Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Pengaruh suplementasi kolostrum sapi/telur dibandingkan dengan

tepung jagung/kedelai pada anak-anak muda Malawi: uji klinis terkontrol
secara acak

Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021

Tatiana Bierut,1 Laura Duckworth,1 Mark Grabowsky,2 M Isabel Ordiz,1 Marie L Laury,3 Meghan Callaghan-Gillespie,1Ken
Maleta,4 dan Mark J Manary1,4,5

1Departemen Pediatri, Universitas Washington di St Louis, St Louis, MO, AS; 2PanTheryx, Boulder, CO, AS; 3Pusat Akses Teknologi Genom,
Universitas Washington di St Louis, MO, AS; 4Departemen Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kedokteran, Universitas Malawi, Blantyre, Malawi;
dan5Pusat Penelitian Gizi Anak Departemen Pertanian/Pertanian Amerika Serikat, Houston, TX, AS

ABSTRAK
Latar belakang: Kolostrum sapi dengan bubuk telur (BC/telur) kaya
akan asam amino esensial dan senyawa imunoaktif.
Tujuan: Percobaan ini menguji hipotesis bahwa suplemen harian BC/telur akan
mengurangi gangguan pertumbuhan linier dan disfungsi enterik lingkungan
(EED) pada bayi Malawi bila dibandingkan dengan ransum isoenergetik tepung
jagung/kedelai yang digunakan sebagai kontrol. EED ditentukan dengan uji
permeabilitas laktulosa.
Metode: Ini adalah uji klinis prospektif, acak, buta, terkontrol
plasebo di mana bayi berusia 9 bulan menerima BC/telur
atau kontrol selama 3 bulan. Hasil utama adalah perubahan
panjang-untuk-usiaz-skor (-LAZ) dan ekskresi laktulosa urin
(%L) pada usia 12 bulan. Hasil sekunder termasuk episode
diare, pengerdilan, EED, dan konfigurasi 16S mikrobiota tinja.
Hasil: Dari 277 anak yang terdaftar, 267 menyelesaikan fase intervensi
penelitian. LAZ menurun pada semua anak dari 9 hingga 17 bulan,
meskipun-LAZ lebih sedikit pada anak yang menerima BC/telur dari 9
hingga 12 bulan (selisih = 0,12 z-skor; P = 0,0011). Perbedaan ini bertahan
setelah pemberian makan selesai, dengan lebih sedikit-LAZ (selisih = 0,09 z
-skor). Prevalensi stunting yang lebih rendah terlihat pada kelompok
intervensi (n = 47/137) dibandingkan kelompok kontrol (n = 62/127) pada
usia 17 bulan (RR = 0,70; 95% CI: 0,52, 0,94). Median %L pada usia 12 bulan
pada anak yang menerima BC/telur adalah 0,14%, dibandingkan dengan
0,17% pada kelompok kontrol (P = 0,74). Pada anak dengan %L>0,45% saat
pendaftaran (ED berat), kelompok BC/telur memiliki lebih banyak anak
dengan %L normal pada usia 12 bulan (10/20, 50%) daripada yang terlihat
pada kontrol (15/2, 13%; P = 0,024). Episode diare danβ-keragaman
konfigurasi 16S mikrobiota tinja tidak berbeda antara 2 kelompok.
Kesimpulan: Penambahan BC/telur pada makanan pendamping ASI pada bayi
Malawi menghasilkan gangguan pertumbuhan linier yang lebih sedikit.
Percobaan ini terdaftar di clinicaltrials.gov sebagai NCT03801317. Am J Clin
nutrisi 2021;113:420–427.
Kata kunci: kolostrum sapi, telur, pengerdilan, asam amino,
pengantar
Stunting mempengaruhi ~37% anak-anak berusia <5 tahun di
Malawi, prevalensi yang khas di antara populasi pedesaan di Afrika
sub-Sahara (1, 2). Stunting dikaitkan dengan peningkatan kematian,
gangguan perkembangan kognitif, dan produktivitas ekonomi yang
lebih rendah di kemudian hari.3, 4). Stunting adalah hasil dari
gangguan lingkungan berulang, termasuk asupan makanan yang
tidak memadai, infeksi berulang, dan kesehatan usus yang buruk,
juga dikenal sebagai disfungsi enterik lingkungan (EED).3).
Stunting dapat disebabkan oleh asupan asam amino esensial yang
tidak mencukupi.5). Jagung adalah sereal pokok utama di sub-Sahara
Afrika, dan protein sumber hewani sering kurang dalam makanan (6).
Di Malawi, anak-anak dengan stunting memiliki konsentrasi sirkulasi
9 asam amino esensial yang lebih rendah (7) dan kolin (8), nutrisi
yang diperlukan untuk pertumbuhan sel dan transmisi saraf
Pendanaan disediakan oleh PanTheryx Corporation. PanTheryx adalah perusahaan
bioteknologi yang berfokus pada penggabungan kolostrum sapi untuk menciptakan
makanan sehat.
Para penyandang dana tidak berpartisipasi dalam pelaksanaan studi, pengumpulan
data, atau analisis data untuk pekerjaan ini. Publikasi ini semata-mata menjadi
tanggung jawab penulis dan tidak mewakili pandangan resmi Pusat Nasional untuk
Sumber Daya Penelitian atau NIH.
Data yang dijelaskan dalam manuskrip, buku kode, dan kode analitik akan
tersedia atas permintaan aplikasi yang tertunda kepada penulis dan
persetujuan yang sesuai.
Gambar Tambahan 1–3 dan Tabel Tambahan 1-4 tersedia dari tautan
“Data tambahan” di posting online artikel dan dari tautan yang sama di
daftar isi online di https://academic.oup.com/ajcn/. Alamat korespondensi
ke MJM (e-mail:manarymj@wustl.edu). Singkatan yang digunakan: BC/
telur, kolostrum sapi dengan bubuk telur; EED, disfungsi enterik
lingkungan; LAZ, panjang-untuk-usiaz-skor; mTORC1, target mekanistik
kompleks rapamycin 1; PERMANOVA, ANOVA multivariat dengan
permutasi; WASH, kualitas air, sanitasi, dan kebersihan;
-LAZ, perubahan panjang-untuk-usia z-skor; %L, ekskresi laktulosa.
Diterima 6 Mei 2020. Diterima untuk publikasi 14 Oktober 2020.
Dipublikasikan pertama kali secara online 17 Desember 2020; doi: https://doi.org/10.1093/

disfungsi enterik lingkungan ajcn/nqaa325.

