Tabel 5.

Kejadian buruk yang parah

Efek samping parah termasuk peristiwa yang terjadi sejak hari pendaftaran hingga kunjungan
studi terakhir pada 12 bulan. Angka dalam baris abu-abu adalah jumlah pasien; angka dalam
baris putih adalah jumlah acara yang dilaporkan. Seorang pasien dapat memiliki lebih dari 1
peristiwa, dan setiap pasien dapat dihitung dalam lebih dari 1 kategori.

* Perawatan tidak wajib tetapi berdasarkan keinginan orang tua atau pasien / keputusan merawat
dokter anak.

† Satu pasien juga terdaftar dalam tabel ini untuk observasi klinis karena perdarahan grade 3.

‡ Pasien ini juga diobati dengan metilprednisolon untuk perdarahan derajat 3, sebagaimana
tercantum dalam tabel ini.

¶Dua kali dalam 1 pasien; 3 pasien lain dalam kelompok ini juga terdaftar untuk perdarahan
kelas 2/3 yang pengamatan klinisnya dilembagakan.

§ Empat kali dalam 1 pasien.

‖Dua kali dalam 1 pasien.

Kami mengamati tingkat tinggi tanggapan lengkap awal pada kedua kelompok dalam kasus
genotipe FCGR2B * 232I homozigot dan kurangnya respons terhadap IVIg dalam sejumlah kecil
pasien dengan genotipe FCGR2B * 232T homozigot. Telah dibuktikan bahwa varian FCGR2B *
232I meningkatkan penghambatan mengaktifkan reseptor IgG-Fc, mungkin mempengaruhi
pembersihan platelet yang dilapisi antibodi dan memodulasi aktivasi sel B. Temuan kami dapat
menunjukkan kemungkinan mekanisme aksi IVIg melalui pensinyalan FcgR IIb, serta genotipe
yang terkait dengan pemulihan cepat secara umum. Temuan ini dapat membantu dalam
memandu keputusan manajemen, asalkan hasil genotipe FCGR tersedia segera setelah diagnosis,
yang, setidaknya di Belanda, layak.

Tingkat ITP kronis yang sangat tinggi pada anak-anak yang tidak menunjukkan respons lengkap
terhadap IVIg setelah 1 minggu, sebelumnya juga dilaporkan oleh Imbach et al, dapat
menunjukkan bahwa anak-anak yang berisiko pengembangan penyakit kronis sudah membawa
risiko ini sejak dini dalam perjalanan penyakit. Pada anak-anak ini, penyeimbangan kembali
sistem kekebalan mungkin lebih sulit, mungkin karena respons sel T yang kuat sudah ada pada
saat diagnosis, seperti yang disarankan oleh beberapa penulis. Tidak adanya respons terhadap
IVIg dapat berfungsi sebagai alat diagnostik untuk mengidentifikasi subkelompok ini dengan
risiko lebih tinggi terkena penyakit kronis.

Penelitian kami adalah uji coba acak pertama yang berfokus pada efek pengobatan dengan IVIg
pada pengembangan ITP kronis dan uji coba terkontrol acak terbesar pada anak-anak dengan
ITP, termasuk kelompok pengamatan yang dilakukan sejauh ini. Ada beberapa batasan. Atas
dasar kejadian ITP anak di Belanda (100-150 pasien / tahun), kami mendaftarkan sekitar 25%
hingga 30% dari semua anak-anak dengan ITP yang baru didiagnosis selama masa studi. Satu
penjelasan adalah bahwa uji coba TIKI akhirnya dilakukan di 60 dari 90 rumah sakit Belanda,
dan butuh lebih dari 3 tahun sebelum semua pusat dapat berpartisipasi. Dua belas pusat yang
berpartisipasi tidak mendaftarkan pasien. Namun, sebagian besar pusat ini menyatakan bahwa
mereka tidak menemukan pasien yang memenuhi syarat. Selain itu, sekitar 15% hingga 25%
anak-anak dengan ITP hadir dengan jumlah trombosit lebih tinggi dari 20 x 10 9 / L, sedangkan
penelitian kami hanya memasukkan anak-anak dengan jumlah trombosit 20 x 109 / L atau lebih
rendah. Pasien dengan perdarahan derajat 4 sampai 5 saat didiagnosis tidak dapat dimasukkan
juga. Ketika mempertimbangkan aspek-aspek ini, kami memasukkan 60% dari sekitar 310
hingga 350 pasien yang memenuhi syarat. Atas dasar kriteria inklusi kami, hasil kami mungkin
tidak berlaku untuk kelompok tertentu, seperti pasien dengan kecenderungan perdarahan tinggi
atau dengan perjalanan klinis yang berbahaya dan jumlah trombosit yang lebih tinggi pada saat
diagnosis.

