METABOLISME LIPID

Definisi Lipid
- Lipid adalah kelompok besar dan heterogen zat asal biologis yang mudah larut dalam pelarut
organik seperti metanol, aseton, kloroform, dan benzena. Sebaliknya, lipid tidak larut atau
hanya sedikit larut dalam air
- Turunan asam lemak atau berpotensi mampu mengikat asam lemak
- Banyak jenis lipid yang ada di alam, yang
penting secara biologis adalah:
• Asam lemak
• Triasil gliserol
• Fosfolipid
• Plasmalogen
• Sphingolipid
• Kolestrol

Klasifikasi Lipid
1. Lipid sederhana = adalah ester asam lemak dengan berbagai alkohol. Contoh lemak dan waxes
2. Lipid kompleks = ester asam lemak yang mengandung gugus selain alkohol dan satu atau lebih
asam lemak. Contoh fosfolipid, glikolipid, lipoprotein
3. Lipid turunan = terbentuk dari hidrolisis lipid sederhana dan kompleks. Contoh asam lemak,
gliserol, steroid, badan keton, vitamin larut lemak, hormon

Asam Lemak terdapat dalam tubuh terutama sebagai ester dalam lemak dan oils, tetapi ditemukan
dalam bentuk tidak teresterifikasisebagai asam lemak bebas, suatu bentuk transpor dalam plasma
(dalam kombinasi dengan albumin)
Asam Lemak Jenuh
- Asam lemak tanpa ikatan rangkap pada gugus aslinya

Asam Lemak Tak Jenuh

- Asam lemak yang mengandung satu ikatan rangkap disebut monounsaturate fatty acid (MUFA)
- Asam lemak yang mengandung dua atau lebih ikatan rangkap disebut polyunsaturated fatty
acids (PUFA)
- Atom karbon diberi nomer dari karbon karboksil (karbon no. 1)
- Atom karbon yang berdekatan dengan karbon karboksil (no. 2, 3, 4)
- Karbon metil terminal dikenal dengan C
- 9 asam lemak menunjukkan ikatan rangkap pada penghitungan karbon ke sembilan dari gugus
metil atau  carbon
- ∆9 menunjukkan ikatan rangkap antara karbon no. 9 dan 10 asam lemak

Asam Lemak Tak Jenuh, dapat dibagi lagi menjadi:

- Monounsaturated fatty acid (MUFA)
- Polyunsaturated fatty acid (PUFA)
- Eicosanoids:
• Senyawa ini berasal dari asam lemak polienoat eicosa (20-karbon)
• Terdiri dari prostanoid (termasuk prostaglandin, prostasiklin, tromboksan), leukotrienes
(LTs), lipoxins (LXs)

Asam Lemak Tak Jenuh memiliki titik leleh lebih rendah daripada asam lemak jenuh
- Alasannya adalah geometri molekul
 • Sudut ikatan tetrahedral pada karbon dalam lemak jenuh →
relatif linier meskipun dengan zigzag → memungkinkan
banyak molekul asam lemak untuk ditumpuk agak rapat →
titik leleh tinggi
• Pengenalan satu atau lebih ikatan rangkap dalam rantai
hidrokarbon dalam asam lemak tak jenuh satu atau lebih
“bends” dalam molekul → jangan “stack” dengan baik →
ikatan antar molekul jauh lebih lemah → titik leleh jauh
lebih rendah
- Pada tubuh manusia/hewan:
• TG (dengan 3 asam lemak jenuh) → padat pada suhu tubuh
• Membran lipid (lebih tak jenuh daripada lipin penyimpanan) → cair pada semua suhu
lingkungan
- Tergantung pada orientasi kelompok atau atom di sekitar sumbu ikatan rangkap, isomerisme
geometris asam lemak tak jenuh dibagi menjadi “cis” dan “trans”
- Ikatan asam lemak pada asam lemak tak jenuh alami adalah molekul “cis” → dibengkokkan
120 pada ikatan rangkap (bentuk V atau U) → signifikan dalam membran sel.
- Asam lemak “trans”:
• Terdapat dalam makanan tertentu, yang
timbul sebagai produk sampingan dari
saturasi asam lemak selama hidrogenasei
atau pengerasan natural oil dalam
pembuatan margarin → terkait dengan
peningkatan risiko penyakit (CVD, DM)
• Timbul dari perubahan diet asam lemak tak
jenuh dalam rumen oleh bakteri rumen
(melalui jalur bio-hidrogenasi) → sejumlah
kecil
Fungsi Biologis Asam Lemak
- Sumber energi biologis
- Prekursor lipid lain
• Triacylgliserol, phospolipids, plasmalogens, sphyngolipids
- Prekursor produk khusus
• Eicosanoids (prostaglandins, leucotriens, thromboxanse)
- Tingkat free fatty acids (FFAs) rendah pada makanan lengkap dan meningkat menjadi 0,7 – 0,8
mEq/mL pada keadaan kelaparan dan sebanyak 2 mEq/mL pada DM tidak terkontrol
- FFAs dikeluarkan dari darah dengan cepat melalui pengambilan dan oksidasi jaringan (untuk
memenuhi 25-50% kebutuhan energi selama kelaparan) atau di esterifikasi untuk membentuk
triasilgliserol (TG)

