Abstrak

Review Article

Efek teratogenik thalidomide Journal of Hand Surgery

(European Volume)
pada tungkai 2019, Vol. 44(1) 88–95
! Penulis 2018
Pedoman penggunaan kembali artikel:
sagepub.com/journals-permissions DOI: 10.1177/1753193418805249
journals.sagepub.com/home/jhs
Neil Vargesson

Thalidomide tetap terkenal sebagai akibat dari kerusakan yang ditimbulkannya pada anak-anak yang lahir
dari ibu yang menggunakannya untuk mengobati mual di pagi hari antara tahun 1957 dan 1961. Munculnya
kembali obat untuk mengobati berbagai kondisi termasuk eritema nodosum leprosum (komplikasi kusta)
telah menyebabkan generasi baru anak-anak rusak thalidomide lahir di Brasil. Meskipun thalidomide
mempengaruhi sebagian besar jaringan dan organ tubuh yang sedang berkembang, kerusakan pada
anggota badan sangat mencolok. Memang phocomelia, pengurangan parah atau hilangnya tulang panjang
proksimal dengan retensi distal tangan / kaki tetap merupakan gambaran stereotip thalidomide. Tinjauan ini
berfokus pada jenis dan kisaran kerusakan yang disebabkan thalidomide pada tungkai, meninjau
pemahaman saat ini tentang mekanisme yang mendasari malformasi tungkai yang diinduksi thalidomide dan
menguraikan beberapa tantangan yang tersisa dalam menjelaskan teratogenisitasnya.

Kata kunci
Phocomelia, perkembangan ekstremitas, otak kecil, SALL4, anti-angiogenesis, kematian sel, transisi
vaskular, sindrom sinar radial Duane, sindrom Acro-renal-ocular, sindrom IVIC

Tanggal diterima: 20 April 2018; direvisi: 11 September 2018; diterima: 12 September 2018

Thalidomide – sejarah singkat Toksisitas embrionik thalidomide terjadi dalam jangka

Thalidomide dipasarkan pada tahun 1957 oleh Chemie
Grunenthal sebagai obat penenang tingkat non-adiktif,
tidak beracun, non-barbitu. Itu sangat populer pada saat
itu, didistribusikan di setidaknya 46 negara di seluruh
dunia sebagai obat yang efektif dalam menghilangkan
mual di pagi hari. Terlepas dari keefektifannya,
penggunaan thalidomide dikaitkan dengan neuropati
perifer pada pasien dan untuk alasan ini, Frances
Kelsey, peninjau untuk Administrasi Makanan dan Obat
Amerika Serikat (US FDA) menolak untuk melisensikan
distribusinya di AS (Vargesson, 2015). Selanjutnya, ada
saran yang berkembang sekitar tahun 1960 bahwa
penggunaan thal idomid adalah penyebab epidemi cacat
lahir yang parah di Inggris, Eropa, Kanada, Jepang dan
Australia. Pada tahun 1961, hubungan itu tidak dapat
disangkal, yang menyebabkan obat tersebut dikeluarkan
dari pasar pada akhir tahun 1961 (Lenz dan Knapp,
1962; McBride, 1961).
Jenis cacat lahir terlihat parah dan mencolok.
Kerusakan pada beberapa jaringan dan organ terlihat
termasuk mata, telinga, alat kelamin, organ dalam
termasuk saluran pencernaan, saraf wajah, jantung dan
sistem kardiovaskular serta anggota badan (Kajii et al.,
1973; Lenz dan Knapp, 1962; McCredie dan Willert. ,
1999; Smithells dan Newman, 1992; Tajima et al., 2016).
waktu yang singkat – sekarang dikenal sebagai jendela
yang peka terhadap waktu (hari ke 20–36 setelah
pembuahan) (Lenz, 1968; Vargesson, 2015). Beberapa
penelitian sejak itu menunjukkan bahwa paparan embrio
sebelumnya dalam jendela ini menyebabkan lebih
banyak kerusakan pada beberapa sistem organ
(Vargesson, 2013, 2015). Dilaporkan bahwa hanya satu
tablet 50 mg saja sudah cukup untuk merusak
embrio/janin yang sedang berkembang dan bahwa 50%
kehamilan yang terpapar thalidomide mengakibatkan
anak-anak yang terkena (Smithells dan Newman, 1992).
Thalidomide – hari ini
Saat ini, diketahui bahwa thalidomide memiliki beberapa
tindakan dalam tubuh, memiliki tindakan anti-angiogenik,
anti inflamasi dan imunomodulator dan merupakan
Fakultas Kedokteran, Ilmu Kedokteran dan Nutrisi, Universitas
Aberdeen, Aberdeen, Inggris
Penulis Korespondensi:
Neil Vargesson, Fakultas Kedokteran, Ilmu Kedokteran dan Nutrisi,
Institut Ilmu Kedokteran, Universitas Aberdeen, Foresterhill, Aberdeen
AB25 2ZD, Inggris.
Email: n.vargesson@abdn.ac.uk
Vargesson 89
sekarang berhasil digunakan untuk mengobati berbagai
kondisi klinis termasuk beberapa kanker, multiple
myeloma dan eritema nodosum leprosum (Franks et al.,
2004; Vargesson, 2013, 2015). Dengan penggabungan
kembali obat, ada peningkatan tragis pada generasi baru
yang selamat dari thalidomide yang terlihat di negara-
negara seperti Brasil sejak tahun 1996, yang disebabkan
oleh penggunaan thalidomide untuk mengobati eritema
nodosum lepro sum dan obat- budaya berbagi yang
terjadi di Brazil (Castilla et al., 1996; Vianna et al., 2011).
