Pengaruh Micronutrien Terhadap Plasenta

Halaman 1
REPRODUKSI
TINJAUAN
Efek zat gizi mikro pada fungsi plasenta: bukti dari
studi klinis untuk model hewan
Bernadette C Baker, Dexter JL Hayes dan Rebecca L Jones
Pusat Penelitian Kesehatan Ibu dan Janin, Bagian Biologi dan Kedokteran Perkembangan, Fakultas Kedokteran
Sains, Fakultas Biologi, Kedokteran dan Kesehatan, Universitas Manchester, Ilmu Kesehatan Akademik
Manchester
Pusat, Manchester, Inggris
Korespondensi harus ditujukan kepada RL Jones; Email: Rebecca.Lee.Jones@manchester.ac.uk
Abstrak
Defisiensi mikronutrien sering terjadi pada wanita hamil karena asupan makanan yang rendah dan peningkatan kebutuhan janin
perkembangan. Status mikronutrien ibu yang rendah dikaitkan dengan berbagai patologi kehamilan yang melibatkan disfungsi plasenta,
termasuk pembatasan pertumbuhan janin (FGR), kecil untuk usia kehamilan (SGA), pre-eklampsia dan kelahiran prematur. Namun, uji klinis
umumnya gagal untuk secara meyakinkan menunjukkan efek menguntungkan dari suplementasi mikronutrien individu, dikaitkan dengan
heterogenitas dan kekuatan yang tidak mencukupi, interaksi potensial dan kurangnya pengetahuan mekanistik tentang efek pada plasenta. Kami
bertujuan
untuk memberikan bukti terkini tentang hubungan antara mikronutrien terpilih (vitamin D, vitamin A, zat besi, folat, vitamin B12) dan
hasil kehamilan yang merugikan, dikombinasikan dengan pemahaman tentang tindakan pada plasenta. Mengikuti pencarian literatur yang
sistematis, kami
meninjau data dari studi klinis, in vitro dan in vivo tentang defisiensi dan suplementasi mikronutrien. Temuan kunci adalah potensi
efek defisiensi mikronutrien pada perkembangan dan fungsi plasenta, yang menyebabkan gangguan pertumbuhan janin. Studi pada manusia
sel trofoblas dan model hewan pengerat memberikan wawasan tentang mekanisme yang mendasari. Menariknya, ada bukti yang muncul bahwa
defisiensi dalam semua mikronutrien yang diperiksa menginduksi keadaan pro-inflamasi di plasenta, menggambar paralel dengan peradangan
terdeteksi pada FGR, pre-eklampsia, lahir mati dan kelahiran prematur. Efek menguntungkan dari suplemen terlihat secara in vitro dan pada
hewan
model dan untuk mikronutrien gabungan dalam studi klinis. Namun, pemahaman yang lebih besar tentang peran mikronutrien ini, dan
wawasan tentang keterlibatan mereka dalam disfungsi plasenta, dikombinasikan dengan studi klinis yang lebih kuat, diperlukan untuk
memastikan sepenuhnya
potensi manfaat suplementasi pada kehamilan.
Reproduksi (2018) 156 R69–R82
pengantar
Status gizi ibu hamil yang adekuat adalah
penting untuk pertumbuhan dan perkembangan janin dan untuk jangka panjang.
istilah kesehatan keturunan. Di negara-negara berpenghasilan tinggi,
ketidakseimbangan makronutrien relatif jarang,
Namun, kekurangan zat gizi mikro (vitamin dan
mineral) lebih umum. Di rendah dan menengah
negara-negara berpenghasilan kekurangan mikronutrien lebih
umum; tinjauan sistematis asupan mikronutrien
pada wanita di negara berkembang ditemukan mikronutrien
asupan, paling sering folat, berada di bawah perkiraan
persyaratan rata-rata di lebih dari setengah studi yang disertakan
( Torheim dkk. 2010 ). Defisiensi mikronutrien adalah
umum pada wanita hamil karena diet yang tidak mencukupi
asupan dan peningkatan kebutuhan yang berhubungan dengan kehamilan
( Darnton-Hill & Mkparu 2015) Mikronutrien sangat penting
agar tubuh berfungsi dengan baik dan memiliki peran yang luas
dalam metabolisme sel, proliferasi, diferensiasi dan
pensinyalan, dan dengan demikian, tingkat yang tidak memadai dapat memiliki
efek mulai. Perkembangan dan fungsi normal
plasenta sangat penting untuk kesehatan, normal
pertumbuhan janin dan disfungsi plasenta adalah penyebab utama
kontributor terhadap hasil kehamilan yang merugikan, terutama
pembatasan pertumbuhan janin (FGR), kecil untuk usia kehamilan
bayi (SGA), berat badan lahir rendah (BBLR), preeklamsia
(PE) dan lahir mati. Kelainan pada pertumbuhan plasenta,
kelangsungan hidup sel, angiogenesis, fungsi vaskular dan
transportasi nutrisi memainkan peran kunci dalam patogenesis
kondisi ini ( Worton et al. 2014 ). Plasenta juga
memediasi partisi mikronutrien antara ibu
dan janin dan dengan demikian merupakan penentu penting dari
ketersediaan mikronutrien janin. Ulasan saat ini akan
fokus pada mikronutrien utama (zat besi, vitamin D, vitamin A,
folat), dipilih berdasarkan hubungannya dengan efek samping
hasil yang berhubungan dengan disfungsi plasenta. Kami menyediakan
pemahaman saat ini tentang tindakan mereka di plasenta
mengikuti strategi pencarian literatur yang sistematis dari
klinis, in vivo dan studi in vitro .
Besi
Zat besi sangat penting untuk produksi hemoglobin,
metabolisme sel dan fungsi sistem kekebalan tubuh. Dia
© 2018 Masyarakat untuk Reproduksi dan Kesuburan
https://doi.org/10.1530/REP-18-0130
ISSN 1470–1626 (kertas) 1741–7899 (online)
Versi online melalui www.reproduction-online.org
Diunduh dari Bioscientifica.com pada 20/10/2021 09:58:42
melalui akses gratis
Halaman 2
BC Baker dan lainnya
R70
www.reproduction-online.org
diperoleh dalam makanan sebagai hem (daging, ikan, telur) atau non-
bentuk hem (biji-bijian, kacang-kacangan, kacang-kacangan, buah dan sayuran),
serta produk sereal yang diperkaya. Homeostasis besi adalah
diatur dengan ketat, dengan peningkatan penyerapan usus
dan serapan seluler yang dimediasi oleh logam divalen yang tinggi
transporter 1 (DMT1) dan reseptor transferin kekurangan
negara ( Fisher & Nemeth 2017 ). Plasenta serupa
mekanisme adaptif ada yang sebagian melindungi
janin dari defisiensi ibu (Perjudian dkk. 2009,
Cetin dkk. 2011 , Terbaik dkk. 2016 ). Penyerapan DMT1 dari
besi yang terikat transferin adalah rute utama dari plasenta
penyerapan zat besi ( McArdle et al. 2014), meskipun tambahan
mekanisme tersirat oleh kelangsungan hidup Dmt1 /−
janin tikus ( Gunshin et al. 2005 , Cao & O'Brie n
2013). Deplesi zat besi menyebabkan anemia defisiensi besi
(IDA), diperkirakan mempengaruhi 15-20% wanita hamil
di seluruh dunia (Gernand dkk. 2016), dengan tingkat yang lebih tinggi
hingga 55% wanita hamil di negara berpenghasilan rendah
(Casanueva & Viteri 2003). IDA dikaitkan dengan rendahnya
berat lahir (RR 1,29, 95% CI 1,09-1,53) dan prematur
lahir (RR 1,21, 95% CI 1,13-1,30) ( Haider et al.
2013), dan studi kohort menunjukkan hubungan dengan PE
(Sekolah 2005).
Studi klinis
Tinjauan sistematis dari uji coba terkontrol secara acak
(RCT) suplementasi zat besi pada kehamilan dilaporkan
efek tergantung dosis positif pada berat lahir (15,1 g
untuk setiap peningkatan 10 mg dosis/hari, P = 0,005) dan
penurunan kejadian BBLR (OR 0,81, 95% CI
0,71-0,93), tanpa pengaruh yang signifikan terhadap panjang
kehamilan ( Haider et al. 2013). Dalam ulasan ini, sebagian besar uji coba
dilakukan pada populasi yang penuh zat besi; subgrup
analisis untuk memeriksa hasil neonatal sesuai dengan
status anemia tidak dilakukan. Suplementasi zat besi
dianjurkan untuk ibu hamil yang berisiko anemia,
umumnya dari trimester kedua hingga kelahiran, berlanjut
postpartum pada populasi di mana IDA sangat lazim
(Casanueva & Viteri 2003). Namun, kontroversi ada
tentang suplementasi zat besi profilaksis di rendah
populasi risiko karena potensi efek samping zat besi
kelebihan beban, terkait dengan peningkatan stres oksidatif
dan toksisitas seluler ( Friedrisch & Friedrisch 2017) (Lihat
bagian selanjutnya).
Studi hewan
Efek kekurangan zat besi pada hasil kehamilan
telah diuji pada model tikus, yang diinduksi oleh diet
penipisan. Sementara efek negatif yang konsisten pada janin
berat badan dilaporkan, perbedaan hasil telah
dikaitkan dengan lamanya defisiensi, dengan pengurangan
ukuran serasah hanya terlihat dengan kekurangan yang diperpanjang (8
vs 0,5 minggu sebelum konsep) ( Tojyo 1983 , Sherman
& Moran 1984, Perjudian dkk. 2002 , Toblli dkk.
2012). Berkurangnya berat plasenta terjadi pada kondisi yang parah
model, sedangkan peningkatan kompensasi plasenta
berat dan volume labirin diamati dengan lebih ringan
defisiensi, menyebabkan janin terdistorsi: berat plasenta
rasio ( Lewis et al. 2001 ,Perjudian dkk. 2009 ). Terganggu
vaskularisasi plasenta juga telah dilaporkan, yang
dapat mengganggu transfer nutrisi ibu-janin (Lewis dkk.
2001 ). Secara khusus, cacat plasenta ini digabungkan
dengan perubahan dalam penanganan lipid plasenta (termasuk
Fabp1 ) dan metabolisme lipid ibu, dapat berkontribusi
terhadap asam amino dan asam lemak plasma janin yang tereduksi
konsentrasi jelas dengan defisiensi besi ibu
(Hay dkk. 2016). Pembuluh darah plasenta terganggu
perkembangan juga dapat berdampak pada feto-plasenta
aliran darah, seperti yang diamati oleh peningkatan arteri umbilikalis
resistensi dan pulsatilitas dalam model tikus besi berat
kekurangan ( Woodman et al. 2017 ). Sebuah biologi sistem
pendekatan yang melibatkan seluruh microarray embrio dan
analisis proteomik mengidentifikasi jalur utama yang terpengaruh
oleh defisiensi besi ibu. Ini termasuk jalur
mengatur proses perkembangan, misalnya cytosketelal
remodelling, adhesi sel dan regulasi siklus sel.
Studi validasi difokuskan pada gatekeeper potensial
dari program pembangunan; banyak dari ini adalah
faktor transkripsi (misalnya Sp1 , C-myc , Tp53 , Hnf4 )
dan pengatur pos pemeriksaan siklus sel ( Ccnb1 dan
komponen kompleks proteasome). Transkriptomik
perubahan gen pengatur dikaitkan dengan peningkatan
ekspresi gen pro-apoptosis ( Casp3 dan Ppmd1 ),
yang dapat berkontribusi pada perkembangan abnormal dari
banyak organ dan berkurangnya ekspresi sitosketetal
protein aktin dan tubulin. Apakah jalur serupa
dan gen pengatur diubah dalam sisa-sisa plasenta
belum dijelajahi ( Swali et al. 2011).
Seperti di organ lain, anemia menginduksi stres oksidatif
dan peradangan pada plasenta tikus, dengan peningkatan pro-
inflamasi Tnfa , Tnfr , Il6 dan Lep , dan oksidatif
kerusakan (peroksidasi lipid) dan antioksidan berkurang
status (Perjudian dkk. 2009, Tobli dkk. 2012). janin
hipoksia juga jelas, tetapi bukti variabel untuk
ada hipoksia plasenta ( Lewis et al. 2001 ,Tobli dkk.
2012 , Woodman dkk. 2017 ). Oksidasi plasenta
stres dan peradangan memiliki efek merugikan pada
fungsi plasenta pada manusia dan hewan pengerat (Girard dkk.
2014 , Burton & Jauniaux 2018), memberikan potensi
wawasan mekanistik ke dalam hubungan antara IDA
dan mengurangi pertumbuhan janin dan PE.