420 Am J Clin Nutr 2021;113:420–427. Dicetak di AS.© Penulis 2020. Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama
Masyarakat Amerika untuk Nutrisi. Seluruh hak cipta. Untuk izin, silakan email:journals.permissions@oup.com
 Suplementasi kolostrum/telur pada anak-anak Afrika
(9). Target mekanistik kompleks rapamycin 1 (mTORC1) adalah
kompleks protein intraseluler yang mengaktifkan translasi protein;
perlu untuk memulai sintesis protein. Aktivasi mTORC1 terjadi
dengan adanya asam amino esensial, energi, dan oksigen yang
memadai. Pertumbuhan linier, suatu proses yang bergantung pada
sintesis protein pada tingkat sel, dapat dikurangi dengan asupan
asam amino yang tidak memadai.5).
Diare dikaitkan dengan pertumbuhan linier yang buruk.
Persentase pengerdilan yang dikaitkan dengan≥ 5 episode diare
adalah 25% (10).Shigella, Escherichia coli, dan rotavirus adalah
penyebab mikroba utama penyakit diare di antara populasi yang
berisiko stunting (11, 12). EED ditandai dengan perubahan
reversibel di usus kecil: penumpulan vili, infiltrasi limfositik pada
mukosa, dan peningkatan permeabilitas mukosa. Malabsorpsi
yang dihasilkan dan peradangan kronis EED memperburuk
defisiensi nutrisi dan pertumbuhan linier yang buruk.3).
Telur dan kolostrum sapi dapat memperbaiki pertumbuhan linier yang
buruk dengan menyediakan nutrisi utama dan senyawa imunoaktif (9,13).
Bubuk telur kering utuh merupakan sumber kolin dan asam amino
esensial yang sangat baik (9). Selain itu, telur mengandung antibodi IgY,
yang mirip dengan IgG mamalia dan dapat melindungi terhadap bakteri
dan virus patogen pada manusia melalui imunisasi pasif.13). Konsumsi 1
butir telur/hari oleh anak-anak di Ekuador meningkatkan pertumbuhan
linier (14). Kolostrum sapi mengandung sejumlah besar Ig, sitokin, dan
faktor pertumbuhan yang mengurangi kerusakan mikroba di saluran
pencernaan. Kolostrum menetralkan endotoksin, memodulasi
peradangan, mempertahankan integritas mukosa, dan mendorong
pertumbuhan dan perbaikan jaringan.15, 16). Konsumsi kolostrum sapi
telah dikaitkan dengan penurunan frekuensi dan keparahan episode diare
dan infeksi saluran pernapasan atas pada anak-anak (15, 16).
Uji klinis ini menguji hipotesis bahwa pada anak-anak pedesaan Malawi yang
berisiko tinggi mengalami pertumbuhan linier yang buruk, suplemen harian
kolostrum sapi dan bubuk telur utuh (BC/telur) akan mengurangi gangguan
pertumbuhan linier dan permeabilitas usus, suatu biomarker EED.
Metode
Desain studi
Penelitian ini merupakan uji klinis prospektif, acak, buta,
terkontrol plasebo di mana kelompok intervensi menerima
suplemen nutrisi harian BC/telur dan kelompok kontrol
menerima suplemen isoenergetik tepung jagung/kedelai dari
usia 9 hingga 12 bulan. Kedua kelompok menerima beberapa
mikronutrien. Hasil utama adalah1) perubahan panjang menurut
umur z-skor (-LAZ) dari usia 9 hingga 12 bulan (akhir intervensi),
dan 2) ekskresi laktulosa (%L) pada usia 12 bulan. Hasil sekunder
termasuk efek intervensi pada antropometri 5 bulan setelah
selesainya suplementasi makanan, kejadian diare, efek samping,
mieloperoksidase tinja, dan konfigurasi 16S mikrobiota tinja.
Analisis niat-untuk-mengobati yang dimodifikasi digunakan
untuk membandingkan semua hasil. Definisi kami tentang niat-
untuk-mengobati yang dimodifikasi adalah bahwa setiap subjek
yang diukur dan diberikan≥1 ransum makanan tambahan
dianalisis dalam kelompok yang dia pilih secara acak.
Ukuran sampel adalah 250 anak, dipilih untuk memungkinkan
deteksi -LAZ 0,12 dengan asumsi SD di -LAZ 0,3,
421
serta perbedaan %L sebesar 0,04%, dengan asumsi SD 0,1%
dengan sensitivitas 95% dan daya 80% (17).
Subyek secara individual secara acak ditugaskan untuk
intervensi atau kelompok kontrol menggunakan daftar kode
warna yang berasal dari generator nomor acak. Anak-anak diberi
nomor identifikasi studi saat pendaftaran. Suplemen makanan
didistribusikan dalam toples dengan sachet tunggal yang
tampak identik untuk setiap dosis suplemen yang diberi label
dengan nomor studi mereka. Tim studi lapangan tidak
mengetahui tugas warna/suplemen. Pekerja laboratorium juga
tidak mengetahui jenis intervensi yang diterima anak-anak.
mata pelajaran
Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021
Penelitian ini dilakukan di Distrik Nsanje dan Machinga di Malawi
Selatan. Kami mencoba merekrut semua anak berusia 9 bulan yang
tinggal di kluster desa Limera dan Masenjere. Kriteria eksklusi adalah
malnutrisi akut berat, penyakit akut yang memerlukan perawatan
rawat inap di Puskesmas, atau kondisi yang dapat mengganggu
pertumbuhan normal, seperti kelainan kongenital, cerebral palsy,
atau infeksi HIV.
Studi ini disetujui oleh dewan peninjau etik dari Fakultas
Kedokteran Universitas Malawi dan Universitas Washington, dan
terdaftar di clinicaltrials.gov sebagai NCT03801317. Pengasuh
diberitahu tentang persyaratan penelitian dengan presentasi
lisan dan lembar ringkasan tertulis. Hanya mereka yang
memberikan informed consent yang terdaftar.
Partisipasi
Sensus semua anak berusia 6-9 bulan di 2 kelompok desa
diambil, dan penyaringan dan pendaftaran dilakukan di ~usia 9
bln. Bobot telanjang diambil dengan timbangan hingga 5 g
terdekat (SECA 334), panjang diukur dengan papan tinggi kaku
hingga 2 mm terdekat (SECA 417), dan lingkar lengan tengah
atas diukur dengan pita penyisipan standar hingga 1 mm
terdekat. . Informasi sosial, ekonomi, demografi, dan kesehatan
dasar dikumpulkan. Kuesioner gejala termasuk adanya demam,
batuk, muntah, atau diare diberikan. Peserta memberikan
sampel tinja dan menyelesaikan pengujian permeabilitas
laktulosa.
Kunjungan tambahan terjadi selama intervensi (minggu
2, 4, dan 8), pada penyelesaian intervensi (minggu
12), dan setelah intervensi (minggu 20 dan 32). Pada semua kunjungan
dilakukan pengukuran antropometri, pertanyaan sehat/sakit, dan survei
konsumsi pangan sumber hewani diulangi. Pertanyaan kesehatan
tambahan pada kunjungan tindak lanjut (selain kuesioner gejala)
termasuk penggunaan garam rehidrasi oral, suplemen makanan untuk
malnutrisi, atau kunjungan klinik kesehatan sejak kunjungan terakhir.
Peserta memberikan sampel tinja dan mengulangi pengujian
permeabilitas laktulosa pada minggu ke-12.
Suplemen makanan didistribusikan pada saat pendaftaran dan pada 2,
4, dan 8 minggu. Kepatuhan dipantau pada setiap kunjungan dengan
kuesioner, dan dengan melakukan kunjungan rumah mendadak dan
menghitung jumlah suplemen yang tersisa. Anak-anak ditemukan
memiliki>Penyimpangan 3 paket dalam jumlah paket yang diharapkan
dan jumlah paket yang sebenarnya dicatat sebagai tidak sesuai. Jika