Selain itu, penggunaan klinis jangka panjang thalidomide
pada orang dewasa juga dapat menyebabkan neuropati
perifer (Vargesson, 2015). Semua ini mendasari
pentingnya pemahaman bagaimana thalidomide bekerja,
sehingga manfaat klinisnya dapat dipertahankan tanpa
efek samping neuropati perifer dan embriopati yang
diinduksi thalido mide.
Perbedaan anggota badan yang diinduksi
thalidomide Di antara berbagai efek thalidomide, yang
paling mencolok pada embrio adalah pada anggota
badan. Defisiensi ekstremitas atas lebih umum dan
presentasi berkisar dari ibu jari triphalangeal, hingga
displasia radial (kehilangan total jari-jari dan ibu jari dan
kadang-kadang jari telunjuk), hingga phocomelia
(pemendekan parah dan/atau hilangnya tulang panjang
proksimal sambil mempertahankan bagian-bagian dari
struktur pelat tangan/kaki distal) dan bahkan amelia
(Lenz dan Knapp, 1962; McCredie dan Willert, 1999;
Newman, 1985, 1986; Smithells dan Newman, 1992;
Tajima et al., 2016). Beberapa studi klinis telah
memastikan bahwa beberapa elemen ekstremitas lebih
sensitif terhadap thalidomide daripada yang lain dan
urutan kehilangan elemen ekstremitas dapat ditentukan,
misalnya, ibu jari adalah yang paling sensitif, diikuti oleh
radius, kemudian humerus, ulna dan akhirnya jari-jari di
sisi ulnaris (tengah, cincin dan kecil) (Kajii et al., 1973;
Lenz dan Knapp, 1962; McCredie dan Willert, 1999;
Newman, 1985, 1986; Smithells dan Newman, 1992).
Pada ekstremitas bawah, bila terdapat perbedaan,
tulang paha adalah tulang yang paling sering terkena,
sedangkan fibula adalah tulang yang paling sedikit
terkena (Lenz dan Knapp, 1962; Smithells dan Newman,
1992). Talipes juga terlihat pada beberapa korban
thalidomide dan kadang-kadang merupakan satu-
satunya kerusakan pada ekstremitas bawah (Smithells
dan Newman, 1992). Berbeda dengan ekstremitas atas,
polidaktili jari kaki kadang-kadang diamati, biasanya
muncul sebagai duplikasi jempol kaki (Smithells dan
Newman, 1992). Kemampuan ganda thalidomide yang
tampaknya menyebabkan reduksi tungkai dan duplikasi
jari dalam tungkai yang sama tetap menjadi misteri.
Kerusakan khas pada sendi bahu dan panggul juga
diamati pada embriopati thalidomide.
Memang, sendi acromioclavicular bahu jauh lebih
(1)digit (Davey et al., 2018; Tabin dan Wolpert, 2007;
Tao et al., 2017; Vargesson, 2003). Agar perkembangan
anggota tubuh terjadi secara normal, diperlukan
berbagai jaringan dan proses lain, termasuk perubahan
pembuluh darah yang cepat untuk memungkinkan
pergantian sel dan pertumbuhan anggota tubuh serta
kematian sel terprogram untuk membentuk elemen
anggota tubuh (Davey et al. , 2018; Vargesson, 2003).
menonjol dan 'tajam' dalam penampilan (Smithells dan
Newman, 1992). Sendi panggul dapat menjadi
hipoplastik, atau dalam beberapa kasus tidak ada
(Smithells dan Newman, 1992).
Perbedaan ekstremitas biasanya bilateral, meskipun
perbedaan pada ekstremitas kiri biasanya lebih parah
daripada kanan (Newman, 1985, 1986; Smithells dan
Newman, 1992) dan masih belum diketahui mengapa
satu sisi akan lebih rusak daripada yang lain. Memang,
ada beberapa laporan tentang korban yang terpapar
thalidomide dengan anomali ekstremitas unilateral,
tetapi kejadian ini tetap jarang terjadi (Lenz dan Knapp,
1962; Schmidt dan Salzano, 1980).
Perkembangan anggota tubuh yang normal
Pemahaman tentang perkembangan anggota tubuh
embrio yang normal diperlukan untuk menjelaskan
bagaimana thalidomide dapat menyebabkan perbedaan
anggota badan. Tungkai atas embrio manusia yang
sedang berkembang mulai terbentuk pada hari ke 26
pasca pembuahan, dengan tungkai bawah setelah 1-2
hari kemudian (Vargesson dan Hootnick, 2017). Anggota
badan pertama kali terlihat sebagai tunas atau tonjolan
dari sisi embrio dan di bawah kendali beberapa daerah
penandaan, tunas anggota badan kemudian tumbuh
keluar dari tubuh embrio dengan cepat (Tabin dan
Wolpert, 2007; Vargesson, 2003). Pusat pensinyalan
utama yang mengontrol pertumbuhan ini dan pola
selanjutnya dari semua elemen tulang serta jaringan
pendukung adalah Zone of Polarizing Activity (ZPA) dan
Apical Ectodermal Ridge (AER) (Davey et al., 2018;
Rodriguez-Niedenfuhr et al. ., 2001; Vargesson, 2003).
ZPA yang terletak di mesenkim posterior tunas tungkai
mengontrol pola anterior-posterior ekstremitas, misalnya
pembentukan dan identifikasi ibu jari ke jari kelingking di
pelat tangan dan jari-jari dan ulna di lengan bawah
(Davey et al. ., 2018; Tabin dan Wolpert, 2007; Tao et
al., 2017; Vargesson, 2003). AER terlibat dalam
mengontrol dan mengatur pertumbuhan keluar
proksimal-distal melalui proliferasi sel di tunas tungkai.