Efek anemia pada hasil janin yang merugikan dan
plasenta dapat dipulihkan dengan suplementasi zat besi,
tetapi hanya dengan bentuk IPC (besi(III)-hidroksida polimaltosa
kompleks dengan asam folat). suplementasi IPC
menormalkan stres oksidatif yang diinduksi anemia di
janin dan plasenta dan mengurangi protein IL6 dan TNFA
ekspresi berlebih di wilayah labirin plasenta
(Tobli dkk. 2012 ). Sebaliknya, preparat besi oral
yang dapat melewati mekanisme penyerapan zat besi fisiologis
menyebabkan peningkatan zat besi yang tidak terikat transferin,
memperburuk peradangan dan stres oksidatif ( Tobll i
halaman 3
Efek mikronutrien pada plasenta
R71
dkk. 2013). Besi bebas sangat reaktif dan dapat menyebabkan
kerusakan radikal bebas; Hal ini terlihat pada mukosa usus,
hati dan plasenta dengan suplementasi zat besi berlebih,
dengan peningkatan peroksidasi lipid yang sesuai dan
disfungsi mitokondria ( Srigiridhar et al. 2001) ., Walte r
dkk. 2002 ). Ada beberapa bukti bahwa pengobatan bersama
tikus tidak hamil dengan antioksidan, misalnya vitamin E dan C,
protektif terhadap kerusakan oksidatif, menyarankan lebih banyak
penelitian diperlukan dalam pendekatan multi-terapi
(Srigiridhar & Nair 2000). Lingkungan inflamasi
lebih lanjut dapat mempengaruhi homeostasis besi, memberikan bukti
untuk loop umpan balik untuk memperburuk status besi seluler ( Ross
2017). Ini mungkin relevan dengan PE, jika ada bukti
untuk disregulasi besi dan inflamasi yang sudah mapan
komponen patogen ( Kell & Kenny 2016 ).
Studi in vitro
Ada sangat sedikit/tidak ada analisis plasenta dari
kehamilan manusia dengan IDA ibu. Sebuah studi tentang mantan
perfusi plasenta vivo menunjukkan potensi yang bermanfaat
efek ferric carboxymaltose pada kapiler plasenta
integritas dan pengurangan apoptosis ( Malek 2010).
Namun, pengobatan in vitro eksplan plasenta dengan
besi (FeCl 2 ) augmented ditinggikan trofoblas apoptosis
pada kehamilan PE ( Shaker & Sadik 2013). Pembelajaran lebih lanjut
diperlukan untuk menjelaskan relevansi penelitian pada hewan
pada plasenta manusia, terutama potensi risiko/
manfaat dari formulasi besi yang berbeda.
Vitamin D
Vitamin D adalah hormon yang larut dalam lemak dengan penyebaran luas
tindakan, termasuk homeostasis kalsium dan tulang
metabolisme, proliferasi sel, diferensiasi dan
efek imunomodulator ( Anderson et al. 2003) .).
Vitamin D3 disintesis di kulit setelah terpapar
sinar matahari dan diperoleh melalui diet dari ikan berminyak, hati,
kuning telur dan beberapa tanaman (dalam bentuk vitamin D2).
Susu formula bayi, margarin dan beberapa sereal sarapan
diperkaya dengan vitamin D. Vitamin D dimetabolisme
di hati oleh sitokrom P450 27A1 (juga dikenal
sebagai CYP27A1) hingga 25(OH)D, yang merupakan stabil utama
bentuk sirkulasi (terikat pada protein pengikat vitamin D,
DBP). Tindakannya diatur secara ketat di parakrin
tingkat, dengan metabolisme lokal ke aktif secara biologis
bentuk (1,25(OH) 2 D) oleh CYP27B1 dan inaktivasi oleh
CYP24A1. 1,25 (OH) 2 D bertindak melalui reseptor vitamin D,
VDR, anggota keluarga reseptor hormon steroid,
yang bertindak sebagai faktor transkripsi dalam heterodimer
dengan reseptor retinoid X (RXR) ( Ryan et al. 2015 ).
Masih ada inkonsistensi dalam definisi
defisiensi vitamin D, mulai dari konsentrasi serum
25(OH)D dari 25–75 nmol/L, hanya berdasarkan kalsium
aksi homeostatis/skeletal. Namun, vitamin rendah
Status D lazim pada wanita hamil (laporan bervariasi
antara 20 dan 60%), dengan geografis, musiman dan
pengaruh etnis (Looker dkk. 2008, Bodnar & Simhan
2010 ). Sebuah tinjauan sistematis ditemukan meningkat secara signifikan
risiko PE (dua kali lipat), diabetes mellitus gestasional
(GDM; 1,4 kali lipat), kelahiran prematur (PTB; 1,6 kali lipat) dan SGA
(1,5 kali lipat) dengan status vitamin D suboptimal (didefinisikan sebagai
<50 nmol/L) (Wei dkk. 2013 ).
Jaringan janin sangat mengekspresikan VDR, dan ada bukti
bahwa kadar kalsium janin dan mineralisasi tulang
dilindungi dengan defisiensi vitamin D ibu ( Kovacs
dkk. 2005). Plasenta juga merupakan target vitamin D,
dengan ekspresi kuat VDR di sinsitiotrofoblas dan
trofoblas ekstravili (EVT). CYP27B1 berlimpah
diekspresikan oleh trofoblas dan desidua, sementara CYP24A1
dibungkam, menunjukkan vitamin D bioaktif lokal yang tinggi pada
antarmuka ibu-janin (Evans dkk. 2008). dikurangi
ekspresi VDR plasenta dan metabolisme yang terganggu
telah dilaporkan pada kehamilan patologis, misalnya
PE (Tamblyn dkk. 2017 ), FGR (Nguyen dkk. 2015 )
dan keguguran berulang ( Wang et al. 2016). rangsangan
berhubungan dengan disfungsi plasenta, seperti oksidatif
stres dan peradangan, dapat mengubah ekspresi VDR
dan CYP27B1, menghasilkan plasenta bioaktif yang lebih rendah
vitamin D (Shin dkk. 2010 ,Barrera dkk. 2015, Tamblyn
dkk. 2015).
Studi klinis
Tinjauan sistematis 2017 dan meta-analisis vitamin
Suplementasi D pada kehamilan mengidentifikasi
efek menguntungkan pada berat lahir (peningkatan rata-rata
58,33 g, 95% CI 18,88-97,78 g) dan penurunan risiko
SGA (rRR 0,60, 95% CI 0,40-0,90) ( Roth et al. 2017 );
dalam sepuluh percobaan yang disertakan, rata-rata awal vitamin D
status peserta rendah (didefinisikan sebagai 25(OH)
D <30 nmol/L), tetapi studi ini tidak dianalisis
terpisah. Tidak ada efek perlindungan terhadap PE yang terdeteksi,
kecuali dalam analisis tiga uji coba di mana wanita
yang dilengkapi dengan vitamin D dan kalsium;
wanita ini memiliki penurunan risiko PE (RR 0,51, 95%
CI 0,32–0,80 ( De-Regil et al. 2016). Reviewnya juga
menemukan peningkatan risiko kelahiran prematur (RR 1,57, 95%
CI 1,02-2,43) dalam analisis subkelompok.
Studi hewan
Perempuan VDR tikus -knockout telah mengurangi kesuburan dan
ukuran serasah ( Kovacs et al. 2005 ). Efek yang bertentangan pada janin
bobot telah dilaporkan, dengan bobot lebih rendah
(Kovacs dkk. 2005 ) atau tidak berubah dari tikus WT (Wilson
dkk. 2015). Suplementasi kalsium meningkatkan kesuburan,
tetapi tidak berdampak pada hasil janin. Selanjutnya, janin
tingkat mineral dan mineralisasi kerangka normal
dalam KO tanpa suplemen, konsisten dengan bukti
untuk peningkatan transpor kalsium plasenta yang adaptif
(Kovacs dkk. 2005).
Pembatasan diet pada tikus sebelum konsepsi
dan selama kehamilan mengubah ginjal ibu
halaman 4
R72
sistem renin-angiotensin dan peningkatan tekanan darah
(Liu dkk. 2013 ). Perubahan morfologi plasenta adalah
juga jelas, terutama pengurangan labirin
vaskularisasi. Bobot janin lebih tinggi dari vitamin
bendungan D-kekurangan pada akhir kehamilan, tetapi efek ini
terbalik pada 14 hari pascapersalinan, menunjukkan janin dan
lintasan pertumbuhan neonatus berubah. Vitamin D
suplementasi sebagian menyelamatkan ibu dan
fenotipe janin. Model serupa mengidentifikasi pengurangan
dalam berat plasenta dan vaskularisasi, disertai
dengan mengurangi ekspresi Vegfa angiogenik ( Tesic et al.
2015). Ekspresi plasenta dari 11β-hidroksisteroid
dehidrogenase-2 ( 11bhsd2 ) juga berkurang,
menunjukkan efek merusak yang lebih luas dari kekurangan
melalui perlindungan yang dikompromikan dari glukokortikoid.
Vitamin D telah dikenal sebagai anti-inflamasi dan
tindakan imunomodulator di organ lain, dan ini memiliki
diperkuat oleh studi plasenta. Pengobatan tikus
dengan stimulus inflamasi LPS menginduksi plasenta
Vdr dan Cyp27b1 mRNA, menunjukkan endogen
respon anti-inflamasi ( Liu et al. 2011) .). Pukulan knockout
dari Vdr atau Cyp27b1 menghasilkan bias pro-inflamasi
di plasenta dan respons yang meningkat terhadap tantangan LPS
ex vivo , dengan peningkatan ekspresi Tlr2 dan pro-
sitokin inflamasi (termasuk Ifng , Tnfa dan Il6 ) dan
kemokin (termasuk Ccl2 , Cxcl10 , Cxcl6 ) (Liu dkk.
2011, 2017 ). Menariknya, fenotipe yang lebih parah
diamati pada plasenta dari anak anjing betina, menunjukkan
derajat dimorfisme seksual. Perawatan ex vivo dari WT
plasenta dengan vitamin D memiliki efek anti-inflamasi,
mengurangi ekspresi sitokin dan kemokin.
Peran sentral vitamin D dalam mengatur plasenta
jalur inflamasi diperkuat dalam model tikus
FGR yang diinduksi LPS dan kematian janin (Chen dkk. 2015 a). Di dalam
model ini, pengobatan LPS tidak mempengaruhi ekspresi VDR,
tetapi mencegah aktivasi dan ekspresi gen target.
Pra-perawatan tikus dengan vitamin D secara efektif diselamatkan
pertumbuhan janin dan plasenta dan peningkatan viabilitas janin.
Ini terkait dengan LPS yang dilemahkan
sitokin pro-inflamasi ( Tnfa , Il1b dan Il6 ) dan
kemokin ( Ccl2 , Cxcl1 , Cxcl2 ) tingkat di kedua ibu
dan kompartemen plasenta. Ini anti-inflamasi
efek dikaitkan dengan blokade aktivasi NFkB
oleh vitamin D. Ini mewakili mekanisme yang berbeda
jalur ke itu di sel kekebalan, di mana vitamin D
memberikan efek anti-inflamasi melalui pensinyalan PI3K/Akt
jalur. Pengobatan LPS juga mengurangi folat plasenta
transporter pada tikus, dengan peningkatan insiden yang sesuai
cacat tabung saraf pada keturunannya (Chen dkk. 2015 b).
Suplementasi dengan vitamin D yang menyelamatkan transportasi folat
dan mencegah cacat tabung saraf, menandakan hubungan
antara efek anti-inflamasi vitamin D dan
biologi folat (lihat bagian selanjutnya). Mekanisme tambahan
Jalur yang diubah oleh vitamin D di plasenta tikus memiliki
telah diidentifikasi oleh studi susunan gen, termasuk yang
mengatur autophagy, pensinyalan sel dan mTOR
jalur ( Wilson et al. 2015).
Potensi terapeutik vitamin D juga telah
dieksplorasi dalam model tikus iskemia plasenta, diinduksi
dengan ligasi arteri uterina ( Tian et al. 2016). Vitamin
D mencegah gejala tipe preeklampsia pada wanita hamil
bendungan, mengurangi kematian janin dan mencegah efek
iskemia pada morfologi plasenta dan kelangsungan hidup sel,
terkait dengan penurunan oksidatif plasenta dan
stres retikulum endoplasma. Analisis in vitro menunjukkan
normalisasi pelepasan sFLT1 plasenta sebagai primer
mekanisme yang mendasari pencegahan maternal
aktivasi endotel ( Ma et al. 2017).
Studi pada 1960-an dan 70-an menimbulkan kekhawatiran
tentang suplementasi antenatal yang berlebihan dengan
vitamin D2. Suplementasi dosis tinggi (hingga
40.000 IU/hari) pada tikus bunting mengakibatkan penurunan
ukuran plasenta, ditambah dengan fitur histologis dari
perkembangan plasenta yang abnormal (termasuk keterlambatan)
diferensiasi dan vaskularisasi trofoblas),
kalsifikasi dan peradangan plasenta (Potvlieg dan
1962 ). Suplementasi yang diperpanjang pada akhir kehamilan
memiliki efek merugikan tambahan pada janin, dengan penurunan janin
berat badan dan tingkat kematian janin yang tinggi saat aterm (ornoy
dkk. 1968, Nebel & Ornoy 1971, 1972 ). Tidak ada
bukti saat ini untuk efek serupa pada manusia; Namun,
vitamin D3 lebih efektif meningkatkan serum vitamin
konsentrasi D dan dengan demikian sekarang menjadi bentuk yang disukai
(Houghton & Vieth 2006).
