari 450 asam amino (MW 50 KDa) (Yousaf et al.,2012), dan

merupakan protein virus rabies kedua yang paling banyak dipelajari. Protein N

diproduksi secara melimpah selama infeksi virus baik secara in vivo maupun in

vitro (Suzuki et al., 2008). Protein N dari virus rabies difosforilasi tidak seperti

VSV. Setelah terfosforilasi, protein N rabies virus kemudian mengemas genom

RNA (Kouznetzoff et al., 1998; Yang et al., 1998).

2.6.2.3 Matrix protein (M)

Protein matriks (202 asam amino, MW 23 KDa) adalah protein struktural

utama dari virus rabies tetapi sedikit yang diketahui tentang signifikansi biologis

dan imunologisnya. Protein matriks merupakan protein struktural virus rabies

terkecil (Vetter et al., 2011). Protein ini terletak di permukaan bagian dalam

amplop virus memfasilitasi interaksi glikoprotein virus yang berlabuh membran

dan membran yang terkaitprotein virus. Bukti dari penelitian terbaru menunjukkan

bahwa M mencakup RNP, sehingga menyimpannya dalam bentuk kental (Simani

et al., 2012). Properti ini dari memadatkan RNP membuat protein M penting
dalam morfogenesis virus. Protein M. Virus rabies tidak memiliki kesamaan

urutan dengan VSV, meskipun faktanya keduanya protein terlibat dalam fungsi

yang serupa.(Wunner dan Briggs, 2010)

2.6.2.4 Polymerase (L)

Polipeptida yang bergantung pada RNA multifungsi adalah polipeptida

terbesar (2.142 asam amino; sekitar MW 200 KDa) dan menempati 54% dari

rabies genom (Soenardi. 1984). Protein L bertanggung jawab atas aktivitas yang

terlibat dalam RNA sintesis seperti aktivitas polimerase, capping, methylation dan

polyadenylation. Dibandingkan dengan protein struktural rabies lainnya, protein L

adalah yang paling tinggi proporsi asam amino hidrofobik, tetapi jumlah protein

yang sangat kecil molekul per virion (Widdowson et al., 2002 ). Rabies

polimerase menunjukkan derajat yang tinggi homologi dengan VSV dan pada

tingkat yang lebih rendah dengan Paramyxoviridae famili seperti virus penyakit

Sendai dan Newcastle (Brown et al., 2011).

2.6.2.5 Phosphoprotein (P)

Urutan asam amino yang disimpulkan dari fosfoprotein dari virus rabies

terungkap bahwa ia mengandung 297 residu asam amino (MW 33 KDa).

Fosfoprotein dari rabies virus adalah bagian dari kompleks RNP dan oleh karena

itu diperlukan untuk transkripsi dan replikasi genom RNA untai tunggal

(Susilawathi et al., 2012). 19 residu asam amino pertama dari fosfoprotein telah

terbukti berinteraksi dengan nucleoprotein dan ini menunjukkan pentingnya dan

kemungkinan keterlibatan protein ini dalam perakitan virus. Baru-baru ini, telah
ditunjukkan bahwa LC8, dynein, yang penting baik dalam transpor saraf berbasis

aktin dan mikrotubulus, berinteraksi dengan terminal N dari fosfoprotein, (Jacob

et al., 2000). Fosfoprotein dari Galur CVS dari virus rabies difosforilasi oleh

kinase seluler yang unik dan ini mungkin terjadi menggambarkan peran penting

fosfoprotein dalam siklus hidup virus rabies (Gupta et al., 2000). Sebuah studi

terbaru tentang variabilitas genetik lokus Iyssavirus P. menunjukkan keberadaan

domain yang dilestarikan dan sangat berbeda yang bias berpotensi berguna dalam

diagnosis dan tipe serologis Iyssavirus (Nadin-Davis et al., 2000).