Sinyal ZPA dan AER ke dan melalui satu sama lain
untuk mempertahankan pertumbuhan dan pola berbagai
jaringan dan elemen. Sebagai contoh, ZPA mensekresi
protein Sonic hedgehog dan AER mensekresi faktor
pertumbuhan fibroblast 8, yang kemudian memberi
sinyal satu sama lain dalam loop umpan balik,
mempertahankan jalur masing-masing dan pada saat
yang sama, mengatur ekspresi banyak gen lain yang
terlibat dalam ekstremitas. pola (Tabin dan Wolpert,
2007; Tao et al., 2017; Vargesson, 2003). Bentuk-bentuk
tungkai dan berbeda entiates dalam proksimal
tergantung waktu ke mode distal, yaitu, humerus / form
femur sebelum jari-jari / fibula dan ulna / tibia, yang
bentuk sebelum
90 Jurnal Bedah Tangan (Eur) 44
Prekursor saraf dan otot masuk ke limb bud cukup
terlambat dalam perkembangan ekstremitas, lama
setelah pertumbuhan ekstremitas keluar (Mahony et al.,
2018). Pada embrio manusia, anggota badan
sepenuhnya terpola pada hari ke 56, yang kemudian
diikuti oleh pertumbuhan dan pematangan (Rodriguez-
Niedenfuhr et al., 2001; Vargesson dan Hootnick, 2017)
(Gambar 1(a)).
 Mekanismethalidomide
teratogenesis– model
Banyak model dan teori telah diajukan untuk
menjelaskan mekanisme yang mendasari aksi
teratogenik thalidomide. Faktanya, lebih dari 30 model
telah diusulkan sejak tahun 1960-an, termasuk efeknya
pada krondrogenesis, interkalasi DNA, kerusakan saraf
dan puncak saraf, antagonisme metabolisme vitamin
dan efek pada molekul adhesi sel (Stephens et al., 2000;
Vargesson, 2013, 2015). ). Sementara beberapa di
antaranya dapat menjelaskan beberapa kerusakan yang
terlihat pada korban thalidomide yang selamat, masih
ada perdebatan lanjutan tentang mekanisme aksi yang
tepat, yang menjelaskan semua kerusakan, variabilitas,
dan sifat sensitif waktu dari embriopati thalidomide.

Gambar 1. Perkembangan anggota badan dan model bagaimana thalidomide mempengaruhi perkembangan anggota
badan. (a) Perkembangan dan pertumbuhan ekstremitas yang normal diatur oleh AER dan ZPA, mempertahankan
pertumbuhan dan ekspresi gen yang menghasilkan pola dewasa normal yang terakhir. (b) Thalidomide menghambat
angiogenesis yang mengakibatkan kematian sel dan hilangnya sinyal antara AER dan ZPA. Paparan yang lama
menyebabkan amelia (tidak ada anggota tubuh atau tulang yang belum sempurna); paparan singkat mengakibatkan
hilangnya jalur pensinyalan sementara, yang pulih untuk memungkinkan sel-sel yang tersisa untuk dipola, karena sel-sel
ini berada di dekat AER, mereka akan berada di distal dengan mengorbankan sel proksimal, menghasilkan phocomelia.
Gambar direproduksi dengan izin dari Vargesson (2015).
Vargesson 91

Pemikiran saat ini mendukung kemampuan
thalidomide untuk mengikat cereblon dan mengganggu
sinyal molekuler (Donovan et al., 2018; Ito et al., 2010;
Matyskiela et al., 2018); menghambat angiogenesis
(D'Amato et al., 1994; Therapontos et al., 2009;
Vargesson, 2009) dan menginduksi kematian sel dan
spesies oksigen reaktif (Hansen dan Harris, 2013;
Knobloch et al., 2007). Masih ada kemungkinan bahwa
ketiga mekanisme ini tidak saling eksklusif dan bersama-
sama mengakibatkan kerusakan.
Model Cereblon (CRBN)
CRBN adalah mitra pengikat langsung thalidomide (Ito
et al., 2010). Sebagai ligase ubiquitin, CRBN
membentuk kompleks untuk menandai molekul
pensinyalan lain untuk dihancurkan. CRBN diidentifikasi
sebagai target thal idomid dalam uji pengikatan biokimia
dan ketika protein dimutasi untuk mencegah asosiasi
thalidomide, embrio ayam dan ikan zebra tidak terluka
setelah paparan thalidomide (Ito et al., 2010). Namun,
tepatnya bagaimana pengikatan CRBN ke thalidomide
menghasilkan kerusakan anggota badan yang diinduksi
thalidomide dan variabilitas antar individu pada manusia
saat ini masih belum dapat dijelaskan, meskipun
pekerjaan baru-baru ini mulai menjelaskan hal ini
(Donovan et al., 2018; Matyskiela et al. , 2018).
Sejak penemuan CRBN, banyak penelitian
difokuskan pada perannya dalam memediasi peran
thalidomide dalam kondisi dewasa seperti mieloma (Ito
dan Handa, 2016; Vargesson, 2015). Ini mengarah pada
penemuan bahwa CRBN perlu merekrut faktor
tambahan ke kompleks CRBN-thalidomide sebelum
menghasilkan tindakan spesifik. Misalnya, dalam
pengobatan myeloma, thalidomide mengikat CRBN yang
kemudian merekrut protein hilir (IKAROS dan AIOLOS)
untuk berhasil menargetkan sel myeloma (Chamberlain
et al., 2014; Fischer et al., 2014; Ito dan Handa, 2016).
Demikian pula, penelitian terbaru menunjukkan
bahwa setelah pengikatan thalidomide, CRBN perlu
menargetkan (dan menekan) faktor lain dengan peran
penting dalam perkembangan embrio, yaitu SALL4, yang
merupakan faktor transkripsi dari keluarga seperti Spalt
(Donovan et al., 2018; Matyskiela et al., 2018).
