PENUGASAN BLOK 15

MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA (MEN) SYNDROME

Oleh:
Fitria Rizqifiera Octavia
(H1A016032)

Fakultas Kedokteran Universitas Mataram

Nusa Tenggara Barat
2018
PENDAHULUAN

Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndrome merupakan suatu sindrom klinis yang bersifat
herediter yang autosomal dominan dan mempengaruhi beberapa kelenjar endokrin dengan
pola tersendiri. Pada beberapa kasus, tumor yang timbul dapat bersifat malignan, atau
benigna (Norton, Krampitz and Jensen, 2015). Terdapat beberapa subtype MEN syndrome
yang diklasifikasikan berdasarkan lokasi mutasi gen dan pola kelenjar endokrin yang terkena,
antara lain MEN 1, MEN 2A, MEN 2B, dan MEN 4 (Khatami and Tavangar, 2018).
MEN 1 disebabkan oleh karena mutasi pada gen MEN1, sedangkan pada MEN2A dan
MEN2B dikaitakn dengan mutasi gen RET dan pada MEN4 biasanya terjadi mutasi pada
CDKN1B (Pacheco, 2016; Khatami and Tavangar, 2018)

NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 1 (MEN 1)

Neoplasma endokrin multiple tipe 1 (MEN 1) atau dapat disebut Wermer's síndrome
merupakan penyakit familial yang autosomal dominan didefinisikan sebagai suatu kasus
dimana terdapat 2 dari 3 tumor utama yang terlibat dengan mutasi gen MEN1 yaitu
parathyroid adenomas, tumor sel islet pankreas, dan tumor pituitari. Adapun selain ketiga
tumor tersebut juga dapat terjadi tumor korteks adrenal, carcinoid, dan pheochromocytomas
meskipun jarang(Romei et al., 2012; Pacheco, 2016).
MEN 1 merupakan konsekuensi dari mutasi pada gen MEN1 yang lokusnya terletak
pada kromosom 11q13. Gen MEN1 merupakan gen supresor tumor yang terkonfirmasi
terletak pada kelenjar. Selain itu juga terdapat pada paru paru, prostat, payudara, dan terbukti
jika terjadi mutasi dapat memperparah diabetes(Romei et al., 2012).
Endokrinopathy yang paling sering ditemukan pada MEN 1 adalah
hiperparatiroidisme primer dengan angka kejadian 100% pada pasien berusia 50 tahun.
Umumnya onset hiperparatiroidisme primer terjadi pada kisaran usia 20-25 tahun dengan
karakteristik hiperplasia multiglandular yang benigna. Tumor kedua yang tersering
ditemukan adalah nonfuctioning neuroendocrine tumor pada pankreas atau insulinoma.
Tumor ini memiliki angka kejadian sebanyak 70 – 80% pada pasien MEN1 dan umumnya
terjadi setelah pasien menginjak usia 40 tahun. Meskipun jarang, dapat juga terjadi
gastrinoma pada pasien dengan MEN 1. Sedangkan tumor pituitari merupakan tumor yang
prevalensinya sangat bervariasi, yaitu 10 -60% dengan prolaktinoma sebagai tumor yang
paling sering terjadi. Umumnya onset tumor pituitari berkisar antara usia 23 – 53
tahun(Khatami and Tavangar, 2018).

EPIDEMIOLOGI
Kasus terjadinya MEN1 merupakan neoplasia endokrin multipel yang paling sering
ditemukan pada populasi dibandingkan dengan tipe MEN lainnya. Hal ini dibuktikan dengan
studi yang menemukan prevalensi MEN1 sekitar 2-20 per 100.000 pada populasi umum.
Selain itu, dikatakan bahwa setiap anak yang lahir dari orang tua yang memiliki MEN1
berkemungkinan 50% untuk mewarisi mutasi gen MEN1 tersebut yang dapat memberikan
manifestasi klinis(Norton, Krampitz and Jensen, 2015).

