K Ami
K Ami
Neuropati diabetik adalah suatu sindrom yang dapat mempengaruhi kedua bagian somatik
dan otonom dari saraf perifer sistem. Pada kondisi diabetes yang parah, serabut saraf yang
kehilangan dari terminal saraf mereka. Terminal saraf yang rusak menyebabkan kesemutan
dan hilangnya sensasi sering pertama kali terjadi di kaki dan kemudian mempengaruhi daerah
lain [4]. Salah satu penyebab utama untuk semuakomplikasi ini adalah spesies oksigen
reaktif (ROS) yang dihasilkan dari proses yang dimulai dan diperkuat dalam kondisi kronis
kondisi hiperglikemik. Selanjutnya, jalur hiperglikemik klasik seperti jalur poliol, jalur
protein kinase C (PKC), pembentukan produk akhir glikasi lanjutan (AGE ), dan aktivasi
vaskular[17]. Pada jalur poliol, enzim aldosa reduktase mengubah glukosa menjadi sorbitol,
menyebabkan akumulasi sorbitol dan secara tidak langsung melalui konsumsi NADPH,
kofaktor untuk regenerasi glutathione tereduksi (GSH) [18]. Ditingkatkan melalui jalur
poliol dapat menurunkan (Na+/K+) aktivasi ATPase dan studi menunjukkan bahwa
penurunan aktivitas enzim ini dapat mengaktifkan jalur dan refleks PKC (19). Pengaktifan
berlebihan dari beberapa isoform PKC memulai cedera jaringan oleh ROS yang diinduksi
diabetes [21], yang mengarah ke peningkatan sintesis de novo DAG dari glukosa melalui
kedua metilglioksal, aprekursor AGEs, dan diasilgliserol (DAG), suatu aktivatordari PKC
(22). Bukti menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas isoform PKC menghasilkan aktivasi
penambah rantai ringan kappa faktor nuklir dari B sel (NF-𝜅B), dan dengan demikian
menyebabkan inisiasi peradangan seperti yang digambarkan pada Gambar 1. Aktivasi PKC
yang berlebihan juga terlibat dalam penurunan produksi oksida nitrat (NO) dalam sel otot
polos dan peningkatan ekspresi faktor fibrinolitik, plasminogen activator inhibitor (PAI-1),
tumorfaktor pertumbuhan-𝛽 (TGF-𝛽), dan aktivasi NF-𝜅B dalam kultursel endotel dan dalam
kasus otot polos pembuluh darahsel [23]. Aktivasi jalur AGE menghasilkan produksidari
banyak produk akhir glikasi lanjutan, yang bekerja padareseptor spesifik seperti reseptor
untuk ujung glikasi lanjutanproduk (RAGE) hadir pada monosit dan endotelsel untuk
meningkatkan produksi sitokin dan adhesi molekul dan juga menyebabkan perubahan
struktur protein. AGEs telah terbukti memiliki efek pada matriks metaloproteinase, yang
dapat merusak serabut saraf [24]. Ligasi reseptor dapat mengaktifkan transkripsi pleiotropic
berlebih jugatampaknya menjadi alasan patogenesis komplikasi diabetes [26]. Dalam jalur
penghambatan GFAT memblokir transkripsi yang diinduksi hiperglikemia dari kedua TGF-𝛼
Mekanisme di balik ekspresi gen yang diinduksi hiperglikemia seperti PAI-1, faktor
pertumbuhan tumor-𝛼 (TGF-), dan TGF-𝛽1 tidak jelas. Namun, telah diamatibahwa
faktor transkripsi 1(Sp1), yang memediasi aktivasi hiperglikemia yang diinduksi promotor
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dalamsel otot polos pembuluh darah dan TGF-𝛽1
dan PAI-1 disel endotel arteri (Gambar 1) [28]. Aktivasi PAI1, TGF-𝛼, dan TGF-𝛽1
Hiperglikemia menginduksi aktivasi jalur klasik seperti AGE, PKC, hexosamine, dan jalur
poliol untuk menengahi kerusakan sel [17]. Namun, cedera sel hiperglikemikadalah hasil dari
kejadian kumulatif dari kaskade ini, jalur yang dibahas di bagian sebelumnya [22].
langsung atau secara tidak langsung melalui penipisan NADH+ yang dimediasi PARP [30,
31]. Penghambatan GAPDH oleh ROS menyebabkan akumulasi intermediet glikolitik di hulu
enzim ini dan diarahkan untuk memulai jalur seluler seperti pembentukan AGE. Setelah AGE
terbentuk, mereka mengikat RAGE dan mengaktifkanbanyak jalur penting lainnya seperti
NF-𝜅B dan PARP. PKC jalur diaktifkan melalui dihidroksi aseton fosfataktivasi diasilgliserol
(DAG) yang dimediasi. Jalur heksosamin yang diaktifkan melalui peningkatan fruktosa6-
fosfat dan jalur poliol oleh peningkatan kadar glukosa[17]. Hal ini menyebabkan stres
osmotik dalam sel yang selanjutnya membawa sel menuju kematian sel nekrotik.
atau ekspresi berlebih dari protein yang tidak berpasangan (UCP-1) pada hewan percobaan
berupa:pengurangan generasi ROS mitokondria dan pembersihandari ROS terkenal dari sel.