Menurut pedoman nasional kami yang memungkinkan untuk pengamatan cermat dalam kasus
perdarahan mukosa, kami juga mendaftarkan anak-anak yang mengalami pendarahan kelas 3
dalam penelitian kami. Dimasukkannya anak-anak dengan perdarahan grade 3 saat diagnosis
mungkin menjelaskan tingkat perdarahan grade 4 hingga 5 yang lebih tinggi pada kelompok
pengamatan dibandingkan dengan tingkat yang sebelumnya dilaporkan oleh Neunert et al, karena
7 dari 8 pasien yang mengalami perdarahan grade 4 sampai 5 selama bulan pertama tercatat
mengalami perdarahan derajat 3 saat diagnosis. Sebaliknya, 35 dari 42 anak dalam kelompok
observasi dengan perdarahan grade 3 saat diagnosis tidak mengalami perdarahan hebat selama
bulan pertama.

Meskipun pengobatan IVIg dapat meningkatkan jumlah trombosit pada sebagian besar anak-
anak dengan ITP yang baru didiagnosis, risiko, biaya, dan manfaat pengobatan harus ditimbang
dengan cermat. Sebagian besar anak-anak dalam kelompok pengamatan tidak mengalami
peristiwa pendarahan serius. Seratus pasien harus dirawat dengan IVIg untuk mencegah 8
peristiwa perdarahan parah (termasuk 1 perdarahan intrakranial yang mengancam jiwa) pada
bulan pertama setelah diagnosis (jumlah yang diperlukan untuk mengobati, 13; 95% CI, 7,5-
37,3), tetapi dengan melakukan itu, 5 penerimaan akan disebabkan sebagai akibat efek samping
IVIg yang parah. Selain itu, beberapa laporan anak-anak dengan ITP menunjukkan bahwa
perdarahan intrakranial sering berkembang walaupun ada terapi. Menurut pendapat kami,
manajemen dengan pengamatan cermat aman di sebagian besar anak-anak dengan ITP yang baru
didiagnosis dengan tingkat perdarahan di bawah 4, asalkan perawatan darurat serta obat
penyelamatan tersedia 24/7 dan dalam jarak perjalanan yang dapat diterima. Untuk pasien
dengan skor perdarahan grade 3 (perdarahan mukosa ringan), hasil penelitian kami memberikan
informasi yang berharga untuk menasihati orang tua dan pasien untuk membuat keputusan
tentang pengobatan. Untuk pasien yang mungkin mendapat manfaat dari jumlah trombosit yang
lebih tinggi selama minggu-minggu pertama setelah diagnosis, misalnya, balita dengan
kecenderungan lebih tinggi untuk jatuh dan bertemu atau gadis pubertas dengan risiko
menoragia, pengobatan dengan IVIg dapat ditawarkan untuk sementara meningkatkan jumlah
trombosit.