Penemuan interaksi thalidomide dan cere blon dengan
SALL4 menarik karena mutasi pada SALL4 diketahui
mengakibatkan kondisi manusia berikut: Duane-Radial
ray syndrome (DRRS), juga dikenal sebagai Okihiro
syndrome (Kohlhase dan Holmes, 2004; Kohlhase dkk.,
2003); Acro-Renal Ocular syndrome (AROS) (Kohlhase
et al., 2005) dan sindrom IVIC yang sangat jarang, juga
dikenal sebagai sindrom Oculo oto-radial (Paradisi dan
Arias, 2007). Bersama-sama kondisi ini memiliki
banyakmencolok
kesamaan yangdengan embriopati thalidomide (TE) dan
memang telah membingungkan untuk TE sebelumnya
dan juga telah disebut fenokopi thalidomide (Kohlhase
dan Holmes, 2004; Kohlhase et al., 2003). Pasien-
pasien ini dapat datang dengan defisiensi humerus/jari-
jari/jempol pendek, perbedaan lateralitas di mana defisit
reduksi berbeda antara tungkai kiri dan kanan, serta
anomali pada telinga, mata, dan organ dalam. Namun,
tidak seperti TE, kaki biasanya tidak terpengaruh pada
sindrom ini (Kohlhase dan Holmes, 2004; Kohlhase et
al., 2003, 2005; Smithells dan Newman, 1992).
Bukti tambahan yang mendukung peran CRBN dalam
TE berasal dari penelitian yang menunjukkan bahwa
2015); misalnya, beberapa skrining genetik dalam sel
induk embrionik dan embrio hewan (primata non-
manusia) setelah paparan thalidomide menunjukkan
ribuan perubahan profil ekspresi gen, dan CRBN tidak
diidentifikasi dalam banyak di antaranya (Ema et al.,
2010; Meganathan et al. al., 2012).
Model anti-angiogenesis
Sebuah teori yang terpisah (tetapi kemungkinan saling
terkait) adalah melalui kemampuan thalidomide untuk
mencegah dan menghancurkan pembentukan pembuluh
darah (anti-angiogenesis) (Vargesson, 2013, 2015).
Thalidomide pertama kali terbukti anti angiogenik pada
uji kornea kelinci dan hewan pengerat pada 1990-an
(D'Amato et al., 1994; Kenyon et al., 1997). Namun,
bukti eksperimental dari embrio ayam menunjukkan efek
gested pada pembuluh darah ekstremitas beberapa
dekade sebelumnya (Jurand, 1966). Sejak temuan ini,
peran antiangiogenik thalidomide telah berhasil
digunakan pada orang dewasa untuk mengobati kondisi
termasuk telangiektasia hemoragik, diabetes retinop
enansiomer teratogenik thalidomide mengikat CRBN,
tetapi enansiomer sedatif tidak (Mori et al., 2018).
Thalidomide memiliki kemampuan untuk beralih antara
dua bentuk enansiomer dalam cairan tubuh (Franks et
al., 2004; Vargesson, 2013). Ada juga perbedaan
spesies dalam aktivitas CRBN, seperti spesies sensitif
thalidomide dapat mengikat CRBN dan mendegradasi
substrat; sedangkan mencit dan mencit yang tidak
sensitif terhadap thali domide meskipun memiliki CRBN,
mengalami perubahan struktur yang mengakibatkan
kegagalan degradasi (Kronke et al., 2015). Selain itu,
kemampuan kompleks thalidomide/cereblon untuk
mengikat dan menghambat SALL4 juga spesifik spesies
dan hanya terjadi pada spesies sensitif thalidomide
(Donovan et al., 2018; Matyskiela et al., 2018). Ini bisa
menjelaskan efek spesifik spesies obat yang terkenal, di
mana embrio tikus dan tikus tidak sensitif terhadap
tindakan teratogenik obat (Vargesson, 2013, 2015).
Penemuan SALL4 sebagai target kompleks thalido
mide-cereblon menarik, dan dalam banyak hal, masuk
akal, mengingat kesamaan dalam perbedaan
ekstremitas atas dan beberapa malformasi jaringan lain
antara embriopati thalidomide dan DRRS, AROS dan
IVC. Selain itu, SALL4 sebelumnya telah diusulkan
menjadi target thalidomide (Knobloch dan Ruther, 2008;
Kohlhase et al., 2003, 2005). Namun, apakah interaksi
molekuler dengan thalidomide ini menyebabkan semua
malformasi jaringan dan perubahan yang terlihat pada
embriopati thalidomide belum sepenuhnya dibuktikan.
Selain itu, bagaimana interaksi molekuler ini
menghasilkan malformasi jaringan yang sebenarnya
juga tidak jelas. Lebih lanjut, DRRS, AROS dan IVIC
mempengaruhi ekstremitas atas dan tidak biasanya
ekstremitas bawah, yang juga dapat terpengaruh pada
TE (Kohlhase dan Holmes, 2004; Kohlhase et al., 2003,
2005; Smithells dan Newman, 1992). Hal ini
menunjukkan bahwa mungkin ada target lain dari CRBN,
mungkin spesifik jaringan atau memang mungkin ada
mitra pengikatan atau tindakan thalidomide lainnya.
Memang, banyak target molekuler thalido mide
lainnya telah diusulkan sebelumnya (Vargesson,
92 Journal of Hand Surgery (Eur) 44(1)
athy dan beberapa kanker, melalui pencegahan
kebocoran pembuluh darah dan juga dengan menekan
angiogenesis (Lebrin et al., 2010). ).
Mekanisme seperti itu telah didemonstrasikan secara
eksperimental untuk menjelaskan jangkauan, terjadinya
kerusakan, waktu, serta sifat global dari aksi obat.