Selain teori di atas, kelainan mitokondria dan stres oksidatif terkait mitokondria berdiri di a
posisi sentral dalam patogenesis neuropati diabetik [33]. Telah diketahui bahwa cacat dalam
fungsi. Komponen rantai ETC mengganggu produksi ATP dan meningkatkan generasi
radikal bebas. Radikal bebas dihasilkan menyebabkan kerusakan DNA mitokondria (mt
DNA) dan DNA nuklir (n DNA) yang pada gilirannya memperburuk kerusakan mitokondria
yang intens dan mendorong sel menuju kematian apoptosis/nekrotik [35]. Merupakan fakta
bahwa diabetes diketahui mempengaruhi kapasitas pernapasan kompleks fungsional ETC dan
dengan demikian mengubah produksi ATP(Gambar 1). Terutama kompleks I dan kompleks
III diketahui terpengaruh, yang ternyata menjadi pusat kebocoran elektron dan
sehingga meningkatkan produksi ROS [34]. Selain fungsi mitokondria yang terganggu,
dinamika (ukuran, bentuk, dan jumlah) juga dikenal sebagai terpengaruh pada neuropati
transfer di akson yang dapat menyebabkan berbagai perubahan sensorimotor. Pola sarung
tangan dan stoking sensitivitas termal disebabkan oleh gangguan pada transpor aksonal
anterograde dineuron sensorik [37]. Mitokondria yang tidak berfungsi juga dapatmemediasi
kematian sel melalui eksekusi jalur apoptosis,dengan melepaskan faktor pro-apoptosis dari
Semua jalur klasik yang dicirikan seperti jalur poliol, jalur PKC, jalur MAPK, dan
peningkatan produksi AGEs dapat secara langsung atau tidak langsungmemulai dan
memajukan produksi mediator inflamasi [13]. Terutama akumulasi produk AGE dari protein
dan lipid merangsang generasi mediator inflamasi dan aktivasi faktor transkripsi NF-B,
penginduksi ampuh proses inflamasi [38]. AGEs bekerja pada berbagai reseptor yang ada
pada mikroglia dan makrofag merangsang produksi sitokin seperti IL-1, IL-6, IL-17, TNF-𝛼,
protein penarik kemo-1, C-reaktif protein dan kemokin seperti CCL-2, CXC, dan sebagainya
(Gambar 1) [39, 40]. Aktivasi RAGE dapat menginduksi kaskade inflamasi melalui aktivasi
jalur NF-𝜅B. NF-𝜅B adalah faktor transkripsi yang meningkatkan ekspresi gen
sitokin proinflamasi dan juga bertanggung jawab untuk menginduksi apoptosis neuron.
Aktivasi NF-𝜅B juga menekan ekspresi gen antioksidan dengan menurunkan regulasi jalur
antigenisitas yang menyebabkan infiltrasi monosit, makrofag, neutrofil dari sirkulasi darah,
dan aktivasi glial sel-sel sistem saraf [24, 42]. Sel imun ini di gilirannya mengeluarkan
sitokin inflamasi yang merusak lebih lanjut selubung mielin dan meningkatkan rangsangan
saraf, sehingga mengarah untuk edema dan peradangan saraf. Monosit yang dirangsang
dan sel-sel kekebalan memiliki lingkaran umpan balik positif yang ganas untuk
seperti IL-1, IL6, dan IL-17 dapat mensensitisasi reseptor perifer yang menyebabkan nyeri
neuropatik [43]. Selain itu, peradangan saraf menyebabkan kerusakan saraf karena apoptosis
yang diinduksi oleh MAPKsinyal [44]. TNF-𝛼 juga mempromosikan ekspresi cell molekul
adhesi yang mampu menurunkan laju perfusi darah dan dengan demikian menurunkan
dukungan neurotropik[42]. Kemokin yang dilepaskan telah terbukti menghasilkan
hiperalgesia melalui aktivasi reseptor kemokin pada saraf. Hipoksia dan iskemia yang terjadi
pada diabetes juga memperburuk peradangan saraf melalui induksi inducible nitric oxide
synthase (iNOS), yang melepaskan NO, mediator fisiologis peradangan [45]. Di dalam besar,
aktivasi kaskade inflamasi, proinflamasi upregulasi sitokin, dan komunikasi neuroimun jalur
memainkan peran penting dalam kerusakan struktural dan fungsional saraf perifer .