Risiko perdarahan tidak hanya ditentukan oleh jumlah trombosit dan karakteristik klinis seperti
usia, jenis kelamin, dan perilaku, tetapi juga oleh fungsi trombosit. Ada beberapa bukti bahwa tes
fungsi trombosit yang dapat dilakukan pada pasien dengan jumlah trombosit yang rendah
berkorelasi baik dengan kecenderungan perdarahan pada anak-anak dengan ITP. Untuk
menyesuaikan perawatan IVIg untuk anak-anak dengan kecenderungan perdarahan yang lebih
tinggi, penelitian lebih lanjut diperlukan.

Hasil uji coba TIKI acak kami dapat digunakan untuk memperbarui pedoman internasional
tentang manajemen ITP anak, tetapi juga dapat digunakan untuk menasihati pasien dan orang tua
mengenai risiko dan manfaat terapi dan untuk menawarkan dukungan bagi masyarakat dan
negara yang tidak mampu membayar perawatan mahal seperti sebagai IVIg.

REFERENCES

1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions

and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report
from an international working group. Blood. 2009;113(11):2386-2393.
2. Kuhne T, Buchanan GR, Zimmerman S, et al; ¨ Intercontinental Childhood ITP Study
Group. A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly
diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental
Childhood ITP Study Group. J Pediatr. 2003;143(5):605-608.
3. Rosthøj S, Hedlund-Treutiger I, Rajantie J, et al; NOPHO ITP Working Group. Duration
and morbidity of newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in children: A
prospective Nordic study of an unselected cohort. J Pediatr. 2003;143(3):302-307.
4. Watts RG. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a 10-year natural history study at the
childrens hospital of alabama. Clin Pediatr (Phila). 2004;43(8):691-702.
5. Donato H, Picon A, Martinez M, et al. ´ Demographic data, natural history, and
prognostic factors of idiopathic thrombocytopenic purpura in children: a multicentered
study from Argentina. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(4):491-496.
6. Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, et al; Intercontinental Cooperative ITP Study
Group Registry II Participants. Bleeding manifestations and management of children with
 persistent and chronic immune thrombocytopenia: data from the Intercontinental
Cooperative ITP Study Group (ICIS). Blood. 2013;121(22): 4457-4462.
7. Cines DB, Cuker A, Semple JW. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse
Med. 2014;43(4 Pt 2):e49-e59.
8. Semple JW, Italiano JE Jr, Freedman J. Platelets and the immune continuum. Nat Rev
Immunol. 2011;11(4):264-274.
9. Shrestha S, Wiener HW, Olson AK, et al. Functional FCGR2B gene variants influence
intravenous immunoglobulin response in patients with Kawasaki disease. J Allergy Clin
Immunol. 2011;128(3):677-680.
10. Bruin M, Bierings M, Uiterwaal C, et al. Platelet count, previous infection and FCGR2B
genotype predict development of chronic disease in newly diagnosed idiopathic
thrombocytopenia in childhood: results of a prospective study. Br J Haematol. 2004;
127(5):561-567.
11. Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, et al; Intercontinental Childhood ITP Study Group
Registry II Participants. Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune
thrombocytopenic purpura. Blood. 2008; 112(10):4003-4008.
12. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation
and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2): 168-186.
13. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA; American
Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-based
practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16):4190-4207.
14. Blanchette VS, Luke B, Andrew M, et al. A prospective, randomized trial of high-dose
intravenous immune globulin G therapy, oral prednisone therapy, and no therapy in
childhood acute immune thrombocytopenic purpura. J Pediatr. 1993;123(6):989-995.
15. Blanchette V, Imbach P, Andrew M, et al. Randomised trial of intravenous
immunoglobulin G, intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immune