Studi in vitro
Studi in vitro garis sel plasenta manusia dan
trofoblas primer telah dikonfirmasi dan diperpanjang
pemahaman kita tentang peran potensial vitamin D dalam
plasenta. Seperti pada tikus, vitamin D memberikan anti-
efek inflamasi melalui VDR dalam sel JEG3, melemahkan
Translokasi nuklir yang diinduksi LPS dari NFkB p65
ekspresi sitokin subunit dan pro-inflamasi
(IL6 dan TNFA) (Chen dkk. 2015 a). Demikian pula vitamin
D yang bekerja melalui dosis VDR secara dependen menghilangkan
efek pro-inflamasi TNFA dalam sel trofoblas,
mencegah ekspresi IL6, IFNG dan TNFA itu sendiri
(Noyola-Martinez dkk. 2013). Efek ini mungkin
relevan dengan PE; ketiga sitokin diekspresikan pada tingkat yang lebih tinggi
kadar oleh sel plasenta dari wanita preeklampsia dan
berkurang dengan pengobatan vitamin D in vitro . Anti-
efek inflamasi vitamin D juga diamati
dalam model in vitro sindrom anti-fosfolipid
(APS) – gangguan kehamilan imunologis lainnya –
termasuk penekanan IL1B dan IL8, bersama dengan
pengurangan pelepasan mikropartikel (Barrera dkk. 2015 ,
Gysler dkk. 2015). Vitamin D juga telah dilaporkan
memiliki efek antimikroba dengan merangsang ekspresi
-defensins dan cathelicidin dalam sel trofoblas
(Olmos-Ortiz dkk. 2015).
Vitamin D mungkin bermanfaat selama pembentukan
kehamilan, dengan mempromosikan imunologis
lingkungan yang toleran di desidua dan mengatur a
halaman 5
R73
jumlah gen yang penting untuk implantasi, misalnya CABP9K
dan HOXA10 (diulas di tempat lain Evans et al. 2004,
Ganguli dkk. 2018 ). Vitamin D juga mempromosikan EVT
invasi in vitro ( Chan et al. 2015) dan dapat memodulasi
efek penghambatan metabolit lipid aktif lokal
sphingosine-1-phosphate (S1P) pada migrasi EVT
(Hay dkk. 2016 ). Temuan ini memberikan wawasan tentang
signifikansi biologis vitamin D lokal yang tinggi
tingkat di desidua dan peningkatan kerentanan
wanita kekurangan vitamin D ke PE, di mana lebih awal
plasentasi menjadi rusak. Tindakan potensial lebih lanjut di PE
termasuk efek pada sel endotel ibu, seperti yang dicatat
dalam studi hewan pengerat, termasuk regulasi negatif anti-
sFLT-1 angiogenik, stimulasi VEGF dan e-NOS, dan
peningkatan pertahanan antioksidan (ditinjau secara rinci dalam
Barrera dkk. 2015).
Vitamin D dapat mempengaruhi proliferasi dan kelangsungan hidup sel
dan dalam sel trofoblas mengatur regulasi siklus sel
gen ( TP53 , inhibitor kinase tergantung siklin),
menghambat caspase 3 pro-apoptosis dan mengubah ekspresi
faktor pertumbuhan, termasuk TGFB , penting untuk trofoblas
proliferasi dan diferensiasi ( Nguyen et al. 2015,
Xu dkk. 2017). Selain mengatur kalsium plasenta
transportasi (Tuan 1991), vitamin D dapat meningkatkan
ketersediaan nutrisi janin, misalnya hubungan positif
telah dilaporkan antara status vitamin D ibu dan
transportasi asam amino plasenta melalui sistem A ( Cleal et al.
2015). Vitamin D juga dapat merangsang hCG plasenta, hPL
dan steroidogenesis dan dengan demikian dapat memiliki efek yang mendalam
pada metabolisme ibu dan pemeliharaan kehamilan
(Stephanou dkk. 1994 , Barrera dkk. 2007, 2008). Rendah
Oleh karena itu, status vitamin D ibu dapat menjadi predisposisi
untuk FGR dan PE melalui beberapa tindakan pada ibu dan
fisiologi plasenta.
Vitamin A
Vitamin A terdiri dari sekelompok lemak alami yang
senyawa larut yang diperoleh dari makanan. Retinol dan
ester retinil hadir dalam sumber hewani dan beta-
karoten atau karotenoid provitamin A lainnya pada tanaman,
dengan total kandungan vitamin A dari diet yang dinyatakan
sebagai setara aktivitas retinol (RAE). Aktif secara biologis
bentuk vitamin A (retinol, retinal dan asam retinoat) memiliki
peran penting dalam penglihatan normal, fungsi kekebalan, sel
diferensiasi dan reproduksi, dengan tindakan yang dilakukan
melalui reseptor nuklir (RARα, dan ) yang,
seperti VDR, heterodimerisasi dengan RXR dan ubah gen
transkripsi. Ulasan terbaru menggambarkan penyerapan vitamin A,
transportasi dan penyimpanan pada umumnya ( Chelstowska et al.
2016) dan oleh plasenta ( Spiegler et al. 2012 ).
Kekurangan vitamin A dinilai dengan biokimia
pengukuran serum retinol, indikasi klinis mata
penyakit dan indikator fungsional seperti rabun senja.
Konsentrasi retinol serum dewasa <0,7 mol/L ditentukan
defisiensi biokimia dan pada kehamilan/laktasi
konsentrasi <1,05 mol/L dianggap kurang
(Wiseman dkk. 2017 ). Kekurangan vitamin A sering terjadi
di negara-negara berpenghasilan rendah, dengan ~ 15% wanita hamil
secara global kekurangan biokimia ( Kesehatan Dunia
Organisasi 2009). Namun, bahkan di Amerika
Subpopulasi khusus Kerajaan dan Amerika Serikat
berada pada risiko kekurangan, termasuk gadis remaja,
Afrika-Amerika dan mereka yang berada di sosial ekonomi rendah
kelompok ( Hanson et al. 2016). Kekurangan vitamin A adalah
berhubungan dengan peningkatan insiden kelahiran prematur
(OR 1,99, 95% CI 1,12–3,53) ( Radhika et al. 2002 ).
Namun, panduan saat ini adalah untuk menghindari vitamin yang berlebihan
Asupan dalam kehamilan dari suplemen dan makanan
bentuk (tidak lebih dari 800 g RAE/hari) (FAO/WHO 2005 )
karena potensi efek teratogenik. Suplementasi
hanya direkomendasikan untuk populasi di mana vitamin A
kekurangan adalah masalah kesehatan masyarakat yang parah.
Studi klinis
Ulasan Cochrane baru-baru ini mengevaluasi RCT vitamin
Suplementasi di daerah endemik defisiensi (17
dari 19 studi yang disertakan dilakukan pada populasi
dianggap kurang) menemukan penurunan risiko
kebutaan malam ibu (tanda okular vitamin A
defisiensi), anemia dan infeksi klinis pada wanita,
tetapi tidak ada efek menguntungkan pada hasil janin / neonatus
(McCauley dkk. 2015 ). Vitamin A memiliki kekebalan yang kuat
efek regulasi dan dapat mengubah keseimbangan antara
Respon Th1/Th2, dengan kecenderungan untuk menekan pro-
respon inflamasi ( Villamor & Fawzi 2005 ).
Kehamilan dikaitkan dengan perubahan respon imun;
bias terhadap respons Th2 oleh vitamin A adalah
dihipotesiskan menguntungkan untuk hasil kehamilan;
Namun, kekhawatiran tentang kerentanan terhadap maternal
dan infeksi janin memerlukan penyelidikan lebih lanjut,
terutama mengingat prevalensi kekurangan vitamin A
pada populasi dengan risiko tinggi malaria dan infeksi HIV
(Cox dkk. 2006 ,Cañete dkk. 2017 ).
Studi hewan
Peran vitamin A pada perkembangan plasenta dan janin
telah dibahas dalam model hewan kekurangan dan
kelebihan, menggambarkan peran yang berbeda untuk asam retinoat dan
retinol selama kehamilan. Kekurangan vitamin A total
diet menghasilkan resorpsi embrionik yang luas pada pertengahan
kehamilan pada tikus ( Takahashi et al. 1975 ); ini bisa
diselamatkan oleh suplementasi dengan retinol, tapi tidak retinoic
asam, menunjukkan peran yang tidak berlebihan dalam embrionik
perkembangan (Wellik & DeLuca 1995). Suplementasi
tikus yang kekurangan vitamin A dengan asam all-trans-retinoic
(ligan afinitas tertinggi untuk RAR) mendukung kelangsungan hidup
keturunan sampai persalinan (Putih dkk. 1998).
Model defisiensi yang lebih moderat telah diidentifikasi
efek pada plasenta. Asupan makanan yang dibatasi
retinil asetat (bentuk asetat retinol) menyebabkan
penurunan ukuran serasah dan viabilitas anak anjing. Pertumbuhan janin
halaman 6
R74
tingkat terganggu dan cacat pada pertumbuhan plasenta
dan penampilan histologis terdeteksi dari pertengahan
kehamilan (Takahashi dkk. 1975 ). Fenotipe yang serupa
diamati pada tikus yang diberi diet bebas retinol 8 minggu sebelumnya
dan selama kehamilan, dengan jumlah yang lebih rendah dari yang layak
janin, dan peningkatan berat plasenta dan plasenta /
rasio berat janin untuk anak anjing yang masih hidup (Antipatis dkk.
2002). Plasenta telah meningkatkan infiltrasi neutrofil
dan ekspresi LEPTIN, TNFA dan TNFR yang lebih tinggi, bersama-sama
dengan peningkatan apoptosis dan perubahan rasio BCL2/BAX pada
sel trofoblas yang berdekatan.
Tikus dengan mutasi di lebih dari satu Rar or
Subtipe Rxr menunjukkan banyak cacat embrionik yang sama
karena bendungan dipertahankan pada asupan vitamin A marginal
(ditinjau dalam Mark et al. 2009 ). Sebagai catatan, embrio
kematian di Rxra - dan Rxrb -null mouse dikaitkan dengan
perkembangan labirin plasenta yang rusak
zona (Wendling dkk . 1999 ).
Hipervitaminosis A menyebabkan kongenital
malformasi, karena perkembangan yang luas
tindakan, termasuk polarisasi aksial dan sel
morfogenesis ( Clagett-Dame & Knutson 2011). A
dosis tunggal asam retinoat setara dengan 240 mg/kg
(800.000 IU/kg) pada awal kehamilan tikus mengakibatkan hampir
semua embrio mati dengan kardiovaskular dan saraf
cacat sistem dan hydraemia 24 jam setelah pengobatan ( Love
& Vickers 1976). Ada penekanan allantois
menyebabkan agenesis plasenta. Dosis tunggal yang lebih rendah
asam all-trans-retinoic (120 mg/kg) pada kehamilan
hari ke 10 menginduksi deformitas seperti kaki pengkor dan berubah
morfologi plasenta, dengan peningkatan apoptosis dan
mengubah rasio BCL2:BAX ( Jiang et al. 2014 ). Tidak ada efek pada
plasenta atau berat janin diamati.
Studi in vitro
Dalam sel trofoblas manusia dan tikus, vitamin A
mengatur sekresi hormon yang penting untuk trofoblas
diferensiasi, ketersediaan nutrisi janin dan ibu
pengeluaran energi. Asam retinoat meningkatkan sekresi
hCG oleh sel koriokarsinoma manusia dalam dosis-
cara yang tergantung, dengan efek yang sama pada progesteron
meskipun ini bervariasi antara garis sel ( Chou 1982,
Kato & Braunstein 1991 ). Eksperimen serupa dengan
sel spongiotrofoblas primer yang berdiferensiasi menjadi tikus
menunjukkan efek pada morfologi dengan lebih baik-
inti yang jelas dan sitoplasma yang lebih tipis dan lebih sedikit
proyeksi dalam sel yang diobati dengan asam retinoat dan berkurang
kadar prolaktin plasenta (Lu dkk. 1994). produksi
Hormon leptin juga dirangsang oleh asam retinoat
dalam trofoblas manusia primer yang dimediasi oleh RXRα
reseptor ( Guibourdenche et al. 2000). Reseptor ini
juga memediasi transkripsi spesifik kehamilan
glikoprotein 5 ( PSG5 ) dalam sel JEG-3 sebagai respons terhadap
asam retinoat (Lopez-Diaz dkk. 2007 ). PSG dianggap
menjadi penting dalam memediasi perlindungan janin dari
sistem kekebalan ibu dan mengurangi sekresi PSG di
model hewan yang kekurangan vitamin A sebagian dapat menjelaskan
respon inflamasi plasenta yang diamati.
Efek lebih lanjut pada perkembangan dan fungsi plasenta
telah disarankan dari analisis in vitro manusia
plasenta. Antagonisme RXR merangsang invasi
EVT manusia utama melalui transwell berlapis ECM
(Tarrade dkk. 2001). Perfusi plasenta manusia ex vivo
studi mengidentifikasi efek menguntungkan dari beta-karoten pada
tonus vaskular plasenta, dengan atenuasi peroksida-
menginduksi vasokonstriksi dan mengurangi peroksida lipid
dan produksi TXB2 ( Cueto et al. 1997 ).
Folat dan vitamin B12
Folat dan vitamin B12 (cobalamin) secara alami
terjadi, vitamin yang larut dalam air hadir dalam biologis
tisu dan bahan makanan. Keduanya memainkan peran penting dalam satu karbon
metabolisme, yang menghasilkan purin dan timidilat
untuk sintesis/perbaikan DNA dan S-adenosylmethionine
(SAM), donor untuk reaksi metilasi seluler dan
remetilasi homosistein sitotoksik menjadi metionin
(Molly 2012). Defisiensi folat ditandai dengan
peningkatan homosistein dan secara klinis bermanifestasi sebagai
anemia megaloblastik. Baru-baru ini, bukti untuk kritik
peran folat dalam perlindungan terhadap stres oksidatif, melalui
generasi NADPH telah muncul ( Fan et al. 2014 ).