seorang anak mengalami malnutrisi akut yang parah, dia dikeluarkan dari
penelitian dan dirawat.
422 Bierut dkk.
Suplemen diet
Intervensi terdiri dari kolostrum sapi (5,7 g) dan bubuk telur
utuh kering (4,3 g). Kontrol terdiri dari jumlah isoenergetik
tepung jagung/kedelai yang tidak difortifikasi (15 g) yang serupa
dengan intervensi pada penampilan kemasan dan pewarnaan isi.
Kedua kelompok menerima suplemen mereka dua kali sehari
selama 3 bulan. Suplemen biasanya ditaburkan di atas bubur
anak. Sachet polietilen tereftalat logam buram yang digunakan
untuk pengemasan, mencegah degradasi selama periode
penyimpanan 8 bulan sebelum digunakan.
BC/telur diproduksi oleh PanTheryx dan menyediakan lebih
banyak protein dan kolin daripada suplemen kontrol (Tabel
Tambahan 1). Kolostrum sapi dikumpulkan dari pemerahan pertama
setelah melahirkan. Tepung telur dibuat sedemikian rupa sehingga
Ig tidak terdenaturasi dan tetap berfungsi selama pengujian in vitro.
Semua peserta menerima bubuk mikronutrien setiap hari yang diberi
label untuk didistribusikan oleh UNICEF (Tabel Tambahan 2). Kandungan
vitamin A BC/telur adalah 28 IU/hari, sehingga asupan vitamin A
tambahan harian adalah 428 IU, kurang dari batas atas yang dapat
ditoleransi.
pengujian EED
Permeabilitas laktulosa diukur mengikuti protokol ketat yang
dijelaskan di tempat lain (17, 18). Minimal pengumpulan urin lengkap
selama 4 jam dicapai untuk setiap peserta. HPLC digunakan untuk
mengukur laktulosa urin. Tes sensitif terhadap 1 . terdekatμg/mL
untuk laktulosa. Berdasarkan penelitian sebelumnya pada anak-anak
pedesaan Malawi, kami menetapkan anak-anak dengan %L<0,2%
tanpa EED, 0,2% hingga ≤0,45% seperti EED sedang, dan
> 0,45% seperti dengan EED parah (17).
Myeloperoxidase tinja diukur menggunakan ELISA (Alpco)
yang tersedia secara komersial mengikuti instruksi pabrik.
Pengenceran awal yang dijalankan adalah 1:500 (19).
Ekstraksi DNA dan pengurutan amplikon ganda
Kotoran dikumpulkan segar pada lembaran plastik kecil yang
bersih. Feses segera dipindahkan ke cryovial, direndam dalam
nitrogen cair, dan disimpan pada suhu -80◦C sampai diproses.
DNA genom diisolasi dari 263 sampel tinja beku 150 mg, masing-
masing dikumpulkan setelah 12 minggu suplementasi makanan,
menggunakan kit QIAmp PowerFecal pro DNA (Qiagen) otomatis
di Qiacube. Tujuh amplikon PCR yang mewakili semua 9 wilayah
variabel 16S dihasilkan menggunakan Sistem Array Akses
Fluidigm (20) (Tabel Tambahan 3). Amplifikasi PCR dilakukan
pada sistem BioMark HD (Fluidigm). Produk reaksi diindeks
dengan urutan 10-bp unik melalui 7 putaran PCR untuk
menggabungkan setiap urutan indeks. Sequencer Illumina
MiSeq (2× 150-bp kit) digunakan untuk pengurutan
perpustakaan. Amplifikasi dan sekuensing dilakukan di Pusat
Akses Teknologi Genom, Universitas Washington.
Pembacaan demultipleks dari 7 amplikon dianalisis
menggunakan pipa MVRSION (beberapa identifikasi tingkat
spesies wilayah variabel 16S) untuk menghasilkan daftar spesies
mikroba dengan jumlah pembacaan yang sesuai untuk setiap
sampel. Parameter default digunakan untuk analisis MVRSION
bersama dengan database 16S Silva 132, dan datanya
dijernihkan hingga kedalaman 25.000 bacaan (21). Pohon filogeni yang
dihasilkan digunakan untuk menghitung jarak UniFrac tertimbang untukβ-
perbedaan (22).
Analisis data
Data dimasukkan dua kali dan diperiksa silang untuk
menyelesaikan setiap perbedaan antara database. Indeks
antropometri didasarkan pada Standar Pertumbuhan Anak WHO
2006, dihitung menggunakan Anthro v 3.1 (WHO).
Analisis niat-untuk-mengobati yang dimodifikasi dilakukan
untuk semua perbandingan, dan semua data yang dikumpulkan
untuk semua subjek terdaftar yang menerima intervensi
dimasukkan dalam perbandingan. Ketika titik data hilang, tidak
Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021
ada perkiraan atau imputasi yang digunakan. Hanya anak-anak
yang secara acak dimasukkan ke dalam kelompok partisipasi,
tetapi tidak menerima suplemen makanan, dikeluarkan dari
analisis. Tindakan berulang ANOVA dilakukan untuk menilai
signifikansi efek bergantung pada waktu dan intervensi diet
pada-LAZ menggunakan paket lme4 untuk R (http://github.com/
lme4/lme4/) (23). %L, setelah transformasi logaritmik untuk
menormalkan distribusi, juga dibandingkan dengan pengukuran
berulang ANOVA. Semua perbandingan lainnya dibuat
menggunakan StudentT uji parameter kontinu dan perhitungan
RR untuk parameter kategoris. AP nilai <0,05 atau 95% CI yang
tidak termasuk 1,0 dianggap signifikan secara statistik.
PERMANOVA, ANOVA multivariat dengan permutasi, digunakan
untuk mengidentifikasi perbedaan antara jarak UniFrac tertimbang
dari anak-anak yang menerima BC/telur atau kontrol, menggunakan
Qiime versi 2 2018.11. Kelimpahan diferensial pada tingkat spesies
diidentifikasi menggunakan 3 metode statistik:1) analisis komposisi
mikrobioma (ANCOM) dalam Qiime 2 2018.11 (24); 2) ANOVA
menggunakan uji Kruskal-Wallis; dan3) sebuah parametrik T tes
dengan bootstrap. Setiap spesies yang ditemukan berbeda
menggunakan ketiga metode (P < 0,05) dianggap berbeda antara
anak yang menerima BC/telur dan kontrol.
Hasil
Sebanyak 277 anak berpartisipasi dalam penelitian, yang
dilakukan dari Desember 2018 hingga Desember 2019 (Tabel 1,
Gambar Tambahan 1). Dua anak secara acak ditugaskan, tetapi tidak
menerima makanan tambahan, dan tidak diukur pada titik mana
pun; oleh karena itu mereka tidak dimasukkan dalam analisis. Tiga
anak mengalami malnutrisi akut parah; semua berada di kelompok
kontrol, dan tidak ada pengukuran lebih lanjut yang dilakukan
setelah mereka menerima makanan terapeutik. Hanya 2 anak yang
ditemukan tidak patuh; keduanya berada di kelompok kontrol.
Dari usia 9 hingga 17 bulan, LAZ menurun apakah anak-anak
menerima BC/telur atau suplemen kontrol (Gambar Tambahan 2).
Namun-LAZ lebih sedikit pada anak yang menerima BC/telur, dengan
perbedaan terbesar pada usia 12 bulan (perbedaan= 0.12 z-skor; F
statistik = 10.6; P = 0,0011; Gambar 1). Perbedaan ini bertahan
selama periode 5 bulan setelah suplementasi berakhir, dengan
prevalensi stunting yang lebih rendah pada usia 17 bulan (Gambar 1).
Berarti (± SD) LAZ pada anak usia 12 bulan yang menerima BC/telur
adalah 1.51 ± 1.2, dan untuk kontrol
1.62 ± 1.2; dan pada anak-anak usia 17 bulan yang menerima BC/telur itu
adalah 1.74 ± 1.1 dan untuk kontrol 1.83 ± 1.1 (Tambahan
 Suplementasi kolostrum/telur pada anak-anak Afrika 423
TABEL 1 Karakteristik pendaftaran anak-anak Malawi yang menerima kolostrum sapi/telur atau suplemen kontrol1