Misalnya, analog anti-angiogenik thalidomide, yang
disebut CPS49, terbukti mampu menginduksi, dengan
cara yang sensitif terhadap waktu, berbagai kerusakan
termasuk tungkai seperti phocomelia, displasia radial,
dan anomali lainnya (Davey et al., 2018; Therapontos
dkk., 2009). CPS49 terbukti hanya mempengaruhi
pembuluh darah yang baru terbentuk atau yang baru
terbentuk (Therapontos et al., 2009). Efek ini cepat dan
terjadi sebelum perubahan terlihat pada pola ekspresi
gen perkembangan anggota tubuh yang penting dan
diikuti dengan induksi kematian sel (Therapontos et al.,
2009; Vargesson, 2009). Selanjutnya, kehilangan
pembuluh darah dan efeknya pada anggota badan
terjadi sebelum persarafan saraf anggota badan
(Mahony et al., 2018). Selain itu, penghambatan saraf
sebelum dan selama pertumbuhan anggota badan tidak
menyebabkan kerusakan anggota badan seperti
thalidomide (Mahony et al., 2018).
Beberapa penelitian lain telah menunjukkan thalido
mide menginduksi kehilangan pembuluh darah dan/atau
perdarahan pada embrio (Jurand, 1966; Sorensen et al.,
2017; Tamilarasan et al., 2006). Kita juga tahu bahwa
korban thalido mide sendiri menunjukkan berbagai
perubahan kardiovaskular, termasuk cacat jantung,
beberapa di antaranya mungkin benar-benar
berkontribusi pada perbedaan yang terlihat pada korban
thalidomide (Tajima et al., 2016; lihat juga Vargesson
dan Hootnick, 2017) . Untuk mendukung mekanisme ini
lebih lanjut, beberapa obat anti-angiogenik yang
digunakan sebagai agen anti-kanker, misalnya
sunitinib dan sorafenib (Beedie et al., 2016a), yang
menginduksi kematian sel, memiliki berbagai target
molekuler dan semua ini dapat menyebabkan kerusakan
anggota badan (Beedie et al., 2016a, 2017). Ini
menunjukkan bahwa penghambatan pembuluh darah
adalah elemen kunci yang mendasari cacat anggota
tubuh yang diinduksi obat.
Pembuluh darah sangat penting bagi sel dan jaringan
untuk disuplai oleh nutrisi dan untuk membuang produk
limbah (Vargesson, 2003). Ekstremitas berkembang
dengan cepat dan mengalami perubahan besar hampir
secara terus menerus dan sebagai hasilnya memerlukan
vaskulatur yang berubah dengan cepat untuk
mengakomodasi perkembangan, pertumbuhan dan
diferensiasi (Vargesson, 2003; Vargesson dan Hootnick,
2017). Sekitar minggu kelima hingga keenam
perkembangan embrio manusia, kondensasi tulang
rawan mulai terbentuk di tungkai, dengan elemen
proksimal memadat sebelum elemen yang lebih distal
dan seperti yang terjadi, pembuluh darah lokal harus
mengalami regresi (Rodriguez-Niedenfuhr et al., 2001;
Vargesson dan Hootnick, 2017). Kondensasi tilage mobil
mulai membentuk tulang dari minggu keenam dan
Gambar 2. Vascular transisi. Selama perkembangan anggota tubuh manusia, transisi dari jaringan kapiler embrio ke pola
dewasa terjadi antara minggu ke 5 dan 7.
Gambar direproduksi dengan izin dari Rodriguez-Niedenfuhr et al. (2001).
anggota badan pada korban thalidomide (Smithells dan penghambatan pembentukan pembuluh darah yang
Newman, 1992; Tajima et al., 2016). Dengan demikian, diinduksi thalido mide dapat mengakibatkan perbedaan
ketujuh dan membutuhkan vaskularisasi untuk
memungkinkan proses berlanjut melalui nutrisi dan untuk
mempertahankan tulang yang terchrondrified (Rodriguez
Niedenfuhr et al., 2001; Vargesson dan Hootnick, 2017).
Elemen tulang yang berbeda memiliki jumlah
vaskularisasi yang berbeda, misalnya ulna memiliki
beberapa suplai arteri (arteri ulnaris dan median), namun
radius memiliki satu, arteri radial (Vargesson dan
Hootnick, 2017). Dengan demikian, radius lebih sensitif
terhadap cedera vaskular daripada ulna dan ini mungkin
menjelaskan mengapa pada beberapa korban
thalidomide, radius hilang tetapi ulna tetap ada.
Pada saat yang sama dengan munculnya kondensasi
tulang rawan, pola vaskular pada anggota tubuh yang
sedang berkembang mengalami transisi dari keadaan
embrionik ke pola dewasa akhir pada akhir minggu
ketujuh perkembangan (Gambar 2; Vargesson dan
Hootnick, 2017). Hal ini menyebabkan saran bahwa
malformasi ekstremitas mungkin timbul dari cedera atau
kegagalan untuk beralih ke pola dewasa, yang biasanya
memungkinkan vaskularisasi yang benar untuk
membentuk elemen tulang dan pembentukan
ekstremitas (Vargesson dan Hootnick, 2017). Memang,
ada bukti bahwa perbedaan ekstremitas pada janin
manusia memiliki pembuluh yang hilang atau salah
tempat (Hoyme et al., 1982; Van Allen et al., 1982;
Vargesson dan Hootnick, 2017). Misalnya, pada
ekstremitas dengan displasia radial, arteri radialis
berada pada posisi yang salah dan diduga menjadi
penyebab hilangnya tulang (Hoyme et al., 1982; Van
Allen et al., 1982). Akhirnya, pasien sindrom Holt-Oram
yang menunjukkan anomali reduksi ekstremitas (yang
dapat dikacaukan dengan TE) memiliki penurunan
vaskulatur perifer yang signifikan; memang, mungkin
sulit untuk membedakan sebuah palp pulsa mampu
pada pasien tersebut (DuPre dan Fincher, 1993),
karakteristik sering ditunjukkan dalam
Vargesson 93
jaringan pada tungkai.