Vitamin B12 juga penting untuk mielinogenesis dan
produksi sel darah merah, sehingga defisiensi menyebabkan
kerusakan saraf dan anemia.
Penyerapan, transportasi, dan penyimpanan folat intraseluler
pada orang dewasa yang tidak hamil dikontrol dengan ketat dan kedua folat
dan vitamin B12 hadir pada konsentrasi yang lebih tinggi dalam
janin daripada sirkulasi ibu ( Suh et al. 2001 ). Vitamin
B12 sebagian besar diangkut melintasi plasenta
oleh transkobalamin (Fisher & Nemeth 2017), dan baru-baru ini
Studi mengusulkan transportasi folat transplasental melalui folat
reseptor (FRα), transporter folat berpasangan proton
(PCFT) dan pembawa folat tereduksi (RFC) ( Solanky et al.
2010 , Rosario dkk. 2017 a ). Kebutuhan folat
meningkat pada kehamilan untuk memenuhi kebutuhan
perkembangan janin dan dengan demikian wanita hamil berada di
risiko defisiensi folat. Status folat ibu yang rendah adalah
berhubungan dengan cacat tabung saraf dan kelainan bawaan lainnya
kelainan (de Benoist 2008 ), dengan bukti dari
studi observasional untuk asosiasi dengan PE, FGR /
SGA dan kelahiran prematur ( Ek 1982 , Scholl & Johnson
2000 ,Rao dkk. 2001, Baker dkk. 2009, Bukowski dkk.
2009 ). Panduan saat ini untuk suplementasi asam folat
oleh wanita sehat adalah 400–800 g/hari secara prakonsepsi
dan sepanjang trimester pertama. Banyak kehamilan
tidak direncanakan, banyak negara merekomendasikan setiap hari
suplementasi oleh semua wanita usia reproduksi.
Namun, tingkat suplementasi rendah di banyak kelompok
wanita di Inggris dan Amerika Serikat
(misalnya remaja), dan tingkat defisiensi yang lebih tinggi (hingga
26% wanita hamil) dilaporkan berpenghasilan rendah
negara (Gernand dkk. 2016). Defisiensi folat adalah
halaman 7
R75
saat ini didefinisikan sebagai serum folat <10 nmol/L dan red
folat sel darah <340 nmol/L, berdasarkan peningkatan
homosistein plasma; Namun, panduan baru-baru ini
menunjukkan konsentrasi folat RBC >906 nmol/L adalah
diperlukan untuk mencapai pengurangan terbesar dalam tabung saraf
terjadinya cacat (Cordero dkk. 2015 ). Tumbuh
proporsi wanita hamil yang berisiko lebih tinggi mengalami neural
cacat tabung direkomendasikan untuk melengkapi dengan high-
dosis asam folat (4–5 mg/hari), jauh melebihi yang dapat ditoleransi
batas atas 1 mg/hari untuk orang dewasa yang tidak hamil.
Kekurangan vitamin B12 (konsentrasi serum
<150 pmol/L) adalah umum di negara-negara di mana seorang vegan
diet dikonsumsi. Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini diperkirakan
prevalensi di seluruh dunia 19-29% ( Sumar et al.
2016); namun, tingkat defisiensi di Inggris dan Amerika Serikat adalah
rendah. Di Inggris, asupan vitamin B12 yang direkomendasikan
pada kehamilan adalah 2,6 g/hari. Selain meningkat
risiko cacat tabung saraf, defisiensi B12 ibu adalah
terkait dengan peningkatan risiko BBLR (RR 1,15,
95% CI 1,01-1,31) dan kelahiran prematur (RR 1,21, 95% CI
0,99-1,49) ( Rogne et al. 2017).
Uji klinis
Suplementasi asam folat efektif dalam mengurangi
cacat tabung saraf (De-Regil dkk. 2015). Sebuah meta-
analisis mendeteksi pengaruh positif RBC ibu
konsentrasi folat pada berat lahir dan risiko SGA ( van
Uitert & Steegers-Theunissen 2012). Ini diperkuat
oleh tinjauan sistematis suplementasi asam folat
RCT menemukan peningkatan berat lahir (rata-rata 135,75 g,
95% CI 47,85–223,68) dengan suplementasi asam folat,
tetapi tidak ada efek pada hasil kehamilan lainnya. Dia
Patut dicatat bahwa banyak dari percobaan ini menguji asam folat dalam
kombinasi dengan suplementasi zat besi, dengan kisaran
kelompok kontrol pembanding dan tidak menemukan keseluruhan
efek menguntungkan dari suplementasi pada folat ibu
status (Lassi dkk. 2013). Kedua ulasan ini termasuk
studi dari sebagian besar populasi penuh, dan di beberapa
kasus, studi ini mengecualikan wanita dengan folat rendah
dan/atau kadar besi. Analisis asam folat yang lebih terfokus
vs plasebo juga menemukan peningkatan kecil tapi signifikan
berat lahir (2% meningkat, P <0,0001) dengan dua
lipat peningkatan asupan folat ( Fekete et al. 2012) .). NS
waktu suplementasi mungkin berdampak dengan
dua analisis terbaru yang menyarankan perlindungan terhadap
SGA bergantung pada suplementasi pra-konseptual
(Hodgett dkk. 2014 ). Melengkapi dengan asam folat mungkin
memiliki efek buruk pada individu dengan vitamin B12 rendah
status dan telah dikaitkan dengan peningkatan insiden
kelahiran SGA (Dwarkanat dkk. 2013 ). Vitamin B12
suplementasi selama kehamilan telah dievaluasi
dalam satu RCT hingga saat ini (Duggan dkk. 2014 ), pelaporan
efek menguntungkan pada plasma ibu dan bayi B12
konsentrasi, tetapi tanpa perbedaan dalam insiden
dari SGA.
Studi hewan
Pentingnya folat dalam perkembangan embrio
pertama kali diwujudkan dalam studi hewan pada 1950-an di
tikus mana yang diberi diet kekurangan folat selama kehamilan?
menghasilkan keturunan dengan beberapa anomali kongenital
(Nelson dkk. 1952 ). Studi hewan pengerat yang lebih baru telah
mengidentifikasi efek defisiensi folat pada satu karbon
metabolisme pada janin, plasenta dan ibu.
Ini termasuk S-adenosylmethionine:S- yang tereduksi
rasio adenosylhomocysteine (SAM:SAH) menunjukkan
produksi donor metil yang lebih rendah, disertai dengan a
penurunan global dalam metilasi DNA plasenta ( Kim et al.
2009 ) dan perubahan ekspresi gen spesifik yang diprediksi
untuk mengganggu banyak jalur metabolisme (McKay &
Matematika 2016). Penurunan serupa dalam rasio SAM:SAH adalah
diukur dalam plasma ibu dan hati yang kekurangan folat
tikus. Ini terkait dengan hiper-homocystenaemia
dan peradangan, dengan peningkatan ekspresi plasenta
Jika (Mikael dkk. 2013 ). Tikus yang diberi diet kekurangan folat
mengalami penurunan berat badan janin, dengan plasenta yang tidak berubah
berat badan, ukuran serasah dan panjang pantat tajuk ( Rosario et al.
2017 b). Defisiensi folat menyebabkan penghambatan plasenta
pensinyalan mTORC dan penurunan transporter asam amino
ekspresi dan aktivitas.
Efek dari sejumlah polimorfisme dalam satu
enzim siklus karbon ( MTHFR dan MTHFD ) yang
terjadi pada populasi manusia telah diselidiki
pada tikus, karena mereka dapat memodulasi hasil yang berlebihan
atau kekurangan pasokan folat pada kehamilan. Kekurangan folat
tikus atau heterozigot Mthfr (model untuk
polimorfisme 677TT) mengalami tingkat embrionik yang lebih tinggi
kehilangan, kelainan kongenital, keterlambatan perkembangan
dan FGR (Pickell dkk. 2009). Plasenta berkurang
berat badan dan area juga diamati pada defisiensi folat
tikus dengan penurunan yang sama di kedua junctional dan
zona labirin. Model mouse untuk manusia R653Q
varian ( Mthfd1 s+/−) yang diberi diet asam folat lima kali lipat lebih tinggi
sebelum dan selama kehamilan juga menunjukkan peningkatan
defek embrionik dan plasenta pada E10.5, khususnya
di zona labirin ( Christensen et al. 2016 ). di keduanya
studi, kombinasi dari defisiensi diet dan
genotipe memperburuk cacat.
Studi lain pada model hewan menunjukkan efek samping
efek suplementasi asam folat tingkat tinggi
pada pertumbuhan janin. Tikus yang diberi suplemen 40 mg/kg
vs 2 mg/kg selama kehamilan memiliki keturunan dengan
secara signifikan mengurangi berat badan lahir dan pantat mahkota
panjang ( Achon et al. 2000). Demikian pula, embrio dari
tikus yang diberi diet asam folat tinggi telah menunjukkan embrionik
keterlambatan dan keterbelakangan pertumbuhan dan cacat jantung di awal-
sampai pertengahan kehamilan ( Pickell et al. 2011 ). kelebihan folat
asam diberikan kepada tikus hamil (8 mg/kg vs 1 mg/
kg) menghasilkan respons dimorfik seksual, dengan
pengurangan ekspresi 11β-HSD2 (terkait dengan promotor
hipermetilasi) pada plasenta laki-laki dari bayi laki-laki
hanya (Penailillo dkk. 2015). Tidak ada perubahan yang terdeteksi
halaman 8
R76
pada anak anjing betina, yang justru mengalami peningkatan berat badan lahir.
Ini menunjukkan kelebihan pasokan, serta kekurangan folat
asam, dapat mempengaruhi respon keturunan dan program untuk
kesehatan masa depan. Menemukan bukti yang setara pada manusia adalah
sulit, tetapi dua penelitian menemukan hubungan yang kuat dengan
suplementasi asam folat yang lebih tinggi pada kehamilan dan
gangguan kesehatan pernafasan pada anak (Haberg dkk.
2009, Whitrow dkk. 2009 ). Efek metil tinggi ini
suplementasi donor selama kehamilan pada alergi
penyakit saluran napas pada keturunannya juga telah diamati pada
tikus (Hollingsworth dkk. 2008).
Efek negatif dari kekurangan vitamin B12 saja,
dan dengan adanya suplementasi asam folat berlebih,
pada perkembangan plasenta dan janin telah diperiksa di
beberapa penelitian hewan. Kekurangan vitamin B12 ibu
pada tikus mengubah rasio fosfolipid plasenta, terutama
fosfatidilkolin
dan
fosfoetanolamina
(Khot dkk. 2014) dan penurunan ekspresi plasenta
dari 5 desaturase dan transporter asam lemak Fatp1 dan
4 (Wadhwani dkk. 2013). Kelebihan FA (8 mg/kg vs 2 mg/
kg) dikombinasikan dengan defisiensi B12 menurun secara global
metilasi DNA plasenta pada tikus (Kulkarni dkk. 2011)
dan perubahan ekspresi dari satu metabolisme karbon
enzim termasuk Mthfr dan metionin sintase
(Khot dkk. 2014). Sebaliknya, vitamin B12 dilemahkan
efek negatif asam folat tinggi (5 mg/hari vs 400 g)
pada kelahiran dan berat plasenta pada tikus ( Syah et al. 2017).
Beberapa efek plasenta mungkin berhubungan dengan modulasi
microRNA plasenta, dengan penurunan folat yang tinggi, dan
peningkatan vitamin B12, ekspresi miR-16 dan miR-21.
Studi in vitro
Studi in vitro memberikan bukti efek samping folat
defisiensi fungsi plasenta. Kultur dalam folat rendah
kondisi meningkatkan apoptosis pada trofoblas primer
dari plasenta aterm manusia (Steegers-Theunissen dkk.
2000 ), dan mengurangi viabilitas, proliferasi dan invasif
kapasitas di JEG-3 (Moussa dkk. 2015 ) dan HTR-8/
SVneo (Ahmad dkk. 2016 ) garis sel. Homosistein
pengobatan meningkatkan apoptosis trofoblas dan mengurangi
sekresi hCG (Di Simone dkk. 2004). Negatif ini
efek pada kelangsungan hidup dan fungsi trofoblas adalah
dibalik dengan penambahan asam folat dalam dosis-tergantung
cara, dan pengobatan asam folat saja meningkatkan hCG
produksi. Efek metabolik juga telah dilaporkan
dengan penghambatan pensinyalan mTOR dan pengurangan amino
transportasi asam melalui sistem A dan sistem L di primer
sitotrofoblas manusia yang dikultur dalam defisiensi folat
media ( Rosario et al. 2017 a) sesuai dengan bukti
pada tikus ( Rosario et al. 2017 b).