Kolostrum sapi/telur Kontrol

Ciri (n = 138) (n = 137)
Usia, mo 9.1 ± 0,3 9.1 ± 0.4
Pria 81 (58) 81 (59)
Saudara 2.3 ± 2.0 2.3 ± 1.9
menyusui 138 (100) 137 (100)
MUAC, cm 14.2 ± 1.2 14.2 ± 1.1
Antropometri
Panjang-untuk-usia z-skor - 1.39 ± 1.2 - 1.38 ± 1.2
Berat-untuk-panjang z-skor 0,09 ± 1.2 0.13 ± 1.0
Berat-untuk-usia z-skor - 0,70 ± 1.1 - 0.73 ± 1.0
Skor zscore pendek menurut usia < -2 38 (28) 41 (30)
Dibuang 3 (2) 2 (1)
Permeabilitas usus laktulosa, % diserap 0.24 ± 0,20 0.24 ± 0,22

Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021

Permeabilitas laktulosa <0,20% (tanpa EED) 80 (59) 71 (56)
Permeabilitas laktulosa >0,45% (ED berat) 20 (15) 15 (12)
Demam2 67 (48) 67 (49)
Diare2 32 (23) 31 (23)
Ayah tinggal di rumah 115 (83) 110 (80)
Atap terbuat dari jerami 99 (71) 94 (69)
Radio di rumah 29 (21) 53 (39)
Sepeda di rumah 45 (32) 61 (45)
Hewan tidur di rumah 45 (32) 53 (39)
Pengasuh sering mencuci tangan sebelum menyiapkan makanan 47 (34) 53 (39)
Sumber air bersih 107 (77) 105 (77)
Pembuangan kotoran manusia secara saniter 25 (18) 29 (21)

1Nilai yang dinyatakan sebagai mean ± SD atau n (%). EED, disfungsi enterik lingkungan; MUAC, lingkar lengan
tengah atas.
2Melaporkan anak mengalami demam atau diare dalam 14 hari sebelum pendaftaran.