Triacylgliserol (TG)
- Lemak paling melimpah di alam
- Biasa dikenal sebagai lemak
- Pada manusia dan hewan → sumber energi penyimpanan terpenting disimpan terutama di
jaringan adiposa
- Kandungan energi tinggi, berat molekul rendah
- Kelaparan berkepanjangan → dipecah menjadi asam lemak dan gliserol → melepaskan →
memenuhi kebutuhan energi sebagian besar jaringan tubuh
- Struktur trigliserida adalah molekul komposit, terdiri dari 3 molekul asam lemak yang terikat
pada 1 molekul glisro;. Ikatan ini terjadi dengan sintesis dehidrasi

Fungsi BiologisTriasilgliserol (TG)

- Sumber energi penyimpanan
- Isolator termal
• Mencegah kehilangan panas yang berlebihan ke lingkungan dingin
- Mechanical dumper
• TG dala jaringan adiposa subkapsular yang menyelubungi organ-organ penting
menyediakan bantalan yang menyerap benturan daru kekuatan mekanik yang berpotensi
merugikan

Phospolipid
- Sebuah keluarga lipid yang mengandung fosfat, glycerolbackboned lipid
- Fungsi biologis:
• Komponen struktural membran biologis (seluler)
• Komponen struktural lippoprotein
• Surfaktan paru (alveolar)
- Lipid amphipathic
• Bagian fosfat-alkohol dari molekul fosfolipid (kepala) bersifat polar sehingga bersifat
hidrofilik
• Sisa molekul (ekor/tail) bersifat hidrofobik
• Dalam larutan → lipid bilayer
Lipid amphipathic lainnya
- Plasmalogen
• Secara struktural, menyerupai phosphatidylethanola
mine, tetapi memiliki ikatan eter pada sn-1 carbon
bukan ikatan ester yang ditemukan dalam asilgliserol
- Sphingolipid
• Molekul backbone dari lipid yang bukan gliserol tetapi
alkohol rantai panjang
- Kolestrol
• Merupakan lipid spesifik dari family cyclopentanl
perhydrophenantrene yang hanya ada pada manusia
dan hewan
 • Gugus hidroksil bersifat hidrofilik, sedangkan
cyclopentanoperhydrophenantrene adalah hidrofobik →
amphypathic → komponen struktural membran sel
• Ketika gugus hidroksil pada posisi 3 adalah diesterfikasi →
kolesteril ester → bukan amphipathic

Fungi Biologis Kolestrol

- Komponen struktural membran sel (manusia dan hewan)
- Prekursor hormon steroid, asam empedu dan vitamin
- Sangat vital bagi manusia dan hewan, tetapi peningkatan
konsentrasi yang berkepanjangan berkolerasi dengan
kondisi patologis, misalnya atherosclerosis
Absorbsi Lipid di GI Tract
- TG adalah lipid yang paling melimpah dalam makanan
- Pencernaan dan absorbsi dari lipid → membutuhkan asam empedu/salt → micelle
• Garam empedu bertindak sebagai detergen, mengikat gumpalan lemak makanan (karena
dipecah oleh gerakan paristaltik usus) → di emulsifikasi → memiliki luas permukaan yang
meningkat → diserang oleh enzim pencernaan pankreas
- Kontraksi kandung empedu dan sekresi enzim pankreas dirangsang oleh cholecystokinin (CCK)
- Secretin juga dilepaskan oleh usus kecil (sebagai respons terhadap bahan asam, dari perut yang
memasuki duodenum) → signals liver, pankreas dan sel usus tertentu → mensekretkan
bicarbonate → meningkatkan pH usus → optimum untuk tindakan enzim usus
- Lipase pankreas (bersama dengan colipase) → TG
dihidrolisis dan diabsorbsi menjadi asam lemak dan berikut
ini:

- Asam lemak dan monoasilgliserol (lipid diet lainnya sebagai

well) → dikemas ke dalam micelles → berjalan ke microvili
→ lipid makanan di absorbsi, garam empedu tetap berada
dilumen usus
Transport Lipid
- Pada dasarnya tidak larut dalam air
- Dalam tubuh, lipid harus ditransport interorgan → melalui sistem peredaran darah, yang
mengandung hidrofilik plasma berair → lipid harus dikemas dan di transport sebagai
lipoprotein
- Lima protein plasma lipoproteins:
• Chylomicron
• VLDL
• IDL
• LDL
• HDL
- Integral apolipoproteins tidak dapat dihilangkan , sedangkan peripheral apolipoprotein bebas
dipindahkan ke lipoprotein. Misalnya apo C dan E
Peran Apolipoprotein:
- Apolipoprotein membentuk bagian dari struktur lipoprotein (misalnya Apo B)
- Apolipoprotein berfungsi sebagai kofaktor enzim (apo Cll untuk lipase lipoproteins, A1 untuk
LCAT)) atau inhibitor (apo All atau Clll untuk lipase lipoprotein)
- Apolipoprotein bertindak sebagai ligan untuk interaksi dengan reseptor lipoprotein di jaringan
(misalnya Apo B100 dan apo E untuk LDL reseptor)

Chylomicron
- Dibentuk di usus untuk mengangkut lipid makanan dari usus
- Transport TG dikirim ke jaringan perifer setelah dihidrolisis menjadi
asam lemak dan gliserol (oleh lipoprotein lipase kapiler) → sisa
chylomicron → diambil seluruhnya oleh hati
- TGs chylomicron dicerna oleh LPL endotel yang diproduksi oleh sel
adiposa, sel otot, sel otot jantung, lactating mammary gland
• Asam lemak (kebanyakan) diambil oleh sel → dioksidasi (di otot atau jaringan lain) atau
untuk disimpan di jaringan adiposa (major fate)
• Glycerol digunakan untuk sintesis TG di hati (kondisi makanan)

VLDL
- Lipoprotein mentransport lipid endogen oleh hati dan sebagian lipid yang dibawa ke hati oleh
sisa chylomicron, dari hati ke berbagai jaringan peripher
- Rute transport menyerupai chylomicron, dengan melibatkan lipoprotein lipase
IDL
- “VLDL renmant” analog dari chylomicron remanant
- IDL terbentuk selama lipolisis lipoprotein lipase dari VLDL TG
- Short half life → langsung di ubah menjadi IDL

LDL
- Lipoprotein dari berbagai jaringan yang mendapatkan sebagian besar kolestrolnya
- Kolestrol merupakan penyusun utama LDL

HDL
- HDL merupakan lipoprotein terkecil dalam plasma
- HDL memiliki fungsi penting untuk mengangkut kelebihan kolestrol dalam jaringan kembali
ke hati → diekskresi melalui sistem empedu
- HDI di sintesis dan disekresikan dari hati dan usus (yang kemudian kekurangan Apo E dan C
dan mendapatkan dari HDL hati dalam plasma)
- LCAT (Apo A-1) berikatan dengan diskoid HDL → PL dan chol diubah menjadi chol ester
dan lisolecithin → membentuk HDL sperical → membuang kelebihan kolestrol dari lipoprotein
dan jaringan
 BETA OXIDATION & KETOGENESIS
Pembangkitan Energi dari Lipid