Studi in vitro juga memberikan bukti yang mendukung untuk
efek merugikan dari kelebihan asam folat pada plasenta,
dengan penurunan viabilitas sel BeWo dan JEG3
Gambar 1 Pengaruh defisiensi mikronutrien dan suplementasi pada peradangan plasenta. Data dari kehamilan hewan pengerat dan manusia menunjukkan
efek pro-inflamasi dari defisiensi vitamin D, vitamin A, zat besi dan folat ibu pada plasenta, dengan keterlibatan yang menonjol dari
sitokin, terutama faktor nekrosis tumor (TNF)A, interleukin (IL)-6 dan interferon (IFN)G. Efek serupa telah dijelaskan sebagai tanggapan terhadap
suplementasi dengan asam folat dosis tinggi, bersama dengan peningkatan stres oksidatif. Suplementasi vitamin D dapat melemahkan pro-inflamasi
efek dari rangsangan inflamasi, termasuk lipopolisakarida (LPS), TNFA dan antibodi anti-fosfolipid (APS), sedangkan bentuk besi
suplementasi (ferrous vs IPC (besi(III)-hidroksida polimaltosa kompleks dengan asam folat)) menentukan apakah ada manfaat atau
efek merugikan pada anemia yang diinduksi peradangan dan stres oksidatif.
halaman 9
R77
(Ahmad dkk. 2016, Syah dkk. 2016 ). Ini diasosiasikan
dengan penurunan ekspresi reseptor EGF, dan peningkatan
TNFA mRNA, homosistein dan peroksidasi lipid
penanda malondialdehid (MDA). Suplementasi dengan
vitamin B12 memulihkan viabilitas sel dan secara signifikan
menurunkan kadar homosistein dan MDA.
Kesimpulan
Defisiensi mikronutrien sering terjadi pada
wanita hamil dan telah dikaitkan dengan berbagai
hasil kehamilan yang merugikan. Meskipun RCT ini
studi suplementasi mikronutrien individu
sering gagal menunjukkan peningkatan yang konsisten
di sebagian besar hasil janin, dengan masalah umum
kekuatan statistik yang tidak mencukupi, kualitas buruk dan substansial
heterogenitas diidentifikasi oleh tinjauan sistematis. Utama
sumber heterogenitas adalah karakteristik dasar dari
populasi penelitian; semua tinjauan sistematis termasuk
studi tentang wanita hamil yang kekurangan dan
penuh dengan mikronutrien bunga, dengan sangat sedikit
melakukan sub-analisis dari peserta yang kekurangan saja.
Selain itu, banyak penelitian termasuk peserta
dengan komorbiditas, baik kebidanan atau yang sudah ada sebelumnya,
memperkenalkan efek pengganggu lebih lanjut yang memperumit
analisis efek mikronutrien individu pada
hasil kehamilan.
Namun, bukti kuat untuk efek menguntungkan
mikronutrien pada hasil janin / neonatus datang
dari tinjauan sistematis multi-mikronutrien
(MMN) suplementasi, menunjukkan pengurangan
kejadian BBLR (RR 0,88 (0,85-0,91)) dan SGA (RR
0,92 (0,86-0,98)) ( Haider et al. 2013 ), mengarah ke a
rekomendasi MMN untuk menggantikan suplementasi
dengan mikronutrien individu (paling sering zat besi dan)
folat) pada wanita hamil yang berisiko tinggi mengalami defisiensi.
Efek menguntungkan dari MMN mungkin karena
interaksi antara mikronutrien dan fakta bahwa
Defisiensi mikronutrien tunggal jarang terlihat pada
isolasi (Haider dkk. 2013). Beberapa interaksi
telah dijelaskan dalam ulasan ini, termasuk antara
folat dan mikronutrien lainnya, tetapi juga ada
interaksi yang mapan antara vitamin A, zat besi dan
seng yang berdampak pada bioavailabilitas nutrisi ini.
Terlepas dari masalah dengan studi klinis,
studi mekanistik telah mengidentifikasi efek signifikan
defisiensi mikronutrien pada plasenta dan memiliki
mulai menguraikan jalur mekanistik yang terpengaruh
oleh zat gizi mikro. Model hewan in vivo menyediakan
kesempatan untuk membedah efek dari ibu yang kejam
defisiensi pada hasil kehamilan di seluruh tubuh
sistem, memungkinkan analisis efek pada pertumbuhan janin
dan kelangsungan hidup. Model-model ini lebih ekstrim daripada
skenario klinis dan memungkinkan manipulasi
mikronutrien tunggal melalui penipisan makanan atau
knockout gen dari komponen pensinyalan utama, sementara
mengendalikan faktor perancu. Ini berguna untuk
mengidentifikasi jalur tindakan mekanistik, tetapi perlu
interpretasi yang cermat mengingat yang disebutkan sebelumnya
ko-eksistensi defisiensi mikronutrien, umum
jalur sinyal (misalnya vitamin A dan D, vitamin B)
dan keterbatasan yang melekat dalam perbandingan hewan pengerat dan
kehamilan manusia (termasuk perbedaan dalam plasenta)
struktur, jumlah janin dan lama kehamilan)
(Bonney 2013 ). Namun, ditambah dengananalisis in vitro
plasenta manusia, studi ini memungkinkan konstruksi
hipotesis yang akan diuji dalam studi klinis.
Zat gizi mikro yang dibahas memiliki cakupan yang luas
tindakan, dan ini tercermin dalam beragam efek pada
plasenta. Namun, tema umum yang muncul adalah
efeknya pada peradangan plasenta (Gambar 1), yang
relevan dengan banyak patologi kehamilan, termasuk
FGR, PE dan lahir mati ( Nadeau-Vallee et al. 2016 ).
Keempat zat gizi mikro yang dipelajari dalam ulasan ini memiliki
efek imunomodulator, dan model in vitro / in vivo
defisiensi telah menunjukkan pro-inflamasi
efek pada plasenta termasuk upregulasi
sitokin pro-inflamasi ( Antipatis et al. 2002 ,
Perjudian dkk. 2009, Liu dkk. 2011 ,2017 ,Tobli dkk.
2012, Mikael dkk. 2013). Menariknya, vitamin D
suplementasi dapat memiliki efek anti-inflamasi
pada peradangan plasenta yang disebabkan oleh rangsangan lain,
seperti LPS, TNFA atau auto-antibodi ( Noyola-
Martinez dkk. 2013, Barrera dkk. 2015 , Chen dkk.
2015 b , Gysler dkk. 2015), menyarankan penggunaan terapeutik
pada wanita yang tidak kekurangan. Apakah vitamin A memiliki kesamaan?
efek pada peradangan plasenta belum dipelajari,
tetapi kesamaan dalam jalur pensinyalan melalui RXR
menjamin penyelidikan lebih lanjut. Suplementasi zat besi dapat
mengatasi efek inflamasi anemia, tetapi
ini tergantung pada bentuk yang digunakan ( Toblli et al. 2012 ,
2013), dengan bentuk besi memperburuk peradangan
dan stres oksidatif pada model tikus. Penelitian lebih lanjut adalah
diperlukan untuk sepenuhnya menjelaskan imunomodulator dan
tindakan lain dari mikronutrien pada plasenta, dan
kontribusi terhadap disfungsi plasenta dan kehamilan
patologi. Lebih kuat dan cukup bertenaga
studi klinis akan memungkinkan terjemahan pengetahuan
dari studi eksperimental hewan dan in vitro dan
penargetan yang lebih baik untuk populasi kebidanan yang paling mungkin
manfaat dari suplementasi mikronutrien individu.
Pernyataan minat
Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan yang dapat
dianggap merugikan ketidakberpihakan ulasan ini.
Pendanaan
Penelitian ini tidak menerima hibah khusus dari pendanaan apa pun
agen di sektor publik, komersial atau nirlaba.
halaman 10
R78
Ucapan Terima Kasih
Para penulis mengakui bantuan dari Dr Samantha Lean
dalam pencarian literatur dan penyaringan abstrak.
Referensi
Achon M, Alonso-Aperte E, Reyes L, Ubeda N & Varela-Moreiras G 2000
Suplementasi asam folat dosis tinggi pada tikus: efek pada kehamilan dan
siklus metionin. British Journal of Nutrition 83 177-183. (https://doi.
org/10.1017/S0007114500000222)
Ahmed T, Fellus I, Gaudet J, MacFarlane AJ, Fontaine-Bisson B &
Bainbridge SA 2016 Pengaruh asam folat pada kesehatan trofoblas manusia
dan berfungsi secara in vitro. Plasenta 37 7–15. (https://doi.org/10.1016/j.
plasenta.2015.11.012)
Anderson PH, May BK & Morris HA 2003 Metabolisme vitamin D: baru
konsep dan implikasi klinis. Ulasan Ahli Biokimia Klinis 24
13–26.
Antipatis C, Ashworth CJ, Riley SC, Hannah L, Hoggard N & Lea RG
2002 Kekurangan vitamin A selama kehamilan tikus mengubah TNF-α . plasenta
sinyal dan apoptosis. American Journal of Reproductive Immunology
47 151–158.(https://doi.org/10.1034/j.1600-0897.2002.1o049.x)
Baker PN, Wheeler SJ, Sanders TA, Thomas JE, Hutchinson CJ, Clarke K,
Berry JL, Jones RL, Seed PT & Poston L 2009 Sebuah studi prospektif
status gizi mikro pada kehamilan remaja. Jurnal Klinis Amerika
Nutrisi 89 1114-1124.(https://doi.org/10.3945/ajcn.2008.27097)
Barrera D, Avila E, Hernández G, Halhali A, Biruete B, Larrea F &
Díaz L 2007 Sintesis estradiol dan progesteron dalam plasenta manusia adalah
dirangsang oleh kalsitriol. Jurnal Biokimia dan Molekuler Steroid
Biologi 103 529–532. (https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2006.12.097)
Barrera D, Avila E, Hernández G, Méndez I, González L, Halhali A,
Larrea F, Morales A & Díaz L 2008 Calcitriol mempengaruhi gen hCG
transkripsi dalam sinsitiotrofoblas manusia yang dikultur. Reproduksi
Biologi dan Endokrinologi 6 3.(https://doi.org/10.1186/1477-7827-6-3)
Barrera D, Díaz L, Noyola-Martínez N & Halhali A 2015 Vitamin D
dan sitokin inflamasi pada kehamilan sehat dan preeklampsia.
Nutrisi 7 6465–6490.(https://doi.org/10.3390/nu7085293)
CM Terbaik, Pressman EK, Cao C, Cooper E, Guillet R, Yost OL, Galati J,
Kent TR & O'Brien KO 2016 Status zat besi ibu selama kehamilan
dibandingkan dengan status besi neonatal lebih baik memprediksi besi plasenta
ekspresi transporter pada manusia. Jurnal FASEB 30 3541–3550.(https://
doi.org/10.1096/fj.201600069R)
Bodnar LM & Simhan HN 2010 Vitamin D dapat menjadi penghubung ke hitam-putih
perbedaan dalam hasil kelahiran yang merugikan. Obstetri dan Ginekologi
Survei 65 273. (https://doi.org/10.1097/OGX.0b013e3181dbc55b)
Bonney EA 2013 Demystifying model hewan dari kehamilan yang merugikan
hasil: menyentuh bangku dan samping tempat tidur. Jurnal Amerika
Imunologi Reproduksi 69 567–584. (https://doi.org/10.1111/
aji.12102)
Bukowski R, Malone FD, Porter FT, Nyberg DA, Comstock CH,
Hankins GD, Eddleman K, Gross SJ, Dugoff L & Craigo SD 2009
Suplementasi folat prakonsepsi dan risiko spontan
kelahiran prematur: studi kohort. PLoS Medicine 6 e1000061. (https://doi.
org/10.1371/journal.pmed.1000061)
Burton GJ & Jauniaux E 2018 Patofisiologi janin yang diturunkan dari plasenta
pembatasan pertumbuhan. Jurnal Obstetri dan Ginekologi Amerika 218
S745–S761. (https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.577)
Cañete A, Cano E, Muñoz-Chápuli R & Carmona R 2017 Peran vitamin
A/asam retinoat dalam regulasi hematopoiesis embrionik dan dewasa.
Nutrisi 9 159.(https://doi.org/10.3390/nu9020159)
Cao C & O'Brien KO 2013 Kehamilan dan homeostasis besi: dan
memperbarui. Ulasan Nutrisi 71 35–51. (https://doi.org/10.1111/j.1753-
4887.2012.00550.x)
Casanueva E & Viteri FE 2003 Besi dan stres oksidatif pada kehamilan. jurnal
Nutrisi 133 1700S–1708S.(https://doi.org/10.1093/jn/133.5.1700S)
Cetin I, Berti C, Mandò C & Parisi F 2011 Transportasi besi plasenta dan
penyerapan ibu. Sejarah Nutrisi dan Metabolisme 59 55-58.