2.7 Patogenesis Rabies

Virus rabies biasanya masuk ke mamalia berdarah panas melalui gigitan

hewan dengan air liur yang menular. Bentuk penularan rabies yang tidak biasa

terjadi dan ini termasuk infeksi setelah kecelakaan laboratorium (Bronnert et al.,

2007), penularan dari manusia ke manusia (Srinivasan et al.,2005) dan pasca-

vaksinasi dan infeksi transplantasi kornea (Susilawathi et al., 2012). Masuknya

virus rabies ke dalam sel mamalia terjadi melalui reseptor asetilkolin (Macpherson

et al., (2000), molekul adhesi sel saraf (NACM) atau reseptor faktor pertumbuhan

saraf (). Selain itu, gangliosida, fosfolipid, dan karbohidrat mungkin terlibat di

dalamnya masuknya virus (Johnson et al., 2006).

Glikoprotein lonjakan virus memfasilitasi masuknya virus pada pH asam.

Virus rabies tetap berada di tempat gigitan selama sebagian besar masa inkubasi

(yang biasanya 10-90 hari), tetapi masa inkubasi yang lebih lama pertama kali

dijelaskan oleh Smith dkk. (1991). Setelah masuk ke dalam sel mamalia, virus

kemudian bereplikasi pada awalnya di otot dan jaringan subkutan sebelum

mendapatkan akses ke SSP (Faizah et al., 2012). Sel mikroglia dan astrosit telah

terbukti mendukung virus penyebaran atau persistensi di tempat infeksi (Gibbons,

2002). Target utama Infeksi virus rabies adalah neuron, tetapi virion dapat

menginfeksi monosit sebelum mencapai neuron di sumsum tulang belakang atau

ganglia akar dorsal (Faizah et al., 2012). Infeksi rabies menyebabkan sindrom

klinis yang diklasifikasikan sebagai paralitik (bisu) atau klasik (furious /

encephalitic.Rabies yang ganas terjadi pada 80% kasus dan dikaitkan dengan

perubahan histopatologis yang mencakup radang otak tengah, medula, meninges

dan kemungkinan kerusakan pada kelenjar ludah dan lakrimal. Klinis gejala rabies

dan infeksi virus terkait rabies serupa dan termasuk antara lain kecemasan,

kegelisahan, depresi, perasaan tegang, firasat,mimpi buruk atau ketidakmampuan

untuk tidur dan kurangnya konsentrasi (Srinivasan et al.,2005).

2.8 Rabies di Bali

Rabies pertama kali dilaporkan di Indonesia pada tahun 1884 dan sekarang

terdeteksi telah menyebar ke 24 provinsi termasuk provinsi di Bali pada tahun

2008, kemungkinan dibawah oleh nelayan dari pulau di Sulawesi, yang sama

terjadi di Pulau Flores dan menyebar ke seluruh pulau (Windiyaningsih, dkk

2004). Usaha penanggulangan penyebaran rabies pada tahun 2008, Bali tidak

memiliki persiapan dan kebijakaan untuk menanggulangi wabah ini, dengan tidak

adanya pengawasan gigitan anjing, fasilitas diagnosa rabies maupun vaksin rabies

untuk anjing (WHO, 2005). Masalah ini secara perlahan berkurang dengan
diadakannya vaksinasi massal keseluruh pulau Bali pada tahu 2010 dan 2011 yang

menyasar 70% populasi anjing.

Vaksinasi massal mengurangi kejadian rabies dan penyebarannya,

menghasilkan penurunan angka kejadian penyerangan oleh anjing. Disisi lain

pemusnahan sangat tidak efektif dan tidak menghasilkan perubahan. Namun

karena kepanikan massal terhadap wabah rabies yang menyebar sangat luas dan

cepat, mengakibatkan keinginan untu pemusnahan anjing di berbagai lokasi.

Anjing baru akan diadopsi menggantikan anjing yang telah dimusnakan, anjing

akan dipindahkan untuk menghindari pemusnahan atau sebaliknya menyebabkan

kemungkinan pemindahan anjing yang terinfeksi dan menyebarkan rabies makin

luas.