Beta () Oxidation

- Jalur katabolisme asam lemak → acetyl co-A dengan pembentukkan ATP
- Proses aerobik, berlangsung di mitokondria
- Terjadi dalam 3 tahap:
1. Aktivasi asam lemak bebas, berlangsung diluar matriks mitokondria
2. Translokasi asetil ko-A ke dalam matriks mitokondria
3. Oksidasi reaksi
- Fatty acid (FA) adalah bahan bakar utama bagi manusia dan memenuhi kebutuhan energi antara
makan atau peningkatan permintaan (olahraga)
- Antara waktu makan atau puasa → insulin , glucagon → lipolisis → FA ditransport ke
jaringan (dalam serum/plasma, terikat dikantong pengikat albumin hidrofobik) berasal dari
lipolysis TG dalam jaringan adiposan
• Selama puasa semalam → FA adalah bahan bakar utama untuk otot jantung, otot rangka,
dan hati
• Hati. Mengubah FA menjadi badan ketone → digunakan sebagai bahan bakar untuk
jaringan lain, seperti usus dan otak (selama puasa berkepanjangan)

First Stage Beta Oxidasi

- Membutuhkan energi dari ATP
- Dengan adanya ATP dan Co-A, enzim (acyl Co-A
synthetase/thiokinase) mengkatalisis konversi asam lemak bebas
menjadi Acyl Co-A
- Acyl Co-A synthetases/thiokinase ditemukan di RE, perocisome,
didalam dan diluar membran mitokondria
Second Stage Beta Oxidasi

- Dua karbon sekaligus dipecah dari molekul acyl Co-A, dimulai

dari ujung karboksil. Rantai terputus antara  (2) dan  (3) carbon
atoms →  oxidation
- Jumlah ATP yang dihasilkan pada  oxidation tergantung pada panjang rantai molekul asam
lemak
- Semakin panjang molekul asam lemak → semakin banyak jumlah siklus oksidasi → semakin
banyak asetil Co-A → ATP lebih banyak dihasilkan

Oksidasi Asam Lemak Dengan Jumlah Atom Karbon Ganjil Menghasilkan Asetil Ko-A Plus
Sebuah Molekul Propionyl Co-A
- Asam lemak dengan jumlah atom karbonganjil dioksidasi melalui jalur  oxidation yang
dijelaskan diatas menghasilkan asetil Co-A sampai residu 3 karbon (propionyl Co-A) tetap.
Senyawa propionyl Co-A diubah menjadi suksinil Co-A, suatu penyusun siklus asam sitrat.
Oleh karena itu, residu propionyl dari asam lemak rantai ganjil adalah
satu-satunya bagian dari asam lemak bersifat glukogenik

Regulasi  oxidation
- Regulatory enzyme: carnitine palmitoyl transferase I
- Insulin menghambat enzim secara tidak langsung dengan
meningkatkan malonyl Co-A (inhibitor allosteric dari carnitine
palmitoyl transferase I)
- Pada kelaparan
• Insulin rendah → laju  oxidation meningkat (kecuali di eritrosit
dan otak)
 • Asam lemak digunakan sebagai sumber energi utama daripada glukosa

Ketogenesis

- Terjadi di hati/liver, dalam kondis metabolik dengan kecepatan tinggi oksidasi asam lemak
- Beberapa asam lemak, dimobilisasi dari jaringan adiposa → jaringan lain dan hati

- Prekursor langsung untuk ketogenesis adalah asetil Co-

A yang dimobilisasi dari jaringan adiposa
- Tiga molekul acetyl Co-A untuk membuat acetoacetate
- Ketogenesis adalah regulasi utama yang diatur melalui ketersediaan asam lemak (sebagai
prekursor asetil Co-A)
- Semakin banyak asam lemak yang masuk ke liver, semakin banyak keton bodies yang dibuat
- Faktor yang mendorong lipolisis → meningkatkan pengiriman asam lemak ke hati →
meningkatkan ketogenesis
- Misalnya puasa dan dan kelaparan berkepanjangan, DM tipe-1
 BIOSINTESIS FATTY ACID/ASAM LEMAK

Biosintesis Fatty Acid/Asam Lemak

- Asam lemak disintesis oleh sistem ekstramitochondrial, yang bertanggung jawab untuk sintesis
lengkap palmitat dari asetil Co-A dalam sitosol
- Fatty acid digunakan untuk mengubah kelebihan energi menjadi asam lemak → selanjutnya
melekat ada glycerol backbone → triacylglicerol → di simpan
- Sintesis Asam Lemak:
• De Novo Syntesis asam lemak
• Elongasi/pemanjangan rantai Fatty acid
• Desaturasi asam lemak