Tabel 4). Mempertimbangkan hanya anak-anak dengan LAZ<0 dan lebih besar
dari 2,5 pada 9 bulan, efeknya pada -LAZ mirip dengan yang terlihat untuk
seluruh populasi penelitian (data tidak ditampilkan).
Permeabilitas usus normal (%L <0,20) di 151/262 (58%) setelah
pendaftaran. %L tidak terpengaruh oleh suplementasi BC/telur
pada usia 12 bulan (selisih = 0,03%;Fstatistik = 0,011; P = 0.74) (
Gambar 2). Pada anak-anak yang terdaftar dengan %L>0,45%
(yaitu, dengan EED berat), suplementasi dengan BC/telur
meningkatkan jumlah dengan %L normal pada usia 12 bulan (
Gambar 2). Pada usia 12 bulan, konsentrasi mieloperoksidase
normal (<2000 ng/μL) terdapat pada 43/136 (32%) yang
menerima BC/telur dan pada 49/127 (39%) pada kontrol (P =
0,25); konsentrasi mieloperoksidase>Persentil ke-75 terlihat pada
34/136 (25%) yang menerima BC/telur dan pada 32/127 (25%)
yang menerima kontrol (P = 0,99; Tabel Tambahan 4).
Pada anak yang mendapat BC/telur terdapat 118 episode diare
dibandingkan dengan 108 episode pada kelompok kontrol (P = 0,46).
Pada anak yang menerima BC/telur terdapat 154 episode demam
dibandingkan dengan 162 episode pada kelompok kontrol (P = 0,69).
Semua peserta disusui selama penelitian. Pengasuh
melaporkan tidak ada ruam atau intoleransi diet BC/telur
selama penelitian. Ada 39 laporan muntah pada kelompok
BC/telur dan 42 pada kelompok kontrol (P = 0.82).
Tidak ada perbedaan dalam konfigurasi 16S anak-anak yang
menerima BC/telur atau kontrol (permutasi PERMANOVA 999;P =
0,374; Gambar Tambahan 3). Lima spesies meningkat dalam
kelimpahan ketika anak-anak menerima BC/telur: Clostridium
perfringens, Megamonas rupellensis, Streptococcus thermophilus,
Eubacterium sp. cL1013, danMegasphaera paucivorans (Gambar 3).
Satu spesies berkurang kelimpahannya dengan BC/telur, yaitu
Lactobacillus sp. DJFRP24.
Diskusi
Suplemen BC/telur yang banyak diberikan dari usia 9 hingga 12 bulan
kepada anak-anak pedesaan Malawi: 1) mengurangi pertumbuhan linier
yang goyah sebesar 0,12 z-skor—-LAZ adalah 0,24 z-skor pada kelompok
kontrol dan 0,12 z-skor dalam kelompok BC/telur; 2) tidak meningkatkan
%L pada populasi, tetapi meningkatkan %L pada anak-anak dengan %L >
0,45% pada awal; 3) tidak mengubah kejadian diare; dan4) tidak
mengubah konfigurasi 16S tinja.
Penelitian ini terbatas karena temuannya hanya boleh
digeneralisasikan pada populasi anak-anak pedesaan Afrika yang serupa.
BC/telur diberikan hanya untuk periode 3 bulan, sesuai dengan
permulaan percepatan pertumbuhan linier yang terputus-putus.
Gangguan pertumbuhan linier substansial terjadi setelah usia 12 bulan,
dan penggunaan BC/telur dalam kelompok demografis ini tidak
dieksplorasi. Konsumsi secara tidak langsung dipantau, dengan hilangnya
BC/telur pada kunjungan rumah, sehingga ada ketidakpastian berapa
banyak BC/telur yang dikonsumsi peserta penelitian. Namun demikian
dengan jumlah protein dan mikronutrien yang diberikan, subjek
kemungkinan akan menerima dosis besar BC/telur. Uji coba tidak
didukung untuk analisis subkelompok untuk anak-anak dengan LAZ<0 dan
lebih besar dari 2,5 dan EED parah, sehingga temuan ini masih awal.
424 Bierut dkk.

Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021

GAMBAR 1 Pertumbuhan linier peserta penelitian yang menerima kolostrum sapi/telur bubuk (BC/telur) atau tepung jagung/kedelai (kontrol) sebagai suplemen harian dari
usia 9 hingga 12 bulan. (A) Perubahan panjang-untuk-usiaz-skor (-LAZ) dari 9 hingga 17 bulan, SM/telur digambarkan dalam warna merah muda (n = 138) dan kontrol dalam
warna hijau (n = 137), lebar area yang diarsir mewakili SEM dari kurva yang dipasang. Data dibandingkan dengan menggunakan ukuran berulang ANOVA;-LAZ pada 12 bln adalah
0,12 z-skor pada mereka yang menerima BC/telur dan 0,24 pada kontrol, F statistik = 10.6, P = 0,0011. (B) Prevalensi stunting pada usia 12 bulan dan 17 bulan. Pada 12 bulan
46/137 stunting pada kelompok BC/telur dan 51/129 pada kelompok kontrol (RR = 0,85; 95% CI: 0,62, 1,17;P = 0,31). Prevalensi stunting yang lebih rendah terlihat pada kelompok
intervensi (n = 47/137) dibandingkan kelompok kontrol (n = 62/127) pada 17 bln (*RR = 0,70; 95% CI: 0,52, 0,94;P = 0,018).

Populasi di mana menyusui tidak universal mungkin merespons
secara berbeda terhadap penambahan BC/telur ke dalam makanan
mereka.
Asam amino esensial dan kolin biasanya ditemukan dalam jumlah yang
tidak memadai dalam kebiasaan diet Malawi, dan telah terbukti memiliki
konsentrasi rendah dalam sampel plasma dari populasi penelitian (7, 8).
BC / telur menyediakan sejumlah besar "nutrisi yang hilang" ini selama
periode 3 bulan dalam percobaan ini, melebihi jumlah harian yang
direkomendasikan untuk sebagian besar asam amino esensial (Tabel
Tambahan 1). Seperti yang diharapkan, penurunan pertumbuhan linier
yang goyah berhenti dengan selesainya suplementasi BC/telur pada usia
12 bulan. Pola serupa terlihat di Ekuador, di mana peningkatan yang
signifikan dalam gangguan pertumbuhan linier terjadi pada bayi berusia
6-9 bulan yang menerima 1 telur/hari selama 6 bulan, tetapi pada usia 2-3
tahun anak-anak ini mengalami penurunan yang signifikan dalam LAZ
sampai-sampai tidak ada lagi
perbedaan LAZ antara 2 kelompok (25). Pertumbuhan linier yang goyah
pada populasi anak-anak pedesaan Afrika yang disusui ini adalah
konsekuensi dari peradangan yang berlebihan dan asupan nutrisi yang
berkurang, dan dengan demikian suplemen makanan saja seringkali tidak
cukup untuk mencegah pengerdilan. Hal ini ditunjukkan dengan pola
pertumbuhan anak yang mendapat BC/telur. Temuan ini didukung oleh
berbagai studi pertumbuhan anak berbasis komunitas di negara
berkembang. Percobaan iLiNs di pedesaan Malawi menemukan bahwa
suplementasi berbasis lipid untuk wanita hamil dan anak-anak mereka
yang berusia 6-18 bulan tidak memberikan perbaikan dalam
pertumbuhan linier (26). Selain itu, proyek Mazira di pedesaan Malawi
tidak menemukan manfaat dari 1 telur/hari pada pertumbuhan linier,
meskipun populasi ini memiliki asupan ikan awal yang tinggi dan
prevalensi stunting yang rendah (27). Uji coba manfaat WASH mempelajari
intervensi gizi dan kualitas air, sanitasi, dan kebersihan (WASH) di Kenya
dan Bangladesh. Nutrisi
 Suplementasi kolostrum/telur pada anak-anak Afrika 425

Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021

GAMBAR 2 Permeabilitas laktulosa (%L) anak-anak yang menerima kolostrum sapi/telur (BC/telur) atau tepung jagung/kedelai dari usia 9 hingga 12 bulan. (A) %L diekskresikan
dari anak-anak pada awal dan setelah 12 minggu menyusui. Bar mewakili median (garis) dan minimum dan maksimum. Garis putus-putus menunjukkan %L = 0,2% dan %L =
0,45%. (B) %L dinyatakan sebagai variabel kategori baik tanpa EED (%L<0,2) atau EED (%L ≥0,2) setelah 12 minggu pemberian makan (12 bulan) pada pasien dengan EED berat (%L
>0,45) saat pendaftaran (n = 35). Pada mereka yang menerima BC/telur dengan EED berat, 10/20 menunjukkan resolusi EED, sedangkan pada mereka yang menerima kontrol,
2/15 menunjukkan resolusi EED.*Signifikan menurut uji eksak Fisher, P < 0,05. EED, disfungsi enterik lingkungan.

intervensi memang meningkatkan pertumbuhan linier, tetapi tidak
mengembalikannya ke lintasan normal (28, 29).
Percobaan Mazira dan iLiNs memberikan nutrisi, tetapi bukan senyawa
imunoaktif melalui kolostrum sapi dan telur, seperti yang dilakukan
percobaan saat ini. Kami berspekulasi bahwa perbedaan ini bisa menjadi
alasan mengapa ada peningkatan pertumbuhan linier dalam percobaan
ini, tetapi tidak pada yang lain. Tidak ada perbedaan dalam episode diare,
myeloperoxidase, atau %L antara 2 kelompok. Namun, %L tidak
memberikan penilaian lengkap kesehatan usus kecil dan EED (3).
Pengurangan gangguan pertumbuhan linier ini bisa menjadi hasil dari Igs,
IgG dalam kolostrum dan IgY dalam telur, dan senyawa imunoaktif
lainnya yang disediakan dalam BC/telur.
Tidak ada perbedaan substansial dalam konfigurasi 16S
mikrobiota tinja antara anak-anak yang menerima BC/telur dan
kontrol. Ini menunjukkan bahwa efek yang terlihat dari BC/telur tidak
dimediasi melalui mikrobioma. Diet sebagian besar tidak berubah
dengan penambahan BC/telur. Semua anak diberi ASI ad libitum, dan
diberikan makanan pendamping ASI dengan bubur jagung.
Tercatat bahwa 6 spesies berbeda dalam kelimpahan relatif antara BC/
telur dan kelompok kontrol. Streptococcus thermophilus, yang ditemukan
dalam jumlah yang lebih tinggi pada anak-anak yang menerima BC / telur,
adalah probiotik di mana beberapa strain telah ditunjukkan secara in vitro
dan in vivo pada model hewan untuk memodulasi peradangan melalui
regulasi sitokin (30).
Meskipun BC/telur dikaitkan dengan peningkatan pertumbuhan linier anak-
anak di pedesaan Afrika sub-Sahara, sayangnya biayanya dapat membatasi
penggunaannya secara luas. Perkiraan kami adalah biaya suplemen sekitar
$0,20/hari, yang tidak terjangkau untuk layanan kesehatan pemerintah dan
keluarga subsisten pedesaan di Afrika. Meskipun biaya ini dapat dikurangi
dengan produksi massal atau memasukkan kolostrum yang diproduksi di luar
pemerahan pertama, tampaknya tidak mungkin bahwa biaya akan dikurangi
menjadi jumlah yang terjangkau. Sebaliknya, bubuk kacang tunggak hanya
berharga $0,01/hari dan telah dikaitkan dengan penurunan serupa pada
gangguan pertumbuhan linier pada populasi anak-anak ini (17). Namun, ketika
mempertimbangkan dampak dari$Biaya 70/tahun BC/telur pada stunting,
peningkatan 1 cm pada orang dewasa
426
GAMBAR 3 Enam spesies mikrobiota tinja yang berbeda kelimpahannya
pada anak usia 12 bulan setelah menerima suplemen harian kolostrum sapi/
telur (BC/telur) atau tepung jagung/kedelai. Ini diidentifikasi menggunakan
pengurutan 16S dan beberapa jalur identifikasi tingkat spesies (MVRSION)
variabel 16S (21). Semua spesies berbeda dalam kelimpahan antara BC/telur
dan kontrol sebagaimana diuji dengan analisis komposisi mikrobioma
(ANCOM),P < 0,05. Mereka dibagi menjadi 2 panel dengan skala yang berbeda
pada sumbu vertikal untuk menunjukkan perbedaan lebih jelas.
tinggi badan dikaitkan dengan peningkatan pendapatan seumur hidup meningkat
sebesar 4% pada pria dan 6% pada wanita (31). Investasi dalam intervensi nutrisi yang
efektif selama periode kritis dari usia 6 bulan hingga 2 tahun kemungkinan besar akan
menguntungkan dari segi biaya selama siklus hidup.
Mempelajari EED terhambat oleh tes terbatas yang tersedia untuk
diagnosis, mengingat diagnosis langsung melalui endoskopi mahal,
invasif, dan tidak layak dalam studi berbasis nutrisi. Salah satu metode
yang menjanjikan sebagai alat diagnostik tambahan pada EED adalah
droplet digital PCR (ddPCR). Hal ini memungkinkan deteksi mRNA inang
tinja. Transkrip inflamasi host ini dapat digunakan baik dalam
hubungannya dengan atau sebagai pengganti pengujian permeabilitas
laktulosa.32), dan mungkin berguna dalam pekerjaan di masa depan.
Bierut dkk.
Diharapkan dan dihipotesiskan bahwa Igs dalam BC/telur akan
mengurangi peradangan dari saluran pencernaan, baik itu dari diare klinis
atau EED subklinis, dan memungkinkan perbaikan substantif dan
berkelanjutan dalam pertumbuhan linier, tetapi ini tidak sepenuhnya
terwujud. Percobaan berikutnya mungkin lebih berhasil jika BC/telur
diberikan dalam jangka waktu yang lebih lama, untuk memberikan efek
yang lebih tahan lama selama periode pertumbuhan kritis ini. BC/telur