Direct Fluorescent Antibody (DFA) telah menjadi diagnosa pengawasan

kasus rabies yang akurat, dibandingkan dengan kasus gigitan anjing yang kurang

akurat. Laporan kejadian gigitan anjing di Bali bisa dibilang tinggi dibanding

dengan provinsi lain di Indonesia yang jelas endemik rabies, ini disebabkan

karena kepadatan populasi manusia dan anjing di Bali yang sangat tinggi. Anjing

yang terinfeksi biasanya akan menggigit tanpa sebab dan meninggal tidak lebih

dari 10 hari setelah adanya gejala klinis yang muncul.

Windiyaningsih C, Wilde H, Meslin FX, Suroso T, Widarso HS. The rabies

epidemic on Flores Island, Indonesia (1998–2003). J Med Assoc Thai.

2004 ;2004:1389–93

 World Health Organization Expert consultation on rabies: first report. Geneva:

the Organization; 2005

Tepsumethanon V, Wilde H, Sitprija V. Ten-day observation of live rabies

suspected dogs. Dev Biol (Basel). 2008 ;131:543–6 .

Sudardjat S. 2003. Peranan Anjing Geladaksebagai Reservoar Rabies pada

Beberapa Daerah Enzootik di Indonesia. Media Kedokteran Hewan 19(2):

44-49.

Kamil M, Sumiarto B, Budhiarta S. 2004.Kajian kasus kontrol rabies pada anjing

di Kabupaten Agam, Sumatera Barat. Agrosains 17(3): 313-320.

ZhangYZ, XiongCL, Zou Y, Wang DM, Jiang RJ, Xiao QY, Hao ZY, Zhang LZ,

YuYX, HuZF. 2006. Molecular characterization rabies virus isolates in

China during 2004.

Widdowson MA, Morales GJ, Chaves S, McGrane J. 2002. Epidemiology of

urban canine rabies, Santa Cruz, Bolivia. 1992-1997.Emerg Infect Dis 8:

458-461.
Arsani NM, Wirata IK, Uliantara IGAJ. 2012.Epidemiologi Canine Rabies di

Provinsi Bali,2008-2012.

Brown CM, Conti L, Ettestad P, Leslie MJ,Sorhage FE, Sun B. 2011.

Compendium of Animal Rabies Prevention and Control,2011.J Am Vet Med

Assoc 239(5): 609-617

Zulaela. 2006. Analisis Data Katagorik.Yogyakarta. Fakultas Matematika dan

Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Gadjah Mada

Dean DJ, Abelseth MK, Anatasiu P. 1996.The fluorescent antibody test.In Meslin

FX,Kaplan MM, Koprowski H. (Ed). Laboratory techniques in rabies.4th

ed. Geneva

Cleaveland S, Kaare M, Tiringa P, Mlengeya T,Barrat, J., 2003. A dog rabies

vaccination campaign in rural Africa: impact on the incidence of dog rabies

and human dog-bite injuries.

Keuster T, Butcher R. 2008. Preventing dog bites: Risk factors in different

cultural settings. Vet J 177: 155-156

Mattos CCD, Mattos CAD, Loza-Rubio E,Aguilar-Setien A, Orciari LA, Smith

JS. 1999. Molecular Characterization of Rabies Virus Isolates from Mexico:

Implications forTransmission Dynamics and Human Risk.Am J Trop Med

Hyg 61(4): 587-597.

Hampson K, Dushoff J, Bingham J, BrucknerG, Ali YH, Dobson A. 2007.

Synchronous cycles of domestic dog rabies in sub-Saharan Africa and the

impact of control efforts.

Moore SM, Hanlon CA. 2010. Rabies-Specific Antibodies: Measuring Surrogates

of Protection against a Fatal Disease.