De Novo Synthesis
- Ada dibanyak jaringan, contoh hati, ginjal, otak, paru-paru, kelenjar mammary, jaringan
adiposa
- Kebutuhan kofaktor: NADPH, ATP, Mn2+, biotin, HCO3-
- Immediate substrate: Asetil Co-A
• Prekursor asetil Co-A: glukosa, asam amino
- Melibatkan malonyl Co-A sebagai agen unit 2 karbon untuk asetil Co-A dan Acyl Co-A original
• Produksi malonyl Co-A adalah langkah awal dan pengontrol
- Selama proses: asetil, malonil, zat lain yang terikat menjadi kompleks enzim sintase asam lemak
- Produk akhir: free palmitat
Langkah – Langkah De Novo Synthesis
- Setelah malonyl Co-A terbentuk, asam lemak
kompleks enzim sintase terbentuk fatty acid
- Urutan reaksi dimulai dengan perpanjangan asetil
terikat enzim kelompok dengan 2 carbon unit dari
malonyl Co-A, diikuti oleh hidrogenasi, dehidrasi dan
kedua hidrogenasi
- Empat karbon yang dihasilkan gugus acyl masih terikat
pada enzim dan prosesnya berulang 7 kali → acyl
group tumbuh panjang menjadi 16 carbon moiety →
dilepaskan dari penempelan enzim → palmitic acid
- De Novo Synthesis sangat erat terkait dengan shunt
HMP, asal utama NADPH, mengurangi donor
equivalent
CATATAN:
- Asetil Co-A terbentuk dari glukosa melalui oksidasi piruvat dalam matriks mitokondria
• Memerlukan mekanisme khusus yang melibatkan sitrat
• Proses: kondensasi acetyl Co-A dengan oxaloacetate dalam siklus TCA → sitrat →
ditranslokasikan ke dalam sitosol, melalui transporter tricarboxylate → pembelahan
menjadi acetyl Co-A dan oxaloacetate (oleh ATP citrate lyase, membutuhkan ATP dan
CoA)
• Oxaloacetate → malate → piruvat +NADPH + H (oleh enzim malat, membutuhkan NADP)
- NADPH, dihasilkan dari:
• HMP Shunt
• Malic enzyme
• Isocitrate dehydrogenase (cytosol)
Regulasi sintesis asam De Novo Fatty
- Regulasi melalui modulasi modulasi aktivitas enzim (regulasi jangka pendek).
• Sitrat secara alosterik mengaktifkan asetil-KoA karboksilase
• Insulin mengaktifkan modifikasi kovalen asetil-KoA karboksilase.
• Asil-KoA rantai panjang, epinefrin, dan glukagon menurunkan aktivitas asetil-KoA
karboksilase.
- Regulasi melalui modulasi sintesis enzim (regulasi jangka panjang).
• Insulin meningkatkan sintesis kompleks muti-enzim sintase lemak
• Diet tinggi lemak menurunkan sintesis kompleks multienzim sintase asam lemak

Elongasi/pemanjangan rantai Fatty acid di Endoplasmic Reticulum

- "Sistem Mikrosomal" = elongasi asyl Co-A lemak jenuh dan tak
jenuh (dari 𝐶10 ke atas) oleh dua karbon, menggunakan malonyl Co-
A sebagai donor asetil dan NADPH sebagai reduktor, dan dikatalisis
oleh mikrosomal enzim elongase asam lemak somal. Elongasi stearyl
Co-A di otak meningkat dengan cepat selama mielinisasi untuk
menyediakan asam lemak 𝐶22 dan 𝐶24 untuk spidiobueds

Desaturasi asam lemak

- Sintesis asam lemak tak jenuh tunggal
• Terjadi di beberapa jaringan termasuk hati
• Menghasilkan asam lemak tak jenuh tunggal dari asam lemak
jenuh
• Ikatan rangkap pertama yang diperkenalkan hampir selalu pada
posisi ∆9
• Sistem enzim : ∆9 desaturase, dalam retikulum endoplasma →
mengubah palmitoyl-CoA menjadi palmitoleoyl -CoA, stearoyl-CoA menjadi oleoyl-CoA

- Sintesis asam lemak tak jenuh ganda

• Ikatan rangkap tambahan yang dimasukkan ke MUFA yang ada selalu dipisahkan satu
sama lain oleh gugus metilen
• Melibatkan sistem enzim desaturase dan elongase
• Sistem desaturasi dan elongasi sangat berkurang dalam keadaan kelaparan, sebagai
respons terhadap glukagon & epinefrin, dan pada DM tipe-1