Model induksi kematian sel dan spesies
oksigen reaktif
Thalidomide memiliki kemampuan untuk menginduksi
spesies oksigen reaktif dalam jaringan (yang dapat
merusak dan membahayakan jaringan) dan kematian sel
pada anggota tubuh embrio (Hansen dan Harris, 2013;
Knobloch et al., 2007). Ketika spesies oksigen reaktif
dicegah untuk diinduksi secara farmakologis, embrio
tidak lagi rusak oleh thalidomide saat terpapar langsung
dengan obat tersebut (Hansen dan Harris, 2013).
Tepatnya bagaimana spesies oksigen reaktif dan
kematian sel diinduksi oleh thalido mide pada jaringan
dan tulang tertentu dan tidak semua sel masih belum
jelas.
Singkatnya, ketika diambil bersama-sama,
mekanisme berbeda yang telah diusulkan dan diuraikan
di sini kemungkinan saling terkait untuk penjelasan
perbedaan ekstremitas yang diinduksi thalidomide.
Penghancuran pembuluh darah yang mengarah ke
induksi lokal kematian sel berikutnya dalam jaringan
dapat menjelaskan terjadinya, jangkauan dan waktu dari
cacat tungkai yang diinduksi thalidomide. Namun,
mengingat sensitivitas spesies thalidomide, di mana
embrio tikus hamil tidak sensitif terhadap thalidomide, ini
menunjukkan bahwa harus ada mekanisme spesifik
spesies atau target molekuler, misalnya, CRBN, yang
kemudian memicu rangkaian kejadian, termasuk efek
pada pembuluh darah.
dan induksi kematian sel, untuk menghasilkan
kerusakan jaringan yang sebenarnya.
peristiwa morfogenetik. Kondensasi sel-sel tulang rawan
akan berusaha untuk terbentuk, dan tergantung pada
tingkat kehilangan jaringan mungkin lebih pendek atau
mungkin tidak terbentuk sama sekali. Mereka kemudian
akan divaskularisasi oleh pembuluh darah yang masih
hidup, dengan asumsi mereka hadir, menghasilkan
anggota badan yang lebih kecil dan keropos tulang
tertentu. Kerusakan tersebut kemudian lebih diperburuk
oleh perubahan induksi sel sekunder; saraf dan sel otot
bermigrasi ke ekstremitas tetapi karena jaringan
ekstremitas tidak ada atau tidak di tempat yang benar,
saraf dan otot salah tempat, sehingga memperburuk
kerusakan lebih lanjut (Therapontos et al., 2009;
Vargesson, 2009) (Gambar 1( b); Gambar 3).
Masa depan
Memahami dengan tepat bagaimana thalidomide
menyebabkan malformasi embrionik dapat membantu
menjelaskan bagaimana kondisi bawaan seperti DRRS,
AGOS dan IVC muncul dan merupakan kunci untuk
memahami apakah versi obat yang relevan secara klinis,
tanpa momok menyebabkan cacat lahir, dapat dibuat .
Ini adalah
Pemahaman saat ini tentang mekanisme
teratogenesis ekstremitas yang diinduksi
thalidomide
Seperti disebutkan, karya terbaru yang menunjukkan
thalidomide berinteraksi dengan target molekul CRBN
untuk menekan SALL4 menyebabkan fenokopi
thalidomide, seperti DRRS, AGOS dan IVIC dalam
embrio (Donovan et al., 2018; Matyskiela et al., 2018),
menarik, meskipun saat ini bagaimana interaksi ini
menghasilkan perbedaan jaringan yang sebenarnya
masih belum jelas. Selain itu, apakah interaksi molekuler
ini bertanggung jawab atas semua malformasi jaringan
yang disebabkan oleh thalidomide pada embrio juga
masih harus ditentukan. Target pengikatan CRBN
lainnya baru-baru ini diidentifikasi, argo naute2 (AGO2)
(Xu et al., 2016). Molekul ini memiliki peran dalam
angiogenesis menunjukkan bahwa interaksi CRBN
dengan thalidomide juga dapat mempengaruhi angiogen
esis melalui AGO2, lebih lanjut menunjukkan CRBN
mungkin memiliki beberapa target hilir, dan bahwa jalur
molekuler yang tepat memerlukan penjelasan lebih
lanjut.
Perbedaan anggota badan kemungkinan hasil dari
peristiwa hilir, seperti kehilangan/penghambatan
pembuluh darah yang mengganggu transisi vaskular
embrionik ke dewasa, induksi kematian sel lokal yang
mengakibatkan gangguan sinyal molekuler normal di
anggota badan dan akhirnya pada kehilangan jaringan
atau malformasi jaringan lebih lanjut (Gambar 3). Saat
efek thalidomide hilang (waktu paruh 8-12 jam) (Franks
et al., 2004), anggota badan mencoba untuk
memulihkan dan membangun kembali sinyal normal dan
94 Journal of Hand Surgery (Eur) 44(1)
Gambar 3. Kerangka kerusakan embrio yang diinduksi publikasi artikel ini: Penelitian di lab sebelumnya disponsori
thalidomide. oleh Wellcome Trust, Royal Society, dan University of
Direproduksi dengan modifikasi dan izin dari Vargesson (2015). Aberdeen.
sangat relevan saat ini di negara-negara seperti Brasil,
di mana penggunaan thalidomide secara tidak sengaja
oleh wanita hamil ketika mengobati komplikasi kusta
telah menghasilkan generasi baru yang selamat dari Referensi
thalidomide. Yang menggembirakan, beberapa Beedie SL, Diamond AJ, Fraga LR, Figg WD, Vargesson N. Embrio
vertebrata sebagai alat untuk skrining dan fungsi obat anti-
terobosan telah dilakukan melalui produksi analog
angiogenik. Reproduksi Toksikol. 2017, 70: 49–59.
struktural tanpa tindakan anti-angiogenik (Beedie et al., Beedie SL, Mahony C, Walker HM, Chau CH, Figg WD, Vargesson N.