(https://doi.org/10.1159/000332133)
Chan SY, Susarla R, Canovas D, Vasilopoulou E, Ohizua O, McCabe CJ,
Hewison M & Kilby MD 2015 Vitamin D mempromosikan ekstravili manusia
invasi trofoblas secara in vitro. Plasenta 36 403–409. (https://doi.
org/10.1016/j.placenta.2014.12.021)
Chelstowska S, Widjaja-Adhi MAK, Silvaroli JA & Golczak M 2016
Dasar molekuler untuk pengambilan dan penyimpanan vitamin A pada vertebrata. Nutrisi
8 676.(https://doi.org/10.3390/nu8110676)
Chen YH, Yu Z, Fu L, Wang H, Chen X, Zhang C, Lv ZM & Xu DX 2015 a
Vitamin D3 menghambat peradangan plasenta yang diinduksi lipopolisakarida
melalui penguatan interaksi antara reseptor vitamin D dan inti
subunit faktor kappa B p65. Laporan Ilmiah 5 10871. (https://doi.
org/10.1038/srep10871)
Chen YH, Yu Z, Fu L, Xia MZ, Zhao M, Wang H, Zhang C, Hu YF, Tao FB
& Xu DX 2015 b Suplementasi vitamin D3 selama kehamilan
melindungi terhadap cacat tabung saraf yang diinduksi lipopolisakarida melalui
meningkatkan transportasi folat plasenta. Ilmu Toksikologi 145
90–97. (https://doi.org/10.1093/toxsci/kfv036)
Chou JY 1982 Efek asam retinoat pada diferensiasi koriokarsinoma
sel secara invitro. Jurnal Endokrinologi Klinis dan Metabolisme 54
1174-1180. (https://doi.org/10.1210/jcem-54-6-1174)
Christensen KE, Hou W, Bahous RH, Deng L, Malysheva OV, Arning E,
Bottiglieri T, Caudill MA, Jerome-Majewska LA & Rozen R 2016
Suplementasi asam folat sedang dan defisiensi MTHFD1-synthetase
pada tikus, model untuk varian R653Q, menghasilkan cacat embrionik
dan perkembangan plasenta yang abnormal, 2. American Journal of Clinical
Nutrisi 104 1459–1469.(https://doi.org/10.3945/ajcn.116.139519)
Clagett-Dame M & Knutson D 2011 Vitamin A dalam reproduksi dan
perkembangan. Nutrisi 3 385–428.(https://doi.org/10.3390/nu3040385)
Cleal J, Hari P, Simner C, Barton SJ, Mahon PA, Inskip H, Godfrey K,
Hanson M, Cooper C & Lewis RM 2015 Transpor asam amino plasenta
dapat diatur oleh vitamin D ibu dan protein pengikat vitamin D:
hasil dari Survei Wanita Southampton. Jurnal Nutrisi Inggris
113 1903–1910. (https://doi.org/10.1017/S0007114515001178)
Cordero AM, Crider KS, Rogers LM, Cannon MJ & Berry RJ 2015 Optimal
konsentrasi folat serum dan sel darah merah pada wanita reproduktif
usia untuk pencegahan cacat tabung saraf: Organisasi Kesehatan Dunia
pedoman. Laporan Mingguan Morbiditas dan Mortalitas 64 421–423.
Cox SE, Arthur P, Kirkwood BR, Yeboah-Antwi K & Riley EM 2006
Suplementasi vitamin A meningkatkan rasio proinflamasi terhadap anti-
respon sitokin inflamasi pada kehamilan dan menyusui. Klinis
dan Eksperimental Imunologi 144 392-400. (https://doi.org/10.1111/
j.1365-2249.2006.03082.x)
Cueto SM, Romney AD, Wang Y & Walsh SW 1997 -Karoten menipiskan
vasokonstriksi yang diinduksi peroksida dalam plasenta manusia. jurnal
dari Masyarakat untuk Investigasi Ginekologi 4 64-71. (https://doi.
org/10.1177/107155769700400203)
Darnton-Hill I & Mkparu UC 2015 Zat gizi mikro pada kehamilan pada ibu hamil
dan negara-negara berpenghasilan menengah. Nutrisi 7 1744–1768. (https://doi.
org/10.3390/nu7031744)
de Benoist B 2008 Kesimpulan dari Konsultasi Teknis WHO tentang folat
dan defisiensi vitamin B12. Buletin Pangan dan Gizi 29 S238–
S244. (https://doi.org/10.1177/15648265080292S129)
De-Regil LM, Peña-Rosas JP, Fernández-Gaxiola AC & Rayco-Solon P
2015 Efek dan keamanan suplementasi folat oral perikonsepsi
untuk mencegah cacat lahir. Database Cochrane untuk Tinjauan Sistematis
CD007950. (https://doi.org/10.1002/14651858.CD007950.pub3)
De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK & Pena-Rosas JP 2016 Vitamin
D suplemen untuk wanita selama kehamilan. Basis Data Cochrane
dari Tinjauan Sistematis CD008873. (https://doi.org/10.1002/14651858.
CD008873.pub2)
Di Simone N, Riccardi P, Maggiano N, Piacentani A, D'Asta M, Capelli A &
Caruso A 2004 Pengaruh asam folat pada trofoblas yang diinduksi homosistein
apoptosis. Reproduksi Manusia Molekuler 10 665–669. (https://doi.
org/10.1093/molehr/gah091)
Duggan C, Srinivasan K, Thomas T, Samuel T, Rajendran R, Muthayya S,
Finkelstein JL, Lukose A, Fawzi W & Allen LH 2014 Vitamin B-12
suplementasi selama kehamilan dan awal menyusui meningkat
ibu, ASI, dan bayi mengukur status vitamin B-12,
2. Jurnal Nutrisi 144 758–764. (https://doi.org/10.3945/
jn.113.187278)
Dwarkanath P, Barzilay JR, Thomas T, Thomas A, Bhat S & Kurpad AV
2013 Asupan folat tinggi dan vitamin B-12 rendah selama kehamilan adalah
terkait dengan bayi kecil untuk usia kehamilan pada wanita India Selatan:
halaman 11
R79
sebuah studi kohort observasional prospektif. Jurnal Klinis Amerika
Ek J 1982 Plasma dan folat sel darah merah pada ibu dan bayi dalam keadaan normal
kehamilan: kaitannya dengan berat lahir. Acta Obstetricia dan Gynecologica
Skandinavia 61 17-20.(https://doi.org/10.3109/00016348209156944)
Evans KN, Bulmer JN, Kilby MD & Hewison M 2004 Vitamin D dan
fungsi plasenta-desidua. Jurnal Masyarakat untuk Ginekologi
Investigasi 11 263–271. (https://doi.org/10.1016/j.jsgi.2004.02.002)
Evans WJ, Morley JE, Argilés J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, Jatoi A,
Kalantar-Zadeh K, Lochs H & Mantovani G 2008 Cachexia: baru
definisi. Nutrisi Klinis 27 793–799. (https://doi.org/10.1016/j.
clnu.2008.06.013)
Fan J, Ye J, Kamphorst JJ, Shlomi T, Thompson CB & Rabinowitz JD 2014
Analisis fluks kuantitatif mengungkapkan produksi NADPH yang bergantung pada folat.
Alam 510 298–302.(https://doi.org/10.1038/nature13236)
FAO/WHO 2005 Kebutuhan Vitamin dan Mineral dalam Nutrisi Manusia .
Organisasi Kesehatan Dunia dan Organisasi Pangan dan Pertanian dari
PBB, Jenewa.
Fekete K, Berti C, Trovato M, Lohner S, Dullemeijer C, Souverein OW,
Cetin I & Decsi T 2012 Pengaruh asupan folat pada hasil kesehatan di
kehamilan: tinjauan sistematis dan meta-analisis pada berat badan lahir,
berat plasenta dan lama kehamilan. Jurnal Nutrisi 11 75.(https://
doi.org/10.1186/1475-2891-11-75)
Fisher AL & Nemeth E 2017 Homeostasis besi selama kehamilan. Amerika
Jurnal Nutrisi Klinis 106 1567S–1574S.(https://doi.org/10.3945/
ajcn.117.155812)
Friedrisch JR & Friedrisch BK 2017 Suplementasi zat besi profilaksis
dalam kehamilan: masalah kontroversial. Wawasan Biokimia 10
1178626417737738. (https://doi.org/10.1177/1178626417737738)
Perjudian L, Charania Z, Hannah L, Antipatis C, Lea RG & McArdle HJ
2002 Pengaruh defisiensi besi pada ekspresi sitokin plasenta dan
pertumbuhan janin pada tikus hamil. Biologi Reproduksi 66 516–523.
(https://doi.org/10.1095/biolreprod66.2.516)
Judi L, Czopek A, Andersen HS, Holtrop G, Srai SKS, Krejpcio Z &
McArdle HJ 2009 Status zat besi janin mengatur metabolisme zat besi ibu
selama kehamilan pada tikus. Jurnal Fisiologi Amerika: Peraturan,
Fisiologi Integratif dan Komparatif 296 R1063–R1070. (https://doi.
org/10.1152/ajpregu.90793.2008)
Ganguly A, Tamblyn JA, Finn-Sell S, Chan SY, Westwood M, Gupta J,
Kilby MD, Gross SR & Hewison M 2018 Vitamin D, plasenta dan awal
kehamilan: efek pada fungsi trofoblas. Jurnal Endokrinologi 236
R93–R103. (https://doi.org/10.1530/JOE-17-0491)
Gernand AD, Schulze KJ, Stewart CP, West KP Jr & Christian P 2016
Defisiensi mikronutrien pada kehamilan di seluruh dunia: efek kesehatan
dan pencegahan. Ulasan Alam Endokrinologi 12 274. (https://doi.
org/10.1038/nrendo.2016.37)
Girard S, Heazell AE, Derricott H, Allan SM, Sibley CP, Abrahams VM
& Jones RL 2014 Sitokin dan alarmin yang beredar terkait dengan
inflamasi plasenta pada kehamilan risiko tinggi. Jurnal Amerika
Imunologi Reproduksi 72 422–434. (https://doi.org/10.1111/
aji.12274)
Guibourdenche J, Tarrade A, Laurendeau I, Rochette-Egly C, Chambon P,
Vidaud M & Evain-Brion D 2000 Retinoid merangsang sintesis leptin
dan sekresi di sinsitiotrofoblas manusia. Jurnal Klinis
Endokrinologi dan Metabolisme 85 2550–2555.(https://doi.org/10.1210/
jcem.85.7.6695)
Gunshin H, Fujiwara Y, Custodio AO, DiRenzo C, Robine S & Andrews NC
2005 Slc11a2 diperlukan untuk penyerapan zat besi usus dan eritropoiesis
tetapi dapat dibuang di plasenta dan hati. Jurnal Investigasi Klinis
115 1258–1266.(https://doi.org/10.1172/JCI24356)
Gysler SM, Mulla MJ, Stuhlman M, Sfakianaki AK, Paidas MJ, Stanwood NL,
Gariepy A, Brosens JJ, Chamley LW & Abrahams VM 2015 Vitamin D
membalikkan peradangan yang diinduksi aPL dan pelepasan sFlt-1 yang diinduksi LMWH
oleh trofoblas manusia. American Journal of Reproductive Immunology
73 242–250.(https://doi.org/10.1111/aji.12301)
Haberg SE, London SJ, Stigum H, Nafstad P & Nystad W 2009 Asam folat
suplemen pada kehamilan dan kesehatan pernapasan anak usia dini.
Arsip Penyakit di Masa Kecil 94 180–184. (https://doi.org/10.1136/
adc.2008.142448)
Haider BA, Olofin I, Wang M, Spiegelman D, Ezzati M & Fawzi WW 2013
Anemia, penggunaan zat besi prenatal, dan risiko hasil kehamilan yang merugikan:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. BMJ 346 f3443. (https://doi.
org/10.1136/bmj.f3443)
Hanson C, Lyden E, Abresch C & Anderson-Berry A 2016 Serum retinol
konsentrasi, ras, dan status sosial ekonomi pada wanita dari
usia subur di Amerika Serikat. Nutrisi 8 508. (https: // doi.
org/10.3390/nu8080508)
Hay SM, McArdle HJ, Hayes HE, Stevens VJ & Rees WD 2016 Efeknya
kekurangan zat besi pada perubahan temporal dalam ekspresi gen
terkait dengan metabolisme lemak pada tikus hamil. Laporan Fisiologis
4 e12908.(https://doi.org/10.14814/phy2.12908)
Hodgetts V, Morris R, Francis A, Gardosi J & Ismail K 2014 Efektivitas
suplementasi asam folat pada kehamilan untuk mengurangi risiko
untuk neonatus usia kehamilan: studi populasi, tinjauan sistematis
dan meta-analisis. BJOG: Jurnal Internasional Kebidanan dan
Ginekologi 122 478–490.(https://doi.org/10.1111/1471-0528.13202)
Hollingsworth JW, Maruoka S, Boon K, Garantziotis S, Li Z, Tomfohr J,
Bailey N, Potts EN, Whitehead G, Kuningan DM dkk . 2008 Di dalam rahim
suplementasi dengan donor metil meningkatkan penyakit saluran napas alergi
pada tikus. Jurnal Investigasi Klinis 118 3462-3469. (https://doi.
org/10.1172/JCI87742)
Houghton LA & Vieth R 2006 Kasus melawan ergocalciferol (vitamin D2)
sebagai suplemen vitamin1,2. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 84
694–697. (https://doi.org/10.1093/ajcn/84.4.694)
Jiang B, Zhang Z, Zheng P, Ju L, Tang K & Lou Y 2014 Gen apoptosis
ekspresi dalam plasenta tikus hamil janin kaki pengkor. Internasional
Jurnal Patologi Klinis dan Eksperimental 7 677.