Kondisi hiperglikemik diketahui mengaktifkan keduajalur stres dan inflamasi. Interaksi dua
jalur ini memperumit kerusakan saraf yang dimediasi hiperglikemia. Stres oksidatif
menginduksi ROS dan berbagai jalur inflamasi konstitusional diketahui berinteraksi pada
berbagai tingkat yang menghasilkan sejumlah besar penyebab patologis (Gambar 2) [46].
mitokondria, untuk transfer elektron yang tidak efisien melalui pusat redoks dan karenanya
produksi ROS lain seperti: H2O2, OH. Superoksida juga dapat bergabung dengan oksida
nitrat (NO) untuk menghasilkan peroksinitrit (ONOO−), reaktan kuat yang menyebabkan
nitrasi beberapa protein penting dan menyebabkan kerusakan struktural dan fungsional [47].
Peroksinitrit kerusakan DNA yang dimediasi menyebabkan aktivasi PARP, enzim yang
menyebabkan transfer unit ribosa poli-ADP ke DNA dengan memanfaatkan energy pool
NADH. Deplesi NADH menyebabkan krisis bioenergi dan dengan demikian mendorong sel
menujunekrosis [48]. Kematian sel nekrotik diketahui melepaskan sel puing-puing, yang
selanjutnya mendorong sel-sel inflamasi ke tempat yang rusak dan karenanya mengaktifkan
inflamasi lokal (Gambar 2). Stres oksidatif yang dimediasi hiperglikemia juga mengaktifkan
jalur seluler lain seperti Nrf2 dan NF-𝜅B. Aktivasi dari Jalur Nrf2 meningkatkan produksi
beberapa antioksidan dan enzim sitoprotektif melalui fasilitasi transkripsi dari elemen respon
antioksidan (ARE) genom. Enzim ini termasuk SOD, GSH, HO-1, dan glutathione s-
transferase (GST) [49]. Aktivasi jalur Nrf2 ini berdiri sebagai salah satu mekanisme
homeostatis seluler untuk melindungi sel dari peningkatan stres oksidatif. Namun, Aktivasi
Nrf2 ditundukkan melalui hiperglikemia yang dimediasi Aktivasi ERK, dan karenanya
homeostasis redoks gagal dalam keadaan diabetes seperti yang digambarkan pada Gambar 2
[50]. Peradangan yang dimediasi stres oksidatif diketahui mengeksekusi jalur NF-𝜅B, protein
aktivator-1 (AP-1), dan MAPK. ROS diketahui mengaktifkan penghambatan kappa –B kinase
(IKK), yang menyebabkan fosforilasi I𝜅B, melabelinya untuk kematian sel proteasomal
untuk menyeberang membran nukleus dan berikatan dengan daerah kappa genom. Fasilitasi
transkripsi dari wilayah kappa genom ini meningkatkan produksi sitokin inflamasi seperti
sebagai TNF-𝛼, IL-6, COX-2, dan iNOS seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2[52]. Awal
jalur ini, aktivasi NF-𝜅B di sitosol level juga difasilitasi oleh p38 MAPK. Ini p38 MAPK
diketahui diaktifkan secara langsung melalui hiperglikemia sinyal apoptosis yang dimediasi
mengatur kinase1 (ASK1) atau secara tidak langsung melalui stres oksidatif. Stres oksidatif
juga dikenal untuk mengaktifkan protein kinase yang diaktifkan stres, yaitu, c-Jun N-terminal
kinase (JNK), yang selanjutnya mengaktifkan subunit JUN dari AP-1 dan karenanya
memfasilitasi kolagenase yang dimediasi AP-1, TGF-1𝛽, dan produksi sitokin lainnya
dieksplorasi, aktivasinya dapat menghasilkan sekuel lokal dari peradangan vaskular dan
Di antara jalur yang disebutkan di atas, antara Nrf2 dan NF-𝜅B sangat penting baik secara
fisiologis dan secara farmakologis [41]. Aktivasi jalur Nrf2 diketahui menghambat aktivasi
NF-𝜅B melalui pengurangan ROS aktivasi IKK yang dimediasi dan dengan menghambat
degradasi dari I𝜅B. Aktivasi lebih lanjut dari NF-𝜅B bersaing dengan Nrf2 untuk mengikat
elemen respon antioksidan (ARE), baik langsung atau tidak langsung melalui perekrutan
histone deacetylase 3 (HDAC3) ke wilayah ARE (diwakili pada Gambar 2) [54]. Interaksi
antara dua jalur ini mempertahankan homeostasis seluler. Namun, penyakit yang
Ada banyak bukti ilmiah yang mendukung keterlibatan jalur inflamasi di saraf perifer
langsung kerusakan dan peradangan saraf. Namun, tubuh yang tumbuh menunjukkan bahwa
sel-sel neuroglial bertindak sebagai penghubung hubungan antara stres oksidatif dan
peradangan saraf [55]. Menurut teori ini, kerusakan oksidatif pada glia menghasilkan sitokin
proinflamasi yang berlebihan, yang pada giliran reseptor membran sel saraf dan dengan
Ada juga bukti yang mendukung peran inflamasi vaskular dalam patogenesis neuropati
diabetik. Akumulasi semua bukti ini menunjukkan bahwa peradangan saraf bukan satu-
satunya episode yang mendasari kerusakan saraf perifer tetapi disertai dengan peradangan