thrombocytopenic purpura. Lancet. 1994; 344(8924):703-707.
16. Fujisawa K, Iyori H, Ohkawa H, et al; Japanese Study Group on Childhood ITP. A
prospective, randomized trial of conventional, dose-accelerated corticosteroids and
intravenous immunoglobulin in children with newly diagnosed idiopathic
thrombocytopenic purpura. Int J Hematol. 2000;72(3): 376-383.
17. Duru F, Fisgin T, Yarali N, Kara A. Clinical course of children with immune
thrombocytopenic purpura treated with intravenous immunoglobulin G or megadose
methylprednisolone or observed without therapy. Pediatr Hematol Oncol.
2002;19(4):219-225.
18. Ancona KG, Parker RI, Atlas MP, Prakash D. Randomized trial of high-dose
methylprednisolone versus intravenous immunoglobulin for the treatment of acute
idiopathic thrombocytopenic purpura in children. J Pediatr Hematol Oncol.
2002;24(7):540-544.
19. Tamminga R, Berchtold W, Bruin M, Buchanan GR, Kuhne T. Possible lower rate of
chronic ITP ¨ after IVIG for acute childhood ITP an analysis from registry I of the
Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS). Br J Haematol. 2009;146(2):180-
184.
20. Heitink-Polle KM, Nijsten J, Boonacker CW, ´ de Haas M, Bruin MC. Clinical and
laboratory predictors of chronic immune thrombocytopenia in children: a systematic
review and meta-analysis. Blood. 2014;124(22): 3295-3307.
21. Buchanan GR, Adix L. Grading of hemorrhage in children with idiopathic
thrombocytopenic purpura. J Pediatr. 2002;141(5): 683-688.
22. Breunis WB, van Mirre E, Bruin M, et al. Copy number variation of the activating
FCGR2C gene predisposes to idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;111(3):
1029-1038.
23. Heitink-Polle KM, Haverman L, Annink KV, ´ Schep SJ, de Haas M, Bruin MC.
Healthrelated quality of life in children with newly diagnosed immune thrombocytopenia.
Haematologica. 2014;99(9):1525-1531.
24. Imbach P, Kuhne T, M ¨ uller D, et al. Childhood ¨ ITP: 12 months follow-up data from
the prospective registry I of the Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS).
Pediatr Blood Cancer. 2006;46(3):351-356.
25. Willcocks LC, Lyons PA, Clatworthy MR, et al. Copy number of FCGR3B, which is
associated with systemic lupus erythematosus, correlates with protein expression and
immune complex uptake. J Exp Med. 2008;205(7):1573-1582.
26. Crow AR, Song S, Freedman J, et al. IVIgmediated amelioration of murine ITP via
FcgammaRIIB is independent of SHIP1, SHP-1, and Btk activity. Blood. 2003;102(2):
558-560.
27. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Antiinflammatory activity of IVIG mediated
through the inhibitory Fc receptor. Science. 2001;291(5503):484-486.
28. Imbach P, Wagner HP, Berchtold W, et al. Intravenous immunoglobulin versus oral
corticosteroids in acute immune thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet. 1985;
2(8453):464-468.
29. Medeiros D, Buchanan GR. Major hemorrhage in children with idiopathic
thrombocytopenic purpura: immediate response to therapy and long-term outcome. J
Pediatr. 1998;133(3): 334-339.
30. Lilleyman JS; Paediatric Haematology Forum of the British Society for Haematology.
Intracranial haemorrhage in idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch Dis Child.
1994;71(3):251-253.
31. Psaila B, Petrovic A, Page LK, Menell J, Schonholz M, Bussel JB. Intracranial
hemorrhage (ICH) in children with immune thrombocytopenia (ITP): study of 40 cases.
Blood. 2009;114(23): 4777-4783.
32. Iyori H, Bessho F, Ookawa H, et al; Japanese Study Group on childhood ITP. Intracranial
hemorrhage in children with immune thrombocytopenic purpura. Ann Hematol.
2000;79(12): 691-695.
33. van Bladel ER, Laarhoven AG, van der Heijden LB, et al. Functional platelet defects in
children with severe chronic ITP as tested with 2 novel assays applicable for low platelet
counts. Blood. 2014;123(10): 1556-1563.
34. Frelinger AL III, Grace RF, Gerrits AJ, et al. Platelet function tests, independent of
platelet count, are associated with bleeding severity in ITP. Blood. 2015;126(7): 873-879.