Kato Y & Braunstein GD 1991 Asam retinoat merangsang hormon plasenta
sekresi oleh garis sel choriocarcinoma in vitro. Endokrinologi 128
401–407. (https://doi.org/10.1210/endo-128-1-401)
Kell DB & Kenny LC 2016 Komponen mikroba yang tidak aktif di
perkembangan preeklamsia. Perbatasan dalam Kedokteran 3 60. (https://doi.
org/10.3389/fmed.2016.00060)
Ekspresi Khot V, Kale A, Joshi A, Chavan-Gautam P & Joshi S 2014
gen yang mengkode enzim yang terlibat dalam satu siklus karbon pada tikus
plasenta ditentukan oleh mikronutrien ibu (asam folat, vitamin,
B12) dan asam lemak omega-3. BioMed Research International 2014
613078. (https://doi.org/10.1155/2014/613078)
Kim JM, Hong K, Lee JH, Lee S & Chang N 2009 Pengaruh defisiensi folat
pada metilasi DNA plasenta pada tikus hiperhomosisteinemia. jurnal
Biokimia Nutrisi 20 172-176. (https://doi.org/10.1016/j.
jnutbio.2008.01.010)
Kovacs CS, Woodland ML, Fudge NJ & Friel JK 2005 Vitamin D
reseptor tidak diperlukan untuk homeostasis mineral janin atau untuk
regulasi transfer kalsium plasenta pada tikus. Jurnal Amerika
Fisiologi: Endokrinologi dan Metabolisme 289 E133–E144.(https://doi.
org/10.1152/ajpendo.00354.2004)
Kulkarni A, Dangat K, Kale A, Sable P, Chavan-Gautam P & Joshi S 2011
Efek perubahan asam folat ibu, vitamin B12 dan docosahexaenoic
asam pada pola metilasi DNA global plasenta pada tikus Wistar. PLoS
SATU 6 e17706.(https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017706)
Lassi ZS, Salam RA, Haider BA & Bhutta ZA 2013 Asam folat
suplementasi selama kehamilan untuk kesehatan ibu dan kehamilan
hasil. Database Cochrane Tinjauan Sistematis CD006896.
(https://doi.org/10.1002/14651858.CD006896.pub2)
Lewis R, Doherty C, James L, Burton G & Hales C 2001 Efek dari ibu
pembatasan besi pada vaskularisasi plasenta pada tikus. Plasenta 22
534–539. (https://doi.org/10.1053/plac.2001.0679)
Liu NQ, Kaplan AT, Lagishetty V, Ouyang YB, Ouyang Y, Simmons CF,
Setara O & Hewison M 2011 Vitamin D dan regulasi plasenta
peradangan. Jurnal Imunologi 186 5968-5974. (https://doi.
org/10.4049/jimmunol.1003332)
Liu NQ, Larner DP, Yao Q, Chun RF, Ouyang Y, Zhou R, Tamblyn JA,
Wagner CL & Hewison M 2017 Kekurangan vitamin D dan spesifik jenis kelamin
disregulasi inflamasi plasenta. Jurnal Biokimia Steroid
dan Biologi Molekuler 177 223–230. (https://doi.org/10.1016/j.
jsbmb.2017.06.012)
Liu NQ, Ouyang Y, Bulut Y, Lagishetty V, Chan SY, Hollis BW, Wagner C,
Equils O & Hewison M 2013 Diet pembatasan vitamin D pada wanita hamil
tikus betina dikaitkan dengan hipertensi ibu dan perubahan
perkembangan plasenta dan janin. Endokrinologi 154 2270–2280.
(https://doi.org/10.1210/en.2012-2270)
halaman 12
R80
Looker AC, Pfeiffer CM, Lacher DA, Schleicher RL, Picciano MF &
Yetley EA 2008 Serum 25-hydroxyvitamin D status populasi AS:
1988–1994 dibandingkan dengan 2000–2004. Jurnal Klinis Amerika
Lopez-Diaz F, Nores R, Panzetta-Dutari G, Slavin D, Prieto C,
Koritschoner N & Bocco J 2007 RXRα mengatur spesifik kehamilan
transkripsi gen glikoprotein 5 melalui asam retinoat fungsional
elemen responsif. Plasenta 28 898–906. (https://doi.org/10.1016/j.
placenta.2007.03.002)
Love A & Vickers T 1976 Agenesis plasenta, hidremia embrional,
embrioletalitas dan hipervitaminosis A akut pada tikus. Jurnal Inggris
Patologi Eksperimental 57 525.
Lu XJ, Deb S & Soares MJ 1994 Diferensiasi spontan trofoblas
sel di sepanjang jalur sel spongiotrofoblas: ekspresi anggota
dari keluarga gen prolaktin plasenta dan modulasi oleh retinoic
AC id. Perkembangan Biologi 163 86-97. (https://doi.org/10.1006/
dbio.1994.125)
Ma SL, Tian XY, Wang YQ, Zhang HF & Zhang L 2017 Vitamin D
suplementasi mencegah iskemia plasenta yang diinduksi endotel
disfungsi dengan menurunkan regulasi tirosin seperti FMS yang larut dalam plasenta
kinase-1. DNA dan Biologi Sel 36 1134-1141.(https://doi.org/10.1089/
dna.2017.3817)
Malek A 2010 Studi in vitro dari ferric carboxymaltose on
permeabilitas plasenta menggunakan model perfusi ganda manusia
plasenta.
Arzneimittelforschung
60
354–361.
(https://doi.
org/10.1055/s-0031-1296300)
Mark M, Ghyselinck NB & Chambon P 2009 Fungsi asam retinoat
reseptor selama perkembangan embrio. Sinyal Reseptor Nuklir 7
e002. (https://doi.org/10.1621/nrs.07002)
McArdle HJ, Gambling L & Kennedy C 2014 Kekurangan zat besi selama
kehamilan: konsekuensi untuk fungsi plasenta dan hasil janin.
Prosiding Masyarakat Gizi 73 9–15. (https://doi.org/10.1017/
S0029665113003637)
McCauley ME, van den Broek N, Dou L & Othman M 2015 Vitamin A
suplementasi selama kehamilan untuk hasil ibu dan bayi baru lahir.
Database Cochrane Tinjauan Sistematis CD008666. (https://doi.
org/10.1002/14651858.CD008666.pub3)
McKay JA & Mathers JC 2016 Kekurangan folat ibu dan metabolisme
disfungsi pada keturunan. Prosiding Masyarakat Gizi 75 90-95.
(https://doi.org/10.1017/S0029665115004280)
Mikael LG, Pancer J, Jiang X, Wu Q, Caudill M & Rozen R 2013 Rendah
defisiensi folat diet dan metilenatetrahidrofolat reduktase dapat
menyebabkan komplikasi kehamilan melalui modulasi ApoAI dan
IFN-γ di limpa dan plasenta, dan melalui pengurangan metilasi
potensi. Nutrisi Molekuler dan Penelitian Makanan 57 661–670. (https://
doi.org/10.1002/mnfr.201200152)
Molloy AM
2012 Aspek genetik metabolisme folat.
Subseluler
Biokimia
56
105-130.
(https://doio
rg/10.1007/978-94-007-2199-9_7)
Moussa C, Ross N, Jolette P & MacFarlane AJ 2015 Perubahan folat
Metabolisme memodifikasi proliferasi sel dan sekresi progesteron
dalam sel JEG-3 koriokarsinoma plasenta manusia. Jurnal Inggris
Nutrisi 114 844-852.(https://doi.org/10.1017/S0007114515002688)
Nadeau-Vallee M, Obari D, Palacios J, Brien ME, Duval C, Chemtob S
& Girard S 2016 Peradangan steril dan komplikasi kehamilan: a
tinjauan. Reproduksi 152 R277–R292.(https://doi.org/10.1530/REP-16-
0453)
Nebel L & Ornoy A 1971 Perubahan struktural pada plasenta tikus berikut
hipervitaminosis D2. Jurnal Ilmu Kedokteran Israel 7 647–655.
Nebel L & Ornoy A 1972 Saling ketergantungan anomali janin dan
gangguan plasenta setelah ibu hipervitaminosis D dan
hiperkortisonisme. Dalam Obat-obatan dan Perkembangan Janin , hlm 251–255.
Springer, Boston, MA. (https://doi.org/10.1007/978-1-4684-3219-0_20)
Nelson MM, Asling CW & Evans HM 1952 Produksi beberapa
kelainan bawaan pada anak muda oleh asam pteroylglutamic ibu
kekurangan selama kehamilan. Jurnal Nutrisi 48 61-79. (https://doi.
org/10.1093/jn/48.1.61)
Nguyen T, Yong H, Chollangi T, Borg A, Brennecke S & Murthi P 2015
Ekspresi reseptor vitamin D plasenta menurun pada manusia
pembatasan pertumbuhan janin idiopatik. Jurnal Kedokteran Molekuler 93
795–805. (https://doi.org/10.1007/s00109-015-1267-1)
Noyola-Martinez N, Diaz L, Avila E, Halhali A, Larrea F & Barrera D 2013
Calcitriol menurunkan regulasi ekspresi TNF-alpha dan IL-6 dalam kultur
Sel-sel plasenta dari wanita preeklampsia. Sitokin 61 245-250.
(https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.10.001)
Olmos-Ortiz A, Noyola-Martinez N, Barrera D, Zaga-Clavellina V, Avila E,
Halhali A, Biruete B, Larrea F & Diaz L 2015 IL-10 menghambat sementara
calcitriol membangun kembali ekspresi gen peptida antimikroba plasenta.
Jurnal Biokimia Steroid dan Biologi Molekuler 148 187-193.
(https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.07.012)
Ornoy O, Menczel J & Nebel L 1968 Perubahan komposisi mineral
dan metabolisme janin tikus dan plasentanya yang diinduksi oleh ibu
hipervitaminosis D2. Israel Jurnal Ilmu Kedokteran 4 827–832.
Penailillo R, Guajardo A, Llanos M, Hirsch S & Ronco AM 2015 Folic
suplementasi asam selama kehamilan menginduksi perubahan spesifik jenis kelamin
dalam metilasi dan ekspresi plasenta 11β-hidroksisteroid
dehidrogenase 2 pada tikus. PLoS ONE 10 e0121098. (https://doi.
org/10.1371/journal.pone.0121098)
Pickell L, Li D, Brown K, Mikael LG, Wang XL, Wu Q, Luo L, Jerome-
Majewska L & Rozen R 2009 Methylenetetrahydrofolate reduktase
defisiensi dan folat diet rendah meningkatkan keterlambatan embrio dan plasenta
kelainan pada tikus. Penelitian Cacat Lahir Bagian A: Klinis dan
Teratologi Molekuler 85 531–541. (https://doi.org/10.1002/bdra.20575)
Pickell L, Brown K, Li D, Wang XL, Deng L, Wu Q, Selhub J, Luo L,
Jerome-Majewska L & Rozen R 2011 Asupan asam folat yang tinggi mengganggu
perkembangan embrio pada tikus. Penelitian Cacat Lahir Bagian A: Klinis
dan Teratologi Molekuler 91 8–19.(https://doi.org/10.1002/bdra.20754)
Potvliege P 1962 Hypervitaminosis D2 pada tikus hamil: studi pengaruhnya
pada kelenjar paratiroid janin dan laporan plasenta yang sampai sekarang belum terdeskripsikan
perubahan. Arsip Patologi 73 371–382.
Radhika M, Bhaskaram P, Balakrishna N, Ramalakshmi B, Devi S &
Kumar BS 2002 Efek kekurangan vitamin A selama kehamilan pada
kesehatan ibu dan anak. BJOG: Jurnal Internasional Kebidanan
dan Ginekologi 109 689–693. (https://doi.org/10.1111/j.1471-
0528.2002.01010.x)
Rao S, Yajnik CS, Kanade A, Fall CH, Margetts BM, Jackson AA, Shier R,
Joshi S, Rege S & Lubree H 2001 Asupan makanan kaya mikronutrien dalam
ibu pedesaan India dikaitkan dengan ukuran bayi mereka saat lahir:
Studi Gizi Ibu Pune. Jurnal Nutrisi 131 1217–1224.
(https://doi.org/10.1093/jn/131.4.1217)
Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF-F, Yajnik CS, Krishnaveni GV, Poston L,
Jaddoe VW, Steegers EA, Joshi S & Chong YS 2017 Asosiasi
konsentrasi vitamin B12 ibu pada kehamilan dengan risiko
kelahiran prematur dan berat badan lahir rendah: tinjauan sistematis dan meta-
analisis data peserta individu. Jurnal Epidemiologi Amerika
185 212–223.(https://doi.org/10.1093/aje/kww212)
Rosario FJ, Powell TL & Jansson T 2017 a mTOR folate sensing menghubungkan folat
ketersediaan fungsi sel trofoblas. Jurnal Fisiologi 595
4189–4206. (https://doi.org/10.1113/JP272424)
Rosario JF Nathanielsz PW Powell TL Jansson T 2017 b Folat ibu
defisiensi menyebabkan penghambatan pensinyalan mTOR, downregulation
transporter asam amino plasenta dan pembatasan pertumbuhan janin dalam
tikus. Laporan Ilmiah 7 3982. (https://doi.org/10.1038/s41598-017-
03888-2)
Ross AC 2017 Dampak peradangan kronis dan akut pada ekstra-dan
intraseluler homeostasis besi. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika
106 1581S–1587S.(https://doi.org/10.3945/ajcn.117.155838)
Roth DE, Leung M, Mesfin E, Qamar H, Watterworth J & Papp E 2017
Suplementasi vitamin D selama kehamilan: bukti nyata
dari tinjauan sistematis uji coba secara acak. BMJ 359 j5237. (https://
doi.org/10.1136/bmj.j5237)
Ryan JW, Anderson PH & Morris HA 2015 Kegiatan pleiotropik vitamin
Reseptor D-aktivasi yang memadai untuk berbagai hasil kesehatan. Klinis
Ulasan Ahli Biokimia 36 53.
Scholl TO 2005 Status zat besi selama kehamilan: pengaturan panggung untuk ibu
dan bayi. American Journal of Clinical Nutrition 81 1218S–1222S.
(https://doi.org/10.1093/ajcn/81.5.1218)
Scholl TO & Johnson WG 2000 Asam folat: pengaruh pada hasil
kehamilan. American Journal of Clinical Nutrition 71 1295S-1303s.