juga dapat diberikan dengan azitromisin dan/atau kemoprofilaksis
antimalaria, yang diketahui dapat meningkatkan kelangsungan hidup
anak (33). Lebih lanjut, meskipun penelitian ini menargetkan
pengurangan frekuensi infeksi saluran cerna, penelitian ini tidak
menargetkan infeksi pernapasan atau malaria, yang merupakan penentu
substansial penyakit dan kematian anak di Afrika sub-Sahara (12, 34).
Kesimpulannya, ketika diberikan diet dengan asam amino esensial dan
Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021
mikronutrien yang cukup untuk pertumbuhan linier yang memadai
dikombinasikan dengan komponen imunoaktif, pengurangan -LAZ terlihat.
Manfaat yang lebih besar pada pertumbuhan linier dapat diwujudkan dengan
beberapa intervensi bersamaan yang bertujuan untuk mengurangi beban
infeksi pada anak-anak ini. Penelitian selanjutnya mungkin memberikan BC/
telur untuk durasi yang lebih lama dengan dosis yang lebih rendah yang masih
memberikan asupan nutrisi yang memadai, dalam kombinasi dengan
azitromisin atau kemoprofilaksis antimalaria. Karena stunting merupakan
kondisi yang kompleks dan multifaktorial, tentunya diperlukan intervensi
multifaset untuk mengendalikannya.
Kami berterima kasih kepada Pusat Akses Teknologi Genom di Departemen
Genetika di Fakultas Kedokteran Universitas Washington atas bantuannya
dengan analisis genomik. Pusat ini sebagian didukung oleh Hibah Dukungan
Pusat Kanker NCI #P30 CA91842 ke Pusat Kanker Siteman, dan oleh Hibah ICTS/
CTSA# UL1TR000448 dari Pusat Nasional untuk Sumber Daya Penelitian (NCRR),
komponen dari NIH, dan Peta Jalan NIH untuk Medis Riset.
Tanggung jawab penulis adalah sebagai berikut—MC-G, KM, MJM:
merancang penelitian; TB, KM, MC-G: melakukan penelitian klinis dan
mengumpulkan sampel; MIO: melakukan pekerjaan laboratorium dasar, MLL:
mengurutkan dan memproses data 16S; LD, MC-G, MIO, MJM: menganalisis dan
menafsirkan data; MIO, MC-G: membuat angka dan menganalisis data secara
grafis; LD, MIO: menulis draft pertama naskah; MJM: memiliki tanggung jawab
utama untuk konten akhir; dan semua penulis: membaca dan menyetujui
naskah akhir.
Pada saat studi MG adalah karyawan PanTheryx. Semua penulis lain
melaporkan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Dana Anak-anak Perserikatan Bangsa-Bangsa (UNICEF),
Organisasi Kesehatan Dunia, Bank Internasional untuk
Rekonstruksi dan Pembangunan/Bank Dunia. Tingkat dan tren
malnutrisi anak: temuan utama estimasi malnutrisi anak
bersama edisi 2019. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2019.
2. Organisasi Kesehatan Dunia. Database global tentang pertumbuhan anak
dan malnutrisi [Internet]. 2017 [dikutip 14 April 2020]. Tersedia dari:
https://www.who.int/nutgrowthdb/en/
3. Owino V, Ahmed T, Freemark M, Kelly P, Loy A, Manary M, Loechl C. Disfungsi
enterik lingkungan dan kegagalan pertumbuhan/pengerdilan dalam kesehatan
anak global. Pediatri 2016;138(6):e20160641.
4. de Onis M, Branca F. Pengerdilan anak: perspektif global. Nutrisi Anak
Bersalin 2016;12(Suppl 1):12–26.
5. Semba RD, Trehan I, Gonzalez-Freire M, Kraemer K, Moaddel R, Ordiz
MI, Ferrucci L, Manary MJ. Perspektif: peran potensial asam amino
esensial dan target mekanistik jalur rapamycin kompleks 1
(mTORC1) dalam patogenesis pengerdilan anak. Adv Nutr
2016;7(5):853–65.
6. Nuss ET, Tanumihardjo SA. Jagung protein berkualitas untuk Afrika:
menutup kesenjangan kekurangan protein pada populasi yang rentan.
Adv Nutr 2011;2(3):217–24.
 Suplementasi kolostrum/telur pada anak-anak Afrika
7. Semba RD, Shardell M, Sakr Ashour FA, Moaddel R, Trehan I, Maleta
KM, Ordiz MI, Kraemer K, Khadeer MA, Ferrucci L, dkk. Stunting anak
dikaitkan dengan rendahnya sirkulasi asam amino esensial.
EBioMedicine 2016; 6:246–52.
8. Semba RD, Zhang P, Gonzalez-Freire M, Moaddel R, Trehan I, Maleta KM,
Ordiz MI, Ferrucci L, Manary MJ. Hubungan kolin serum dengan
kegagalan pertumbuhan linier pada anak-anak dari pedesaan Malawi. Am
J Clin Nutr 2016;104(1):191–7.
9. Lutter CK, Iannotti LL, Stewart CP. Potensi telur sederhana untuk
meningkatkan gizi ibu dan anak. Nutrisi Anak Bersalin
2018;14(S3):e12678.
10. Checkley W, Buckley G, Gilman RH, Assis AM, Guerrant RL, Morris SS,
Mølbak K, Valentiner-Branth P, Lanata CF, Black RE, dkk. Analisis
multinegara tentang efek diare pada pengerdilan anak. Int J
Epidemiol 2008;37(4):816–30.
11. Kotloff KL, Platts-Mills JA, Nasrin D, Roose A, Blackwelder WC,
Levine MM. Beban global penyakit diare di antara anak-anak di
negara berkembang: kejadian, etiologi, dan wawasan dari
teknik diagnostik molekuler baru. Vaksin 2017;35(49A):6783–9.
12. Organisasi Kesehatan Dunia, Dana Anak-anak Perserikatan Bangsa-Bangsa
(UNICEF). Akhiri kematian yang dapat dicegah: rencana aksi global untuk
pencegahan dan pengendalian pneumonia dan diare. Jenewa: Organisasi
Kesehatan Dunia; 2013.
13. Abbas AT, El-Kafrawy SA, Sohrab SS, Azhar EIA. Antibodi IgY
untuk imunoprofilaksis dan terapi infeksi pernapasan. Hum
Vaccin Immunother 2019;15(1):264–75.
14. Iannotti LL, Lutter CK, Stewart CP, Gallegos Riofrío CA, Malo C, Reinhart G,