2016b). Mekanisme bersama teratogenisitas obat anti-angiogenik yang
Dengan minat yang sangat baru pada thalidomide diidentifikasi dalam model embrio ayam. Sci Rep. 2016a, 6: 30038.
untuk perawatan orang dewasa dan minat yang Beedie SL, Rore HM, Barnett S et al. Skrining in vivo dan penemuan
calon analog thalidomide baru dalam sistem model embrio ikan
dihidupkan kembali dalam mekanisme teratogenik, zebra dan embrio ayam. Oncotarget. 2016b, 7: 33237–45.
hanya masalah waktu sebelum kita akhirnya Castilla EE, Ashton-Prolla P, Barreda-Mejia E et al. Thalidomide,
mengungkap mekanisme obat yang tepat. teratogen saat ini di Amerika Selatan. Teratologi. 1996, 54: 273–7.
Chamberlain PP, Lopez-Girona A, Miller K dkk. Struktur kompleks
cereblon-ddb1-lenalidomide manusia mengungkapkan dasar untuk
UcapanKasih TerimaTerima kasih kepada anggota responsif terhadap analog thalidomide. Struktur Nat Mol Biol. 2014,
Thalidomide Society atas diskusi yang bermanfaat tentang 21: 803–9.
kerusakan anggota badan yang disebabkan oleh thalido mide. D'Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J. Thalidomide adalah
penghambat angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:
4082–5.
Pernyataan konflik kepentingan Penulis menyatakan tidak Davey MG, Towers M, Vargesson N, Tickle C. Kaki ayam: embriologi,
ada potensi konflik kepentingan sehubungan dengan genetika dan teratologi. Int J Dev Biol. 2018, 62: 85–95.
penelitian, kepenulisan, dan/atau publikasi artikel ini. Donovan KA, An J, Nowak RP et al. Thalidomide mempromosikan
degradasi SALL4, faktor transkripsi tersirat dalam Duane Radial Ray
Syndrome. hidup. 2018, 7: e38420.
Pendanaan Penulis mengungkapkan penerimaan dukungan DuPre CT, Fincher RM. Sindrom Holt-oram terkait dengan pembuluh
keuangan berikut untuk penelitian, kepenulisan, dan/atau darah perifer hipoplastik dan klik midsistolik. South Med J. 1993, 86:
453–6.
Vargesson 95

Ema M, Ise R, Kato H dkk. Malformasi janin dan respons ekspresi gen
embrionik awal pada monyet cynomolgus yang terpapar thalidomide
secara maternal. Reproduksi Toksikol. 2010, 29: 49–56.
Fischer ES, Bohm K, Lydeard JR dkk. Struktur DDB1-CRBN E3
ubiquitin ligase dalam kompleks dengan thalidomide. Alam. 2014,
512: 49–53.
Frank ME, Macpherson GR, Figg WD. Talidomid. Lanset. 2004, 363:
1802–11.
Hansen JM, Harris C. Kontrol redoks teratogenesis. Reproduksi
Toksikol. 2013, 35: 165–79.
Hoyme HE, Jones KL, Van Allen MI, Saunders BS, Benirschke K.
Patogenesis vaskular dari cacat reduksi tungkai melintang. J
Pediatr. 1982, 101: 839–43.
Ito T, Ando H, Suzuki T et al. Identifikasi target utama teratogenisitas
thalidomide. Sains. 2010, 327: 1345–50. Ito T, Handa H. Cereblon dan
substrat hilirnya sebagai target molekuler obat imunomodulator. Int J
Hematol. 2016, 104: 293–9.
Jurand A. Perubahan awal tunas tungkai embrio ayam setelah
pengobatan thal idomid. J Embriol Exp Morphol. 1966, 16: 289–300.
Kajii T, Kida M, Takahashi K. Pengaruh asupan thalidomide
selama 113 kehamilan manusia. Teratologi. 1973, 8: 163–6. Kenyon
BM, Browne F, D'Amato RJ. Efek thalidomide dan metabolit terkait
dalam model kornea tikus neovaskularisasi. Exp Mata Res. 1997, 64:
971–8.
Knobloch J, Ruther U. Menjelaskan misteri lama: thalido mide menekan
jalur bertahan hidup untuk menginduksi cacat anggota badan. Siklus
sel. 2008, 7: 1121–7.
Knobloch J, Shaughnessy JD Jr, Ruther U. Thalidomide menginduksi
kelainan bentuk tungkai dengan mengganggu jalur pensinyalan
bmp/dkk1/wnt. FASEB J. 2007, 21: 1410–21.
Kohlhase J, Chitayat D, Kotzot D dkk. Mutasi SALL4 pada sindrom
Okihiro (sindrom sinar Duane-radial), sindrom mata acro-renal dan
gangguan terkait. Hum Mutat. 2005, 26: 176–83.
Kohlhase J, Holmes LB. Mutasi pada sall4 pada ayah dan anak yang
cacat dipostulasikan sebelumnya karena mencerminkan
mutagenesis oleh thalidomide. Cacat Lahir Res A Clin Mol Teratol.
2004, 70: 550-1.