(https://doi.org/10.1093/ajcn/71.5.1295s)
Shah T, Joshi K, Mishra S, Otiv S & Kumbar V 2016 Molekul dan seluler
efek bentuk vitamin B12 pada sel trofoblas manusia di hadapan
halaman 13
R81
folat yang berlebihan. Biomedis dan Farmakoterapi 84 526–534.
(https://doi.org/10.1016/j.biopha.2016.09.071)
Shah T, Mishra S, More A, Otiv S, Apte K & Joshi K 2017 Kombinasi dari
bentuk aktif vitamin B12 meningkatkan pertumbuhan janin pada tikus Wistar melalui
up-regulasi tingkat miR-16 dan miR-21 plasenta. Ilmu Kehidupan 191
97-103. (https://doi.org/10.1016/j.lfs.2017.10.017)
Shaker O & Sadik N 2013 Patogenesis preeklamsia: implikasi
penanda apoptosis dan stres oksidatif. Manusia dan Eksperimental
Toksikologi 32 1170-1178.(https://doi.org/10.1177/0960327112472998)
Sherman AR & Moran PE 1984 Metabolisme tembaga pada defisiensi besi
tikus ibu dan bayi baru lahir. Jurnal Nutrisi 114 298–306. (https://
doi.org/10.1093/jn/114.2.298)
Shin JS, Choi MY, Longtine MS & Nelson DM 2010 Efek vitamin D
pada kehamilan dan plasenta. Plasenta 31 1027–1034. (https://doi.
org/10.1016/j.placenta.2010.08.015)
Solanky N, Jimenez AR, D'Souza S, Sibley C & Glazier J 2010 Ekspresi dari
pengangkut folat dalam plasenta manusia dan implikasinya terhadap homosistein
metabolisme. Plasenta
31
134-143. (https://doi.org/10.1016/j.
plasenta.2009.11.017)
Spiegler E, Kim YK, Wassef L, Shete V & Quadro L 2012 Ibu-janin
transfer dan metabolisme vitamin A dan prekursornya -karoten dalam
jaringan yang sedang berkembang. Biochimica et Biophysica Acta (BBA): Molekuler
dan Biologi Sel Lipid 1821 88-98. (https://doi.org/10.1016/j.
bbalip.2011.05.003)
Suplementasi Srigiridhar K & Nair KM 2000 dengan -tokoferol
atau kombinasi -tokoferol dan asam askorbat melindungi
saluran pencernaan tikus yang kekurangan zat besi terhadap zat besi yang diinduksi
kerusakan oksidatif selama pengisian zat besi. Jurnal Nutrisi Inggris 84
165-173. (https://doi.org/10.1017/S0007114500001392)
Srigiridhar K, Nair KM, Subramanian R & Singotamu L 2001 Pengulangan lisan
besi menginduksi perubahan yang dimediasi radikal bebas di saluran cerna
saluran tikus. Biokimia Molekuler dan Seluler 219 91–98. (https://doi.
org/10.1023/A:1011023111048)
Steegers-Theunissen RP, Smith SC, Steegers EA, Guilbert LJ & Baker PN
2000 Folat mempengaruhi apoptosis pada sel trofoblas manusia. BJOG 107
1513–1515. (https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2000.tb11677.x)
Stephanou A, Ross R & Handwerger S 1994 Peraturan plasenta manusia
ekspresi laktogen oleh 1, 25-dihidroksivitamin D3. Endokrinologi 135
2651–2656. (https://doi.org/10.1210/endo.135.6.7988455)
Suh JR, Herbig AK & Stover PJ 2001 Perspektif baru tentang katabolisme folat.
Tinjauan Tahunan Nutrisi 21 255–282. (https://doi.org/10.1146/
annurev.nutr.21.1.255)
Sukumar N, Rafnsson SB, Kandala NB, Bhopal R, Yajnik CS & Saravanan P
2016 Prevalensi kekurangan vitamin B-12 selama kehamilan dan nya
efek pada berat lahir anak: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
American Journal of Clinical Nutrition 103 1232-1251. (https://doi.
org/10.3945/ajcn.115.123083)
Swali A, McMullen S, Hayes H, Gambling L, McArdle HJ & Langley-
Evans SC 2011 Regulasi siklus sel dan remodeling sitoskeletal
adalah proses penting dalam pemrograman nutrisi embrio
perkembangan. PLoS ONE 6 e23189. (https://doi.org/10.1371/journal.
pon.0023189)
Takahashi YI, Smith JE, Winick M & Goodman DS 1975 Vitamin A
defisiensi dan pertumbuhan dan perkembangan janin pada tikus. Jurnal dari
Nutrisi 105 1299-1310. (https://doi.org/10.1093/jn/105.10.1299)
Tamblyn JA, Hewison M, Wagner CL, Bulmer JN & Kilby MD 2015
Peran imunologi vitamin D pada antarmuka ibu-janin. Jurnal dari
Endokrinologi 224 R107–R121. (https://doi.org/10.1530/JOE-14-0642)
Tamblyn J, Susarla R, Jenkinson C, Jeffery L, Ohizua O, Chun R, Chan S,
Kilby M & Hewison M 2017 Disregulasi ibu dan plasenta
metabolisme vitamin D pada preeklamsia. Plasenta 50 70-77. (https://doi.
org/10.1016/j.placenta.2016.12.019)
Tarrade A, Schoonjans K, Pavan L, Auwerx J, Rochette-Egly Cc, Evain-
Brion Dl & Fournier T 2001 PPARγ/RXRα heterodimer mengendalikan manusia
invasi trofoblas. Jurnal Endokrinologi Klinis dan Metabolisme
86 5017–5024. (https://doi.org/10.1210/jcem.86.10.7924)
Tesic D, Hawes JE, Zosky GR & Wyrwoll CS 2015 Kekurangan vitamin D di
Kehamilan tikus BALB/c meningkatkan transfer glukokortikoid melalui plasenta.
Endokrinologi 156 3673-3679. (https://doi.org/10.1210/en.2015-1377)
Tian X, Ma S, Wang Y, Hou L, Shi Y, Yao M, Wang X, Zhang H & Jiang L 2016
Efek iskemia plasenta dilemahkan oleh 1, 25-dihydroxyvitamin
Pengobatan D dan terkait dengan pengurangan apoptosis dan peningkatan
autofagi. DNA dan Biologi Sel 35 59–70. (https://doi.org/10.1089/
dna.2015.2885)
Toblli J, Cao G, Oliveri L & Angerosa M 2012 Efek kekurangan zat besi
anemia dan pengobatannya dengan kompleks besi polimaltosa pada ibu hamil
tikus, janin dan plasentanya: penanda stres oksidatif dan
hasil kehamilan. Plasenta 33 81-87. (https://doi.org/10.1016/j.
plasenta.2011.11.017)
Toblli JE, Cao G, Oliveri L & Angerosa M 2013 Efek polimaltosa besi
perawatan kompleks, ferrous fumarat dan ferrous sulfate pada anemia
tikus hamil, janin dan plasentanya. Peradangan dan Alergi-
Target Obat 12 190–198. (https://doi.org/10.2174/187152811131299
90040)
Tojyo H 1983 Pengaruh intensitas yang berbeda dari anemia defisiensi besi pada
tikus hamil pada besi jaringan ibu dan perkembangan janin. jurnal
Ilmu Gizi dan Vitaminologi 29 339–351. (https://doi.
org/10.3177/jnsv.29.339)
Torheim LE, Ferguson EL, Penrose K & Arimond M 2010 Wanita di
pengaturan miskin sumber daya berada pada risiko asupan yang tidak memadai dari beberapa
mikronutrien. Jurnal Nutrisi 140 2051S–2058S. (https://doi.
org/10.3945/jn.110.123463)
Tuan RS, Moore CJ, Brittingham JW, Kirwin JJ, Akins RE & Wong M 1991
Studi in vitro penyerapan kalsium trofoblas plasenta menggunakan JEG-3
sel koriokarsinoma manusia. Jurnal Ilmu Sel 98 333–342.
van Uitert EM & Steegers-Theunissen RP 2012 Pengaruh folat ibu
status pada parameter pertumbuhan janin manusia. Nutrisi dan Makanan Molekuler
Penelitian 57 582–595. (https://doi.org/10.1002/mnfr.201200084)
Villamor E & Fawzi WW 2005 Efek suplementasi vitamin a
pada respon imun dan korelasi dengan hasil klinis.
Ulasan Mikrobiologi Klinis 18 446–464. (https://doi.org/10.1128/
CMR.18.3.446-464.2005)
Wadhwani NS, Dangat KD, Joshi AA & Joshi SR 2013 Maternal
mikronutrien dan asam lemak omega 3 mempengaruhi asam lemak plasenta
desaturase dan protein transportasi pada tikus Wistar. Prostaglandin,
Leukotrien dan Asam Lemak Esensial 88 235-242. (https://doi.
org/10.1016/j.plefa.2012.12.002)
Walter PB, Knutson MD, Paler-Martinez A, Lee S, Xu Y, Viteri FE &
Ames BN 2002 Kekurangan zat besi dan kelebihan zat besi merusak mitokondria
dan DNA mitokondria pada tikus. PNAS 99 2264-2269. (https://doi.
org/10.1073/pnas.261708798)
Wang LQ, Yan XT, Yan CF, Zhang XW, Hui LY, Xue M & Yu XW 2016
Wanita dengan keguguran berulang mengalami penurunan ekspresi
25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase oleh janin-ibu
antarmuka. PLoS ONE 11 e0165589. (https://doi.org/10.1371/journal.
pon.0165589)
Wei SQ, Qi HP, Luo ZC & Fraser WD 2013 Status vitamin D ibu dan
hasil kehamilan yang merugikan: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 26 889-899. (https://
doi.org/10.3109/14767058.2013.765849)
Wellik DM & DeLuca HF 1995 Retinol selain asam retinoat
diperlukan untuk kehamilan yang sukses pada tikus yang kekurangan vitamin A.
Biologi Reproduksi 53 1392–1397. (https://doi.org/10.1095/
biolreprod53.6.1392)
Wendling O, Chambon P & Mark M 1999 Retinoid X reseptor sangat penting
untuk perkembangan awal tikus dan plasentagenesis. PNAS 96 547–551.
(https://doi.org/10.1073/pnas.96.2.547)
White JC, Shankar VN, Highland M, Epstein ML, DeLuca HF & Clagett-
Dame M 1998 Cacat dalam perkembangan otak belakang embrio dan janin
resorpsi akibat defisiensi vitamin A pada tikus dapat dicegah
dengan memberi makan tingkat farmakologis asam all-trans-retinoic. PNAS 95
13459–13464. (https://doi.org/10.1073/pnas.95.23.13459)
Whitrow MJ, Moore VM, Rumbold AR & Davies MJ 2009 Efek dari
asam folat tambahan pada kehamilan pada asma masa kanak-kanak: prospektif
studi kohort kelahiran. Jurnal Epidemiologi Amerika 170 1486–1493.
(https://doi.org/10.1093/aje/kwp315)
Wilson RL, Buckberry S, Spronk F, Laurence JA, Leemaqz S, O'Leary S,
Bianco-Miotto T, Du J, Anderson PH & Roberts CT 2015 Vitamin D
ablasi gen reseptor dalam konseptus memiliki efek terbatas pada plasenta
morfologi, fungsi dan hasil kehamilan. PLoS SATU 10 e0131287.
(https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131287)
Wiseman EM, Bar-El Dadon S & Reifen R 2017 Lingkaran setan vitamin
Kekurangan: review. Ulasan Kritis dalam Ilmu Pangan dan Gizi 57
3703–3714. (https://doi.org/10.1080/10408398.2016.1160362)
halaman 14
R82
Woodman AG, Care AS, Mansour Y, Cherak SJ, Panahi S, Gragasin FS
& Bourque SL 2017 Kekurangan zat besi ibu yang sedang dan berat di
kehamilan dikaitkan dengan anemia janin dan hipoksia spesifik organ
pada tikus. Laporan Ilmiah 7 46573. (https://doi.org/10.1038/srep46573)
Organisasi Kesehatan Dunia 2009 Prevalensi Global Vitamin A
Kekurangan dalam Populasi yang Berisiko 1995–2005: Basis Data Global WHO
pada Vitamin A Deficiency .
Worton S, Sibley C & Heazell A 2014 Memahami etiologi plasenta
pembatasan pertumbuhan janin; dapatkah ini mengarah pada manajemen yang dipersonalisasi?
strategi? Tinjauan Kedokteran Janin dan Ibu 25 95-116. (https://doi.
org/10.1017/S0965539514000114)
Xu J, Jia X, Gu Y, Lewis DF, Gu X & Wang Y 2017 Vitamin D berkurang
aktivasi procaspase-3/ROCK1 yang diinduksi stres oksidatif dan MP
dilepaskan oleh trofoblas plasenta. Jurnal Endokrinologi Klinis dan
Metabolisme 102 2100–2110. (https://doi.org/10.1210/jc.2016-3753)
Diterima 12 Maret 2018
Keputusan pertama 27 April 2018
Naskah revisi diterima 15 Mei 2018
Diterima 29 Mei 2018
Original text
Physiology: Endocrinology and Metabolism 289 E133–E144.
Contribute a better translation

Pengaruh Micronutrien Terhadap Plasenta

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Pengaruh Micronutrien Terhadap Plasenta

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Halaman 1

Anda mungkin juga menyukai