Muller T, Dietzschold B, Ertl H, Fooks AR,Freuling C, Fehlner-Gardiner C,

Kliemt J, Meslin FX, Rupprecht CE, Tordo N,Wanderler AI, Kieny MP.

2009. Development of a Mouse Monoclonal Antibody Cocktail for Post-

exposure Rabies Prophylaxis in Humans.

Martin SW, Meek A, Willeberg P.1987.Veterinary epidemiology. Iowa: Iowa

State University Press.

Malerczyk C, De-Tora L, Gniel D. 2011.Imported Human Rabies Cases in

Europe, the United States, and Japan, 1990 to 2010. J Travel

Lembo T, Hampson K, Kaare MT, Ernest E, Knobel D, Kazwala RR, Haydon D

T,Cleaveland S. 2010. The Feasibility of CanineRabies Elimination in

Africa:

Wunner WH, Briggs DJ. 2010. Rabies in the21st century.

Yousaf MZ, Ashfaq UA, Zia S, Khan MR, KhanS. 2012. Rabies moleculer

virology, diagnosis, prevention and treatment. Virol

Suzuki K, Pecoraro MR, Loza A, Perez M, Ruiz G, Ascarrunz G, Rojas L,

Esteves AI,Guzman JA, Pereira JAC, Gonzalez ET.2008. Antibody

seroprevalences against rabies in dogs vaccinated under field conditions in

Bolivia.

Vetter JM, Frisch L, Drosten C, Ross RS,Roggendoef M, Wolters B, Muller T,

Dick HB, Pfeiffer N. 2011. Survival after transplantation of corneas from a

rabies infected donor.

Simani S, Fayas A, Rahimi P, Eslami N, Howeizi N, Biglari P. 2012. Six fatal

cases of classical rabies virus without biting incident, Iran 1990-2010.

Soenardi. 1984. Situasi Penyakit Rabies di Sumatera. Dalam Kumpulan Makalah

Symposium Nasional Rabies. Diselenggarakan oleh Perhimpunan Dokter Hewan

Indonesia Cabang Bali pada tanggal 10-11September 1984: 79- 108

Widdowson MA, Morales GJ, Chaves S, McGrane J. 2002. Epidemiology of

urban canine rabies, Santa Cruz, Bolivia. 1992-1997.

Brown CM, Conti L, Ettestad P, Leslie MJ, Sorhage FE, Sun B. 2011.

Compendium of Animal Rabies Prevention and Control, 2011.

Susilawathi NM, Darwinata AE, Dwija IB, Budayanti NS, Wirasandhi GA.,

Subrata K, Susilarini NK, Sudewi RA, Wignall FS, Mahardika GN. 2012.
 Epidemiological and clinical features of human rabies cases in Bali 2008-

2010

Bronnert J, Wilde H, Tepsumethanon V, Lumlertdacha B, Hemachudha T. 2007.

Organ transplantations and rabies transmission.J

Srinivasan A, Burton EC, Kuehnert MJ,Rupprecht C, Sutker WL, Thomas G,

Ksiazek TG, Paddock CD, Guarner J, ShiehWJ, Goldsmith C, Cathleen A, Hanlon

CA, Zoretic J, Fischbach B, Niezgoda M, El-Feky WH, Orciari L, Sanchez

EQ, Likos A, Klintmalm GB, Cardo D, Le-Duc J,Chamberland ME,

Jernigan DB, Zaki SR.2005. Transmission of rabies virus from an organ

donor to four transplant recipients.

Macpherson CNL, Meslin FX, Wandeler AI.2000. Dogs, zoonoses, and public

health.

Johnson N, Phillpotts R, Fooks AR. 2006. Airborne transmission of lyssaviruses.

Faizah, Astawa I NM, Putra AAG,Suwarno.2012. The humoral immunity

response of dog vaccinated with oral SAG2 and parenteral Rabisin and

Rabivet Supra

Gibbons RV. 2002. Cryptogenic rabies, bats, and the question of aerosol

transmission.