Palacios A, Karp C, Chapnick M, Cox K, dkk. Telur dalam makanan
pendamping ASI dini dan pertumbuhan anak: uji coba terkontrol secara
acak. Pediatri 2017;140(1) e20163459.
15. Rathe M, Müller K, Sangild PT, Husby S. Aplikasi klinis terapi
kolostrum sapi: tinjauan sistematis. Nutr Wahyu 2014;72:237–
54.
16. Saad K, Abo-Elela MG, El-Baseer KA, Ahmed AE, Ahmad FA, Tawfeek
MS, El-Houfey AA, AboulKhair MD, Abdel-Salam AM, Abo-Elgheit A,
dkk. Efek kolostrum sapi pada infeksi saluran pernapasan berulang
dan diare pada anak-anak. Kedokteran (Baltimore)
2016;95(37):e4560.
17. Stephenson KB, Agapova SE, Divala O, Kaimila Y, Maleta KM, Thakwalakwa
C, Ordiz MI, Trehan I, Manary MJ. Pemberian makanan pendamping
dengan kacang tunggak mengurangi gangguan pertumbuhan pada bayi
pedesaan Malawi: uji klinis acak terkontrol buta. Am J Clin Nutr
2017;106(6)::1500–7.
18. Galpin L, Manary MJ, Fleming K, Ou CN, Ashorn P, Shulman RJ. Pengaruh
Lactobacillus GG pada integritas usus pada anak-anak Malawi yang
berisiko enteropati tropis. Am J Clin Nutr 2005;82(5):1040–5.
19. Arndt MB, Richardson BA, Ahmed T, Mahfuz M, Haque R, John-Stewart
GC, Denno DM, Petri WA Jr, Kosek M, Walson JL; berkoordinasi
dengan Proyek Jaringan MAL-ED. Penanda tinja enteropati
lingkungan dan pertumbuhan selanjutnya pada anak-anak
Bangladesh. Am J Trop Med Hyg 2016;95(3):694–701.
20. Hermann-Bank ML, Skovgaard K, Stockmarr A, Larsen N, Mølbak
L. Mikrobiotassay Usus: pendekatan qPCR throughput tinggi yang dapat
digabungkan dengan pengurutan generasi berikutnya untuk mempelajari
keragaman mikroba usus. BMC Genomics 2013;14:788.
427
21. Schriefer AE, Cliften PF, Hibberd MC, Sawyer C, Brown-Kennerly V, Burcea L,
Klotz E, Crosby SD, Gordon JI, Kepala RD. Metode pengurutan dan analisis
multi-amplikon 16S rRNA untuk meningkatkan profil taksonomi
komunitas bakteri. J Metode Mikrobiol 2018;154:6–
13.
22. Lozupone C, Lladser ME, Knights D, Stombaugh J, Knight R. UniFrac:
metrik jarak efektif untuk perbandingan komunitas mikroba. ISME J
2011;5:169–72.
23. Garcia TP, Marder K. Pendekatan statistik untuk analisis longitudinal pada
penyakit neurodegeneratif: penyakit Huntington sebagai model. Curr
Neurol Neurosci Rep 2017;17(2):14.
24. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello
EK, Fierer N, Peña AG, Goodrich JK, Gordon JI, dkk. QIIME memungkinkan
analisis data pengurutan komunitas throughput tinggi. Metode Nat
2010;7:335–6.
25. Iannotti LL, Chapnick M, Nicholas J, Gallegos-Riofrio CA, Moreno P, Douglas
K, Habif D, Cui Y, Stewart C, Lutter CK, dkk. Efek intervensi telur pada
pertumbuhan linier tidak lagi muncul setelah dua tahun. Nutrisi Anak
Diunduh dari https://academic.oup.com/ajcn/article/113/2/420/6040576 oleh tamu pada 01 Maret 2021
Bersalin 2020; 16:e12925.
26. Ashorn P, Alho L, Ashorn U, Cheung YB, Dewey KG, Gondwe A, Harjunmaa
U, Lartey A, Phiri N, Phiri TE, dkk. Suplementasi diet ibu selama kehamilan
dan selama 6 bulan pascapersalinan dan diet bayi sesudahnya dengan
suplemen nutrisi berbasis lipid dalam jumlah kecil tidak mendorong
pertumbuhan anak pada usia 18 bulan di pedesaan Malawi: uji coba
terkontrol secara acak. J Nutr 2015;145:1345–53.
27. Stewart CP, Caswell B, Iannotti L, Lutter C, Arnold CD, Chipatala R, Prado EL,
Maleta K. Pengaruh telur pada pertumbuhan anak usia dini di pedesaan
Malawi: uji coba terkontrol acak Proyek Mazira. Am J Clin Nutr
2019;110:1026–33.
28. Luby SP, Rahman M, Arnold BF, Unicomb L, Ashraf S, Winch PJ, Stewart CP,
Begum F, Hussain F, Benjamin-Chung J, dkk. Pengaruh kualitas air,
sanitasi, cuci tangan, dan intervensi gizi pada diare dan pertumbuhan
anak di pedesaan Bangladesh: uji coba terkontrol secara klaster secara
acak. Lancet Glob Kesehatan 2018;6:e302–15.
29. Null C, Stewart CP, Pickering AJ, Dentz HN, Arnold BF, Arnold CD,
Benjamin-Chung J, Clasen T, Dewey KG, Fernald LCH, dkk. Pengaruh
kualitas air, sanitasi, cuci tangan, dan intervensi gizi pada diare dan
pertumbuhan anak di pedesaan Kenya: uji coba terkontrol secara
klaster-acak. Lancet Glob Kesehatan 2018;6:e316–29.
30. Junjua M, Kechaou N, Rantai F, Awussi A, Roussel Y, Perrin C, Roux
E, Langella P, Bermúdez-Humarán L, Le Roux Y, dkk. Skrining in vitro skala
besar strain Streptococcus thermophilus mengungkapkan strain dengan
potensi anti-inflamasi yang tinggi. LWT 2016;70:78–87.
31. McGovern ME, Krishna A, Aguayo VM, Subramanian SV. Tinjauan bukti yang
menghubungkan pengerdilan anak dengan hasil ekonomi. Int J Epidemiol
2017;46(4):1171–91.
32. Stauber J, Syaikh N, Ordiz MI, Tarr PI, Manary MJ. Droplet digital PCR
mengkuantifikasi transkrip inflamasi inang dalam tinja dengan andal dan
dapat direproduksi. Sel Imunol 2016;303:43–9.
33. Keenan JD, Arzika AM, Maliki R, Nameywa Boubacar N, Adamou SE, Ali
MM, Cook C, Lebas E, Lin Y, Ray KJ, dkk. Penilaian jangka panjang
azitromisin untuk mengurangi kematian anak di Afrika. N Engl J Med
2019;380(23):2207–14.
34. Organisasi Kesehatan Dunia. Laporan malaria dunia 2019. Jenewa:
Organisasi Kesehatan Dunia; 2019.