Kohlhase J, Schubert L, Liebers M dkk. Mutasi pada lokus SALL4 pada
kromosom 20 menghasilkan berbagai fenotipe yang tumpang tindih
secara klinis, termasuk sindrom okihiro, sindrom holt-oram, sindrom
akro-renal-okular, dan pasien yang sebelumnya dilaporkan mewakili
embriopati thalidomide. J Med Genet. 2003, 40: 473–8.
Kronke J, Fink EC, Hollenbach PW et al. Lenalidomide induces
ubiquitination and degradation of CJ1a in del(5q) MDS. Alam. 2015,
523: 183–8.
Lebrin F, Srun S, Raymond K et al. Thalidomide stimulates vessel
maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary
hemorrhagic telangiectasia. Nat Med. 2010, 16: 420–8.
Lenz W. The susceptible period for thalidomide malformations in man
and monkey. Ger Med Mon. 1968, 13: 197–8.
Lenz W, Knapp K. Thalidomide embryopathy. Arch Environ Health.
1962, 5: 100–5.
Mahony C, McMenemy S, Rafipay AJ et al. CPS49-induced neuro
toxicity does not cause limb patterning anomalies in developing
chicken embryos. J Anat. 2018, 232: 568–74.
McBride W. Thalidomide and congenital abnormalities. Lanset. 1961,
278: 1358.
McCredie J, Willert HG. Longitudinal limb deficiencies and the
sclerotomes. An analysis of 378 dysmelic malformations induced by
thalidomide. J Bone Joint Surg Br. 1999, 81: 9–23.
Matyskiela ME, Couto S, Zheng X et al. SALL4 mediates teratogen icity
as a thalidomide-dependent cereblon substrate. Nature Chemical
Biology. 2018, 14: 981–7..
Meganathan K, Jagtap S, Wagh V et al. Identification of thalido mide-
specific transcriptomics and proteomics signatures during
differentiation of human embryonic stem cells. PLoS Satu. 2012, 7:
e44228.
Mori T, Ito T, Liu S et al. Structural basis of thalidomide enantio mer
binding to cereblon. Sci Rep. 2018, 8: 1294.
Newman CG. Teratogen update: clinical aspects of thalidomide
embryopathy–a continuing preoccupation. Teratology. 1985, 32:
133–44.
Newman CG. The thalidomide syndrome: risks of exposure and
spectrum of malformations. Clin Perinatol. 1986, 13: 555–73. Paradisi I,
Arias S. IVIC syndrome is caused by a c.2607delA muta tion in the
SALL4 locus. Am J Med Genet A. 2007, 143: 326–32. Rodriguez-
Niedenfuhr M, Burton GJ, Deu J, Sanudo JR. Development of the
arterial pattern in the upper limb of staged human embryos: normal
development and anatomic variations. J Anat. 2001, 199: 407–17.
Schmidt M, Salzano FM. Dissimilar effects of thalidomide in dizygotic
twins. Acta Genet Med Gemellol (Roma). 1980, 29: 295–7. Smithells
RW, Newman CG. Recognition of thalidomide defects. J Med Genet.
1992, 29: 716–23.
Sorensen D, Sackett A, Urban DJ, Maier J, Vargesson N, Sears KE. A
new mammalian model system for thalidomide teratogen esis:
monodelphis domestica. Reprod Toxicol. 2017, 70: 126–32.
Stephens TD, Bunde CJ, Fillmore BJ. Mechanism of action in thal
idomide teratogenesis. Biochem Pharmacol. 2000, 59: 1489–99. Tabin
C, Wolpert L. Rethinking the proximodistal axis of the verte brate limb in
the molecular era. Pengembang Gen. 2007, 21: 1433–42. Tajima T,
Wada T, Yoshizawa A et al. Internal anomalies in thal idomide
embryopathy: results of imaging screening by CT and MRI. Clin Radiol.
2016, 71: 1199 e1–7.
Tamilarasan KP, Kolluru GK, Rajaram M, Indhumathy M, Saranya R,
Chatterjee S. Thalidomide attenuates nitric oxide mediated
angiogenesis by blocking migration of endothelial cells. BMC Cell
Biol. 2006, 7: 17.
Tao H, Kawakami Y, Hui CC, Hopyan S. The two domain hypothesis of
limb prepattern and its relevance to congenital limb anoma lies.
Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2017, 6.
Therapontos C, Erskine L, Gardner ER, Figg WD, Vargesson N.
Thalidomide induces limb defects by preventing angiogenic
outgrowth during early limb formation. Proc Natl Acad Sci USA.
2009, 106: 8573–8.
Van Allen MI, Hoyme HE, Jones KL. Vascular pathogenesis of limb
defects. I. Radial artery anatomy in radial aplasia. J Pediatr. 1982,
101: 832–8.
Vargesson N. Vascularization of the developing chick limb bud: role of
the TGFbeta signalling pathway. J Anat. 2003, 202: 93–103. Vargesson
N. Thalidomide-induced limb defects: resolving a 50- year-old puzzle.
Bioesai. 2009, 31: 1327–36.
Vargesson N. Thalidomide embryopathy: an enigmatic challenge. ISRN
Developmental Biology. 2013. DOI: 10.1155/2013/241016. Vargesson
N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mech
anisms. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015, 105: 140–56.
Vargesson N, Hootnick DR. Arterial dysgenesis and limb defects:
clinical and experimental examples. Reprod Toxicol. 2017, 70: 21–9.
Vianna FS, Lopez-Camelo JS, Leite JC et al. Epidemiological
surveillance of birth defects compatible with thalidomide
embryopathy in Brazil. PLoS Satu. 2011, 6: e21735.
Xu Q, Hou YX, Langlais P et al. Expression of the cereblon binding
protein argonaute 2 plays an important role for multiple mye loma
cell growth and survival. Kanker BMC. 2016, 16: 297.