PATOFISIOLOGI

MEN1 terjadi oleh karena adanya mutasi inaktivasi tumor-suppressor gene MEN1 yang
lokusnya terletak di kromosom 11q13 dan mengode sebuah protein bernama Menin.
Aktuvitas gen MEN1 secara normal merupakan suatu gen penekan tumor, sehingga pada
mutasi gen ini akan terjadi hilangnya fungsi MEN1 untuk mensupresi proliferasi sel dan
tumorgenesis sehingga terjadi pembentukan tumor. Mutasi yang sering terjadi pada gen
MEN1 meliputi mutasi frameshift dan nonsense, delesi in-frame, dan missense(Romei et al.,
2012; Norton, Krampitz and Jensen, 2015).

MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi klinis pada pasien sindrom MEN1 berhubungan dengan lokasi tumor dan
produk hasil sekresinya. Selain itu, manifestasi klinis yang timbul juga berhubungan dengan
usia, hal ini dibuktikan oleh sebuah studi yang mendapatkan bahwa manifestasi yang terjadi
mendekati nol dibawah usia 5 tahun, meningkat hingga 50% pada usia 20 tahun, dan dapat
mencapai 95% pada usia 40 tahun. Hal ini di karenakan onset timbulnya tumor yang
bervariasi(Romei et al., 2012).

1. Tumor Paratiroid
Tumor paratiroid sering kali menyebabkan hiperparatiroidisme primer. Keadaan ini
merupakan gambaran MEN 1 yang paling konsisten dan paling sering ditemukan (95-
100%). Hiperkalsemia mungkin mulai berkembang selama usia remaja(Romei et al.,
2012).

2. Pancreas
Tumor pancreas (enteropancreatic tumors) dapat bersifat non functional maupun
fungsional (mengeluarkan hormone). Manifestasi endokrin yang paling sering
ditemukan antara lain sindrom Zollinger-Ellison (berkaitan dengan gastrinoma) dan
hipoglikemia (berkaitan dengan insulinoma).
Glukagonoma kadang-kadang muncul pada MEN1, menyebabkan sindrom
hiperglikemia, ruam kulit (necrolytic migratory erythema), anoreksia, glossitis,
anemia,depresi, diare, danj trombosis vena.
The Verner-Morrison atau watery diarrhea, sindrom berupa diare berair,
hipokalemia, dan asidosis metabolic(Romei et al., 2012).
3. Tumor pituitari
Tumor hipofisis tersering pada pasien MEN 1 adalah makroadenoma penghasil
prolaktin atau prolactinoma. Sebagian pasien mengalami akromegali akibat tumor
penghasil somastostatin(Romei et al., 2012).
SKREENING DAN DIAGNOSIS

(Romei et al., 2012)

 Screening secara berkala untuk manifestasi tumor endokrin pada pembawa gen mutasi
MEN1 sangat dianjurkan. Hal ini dikarenakan terbukti dapat membantu dalam peningkatan
efektivitas terapi. Screening secara biokimia direkomendasikan untuk dilakukan setiap tahun,
dengan pencitraan tumor yang dilakukan tiap 3-5 tahun(Thakker, 2014).

TATALAKSANA

1. Hiperparatiroidisme

Pada pasien yang memiliki serum kalsium level >3,0 mmol/L (12 md/dL),
terdapat bukti terjadinya nefrolitiasis kalsium atau disfungsi ginjal, tanda-tanda
muskular atau neuropati, atau tampak adanya keterlibatan tulang (termasuk osteoenia)
atau individu <50 tahun dianjurkan untuk dilakukan eksplorasi paratiroid(Thakker,
2014; Pacheco, 2016).

Operasi paratiroid yang disarankan pada MEN1 adalah subtotal parathyroidectomy

dengan atau tanpa autograft; transcervical, near-total thymectomy yang dilakukan
secara simultan. Jaringan paratiroid dapat dilakukan cryopreserved untuk menjaga
kemungkinan dilakukannya autograft selanjutnya(Thakker, 2014).

2. Pancreatic Islet Cell Tumors

Tatalaksana tumor pada sel-sel pancreas tergolong rumit, hal ini dikarenakan
tumor pada pancreas ini multisentrik, ganas, dan menyebabkan kematian pada 10-
20% pasien, selain itu tindakan total pancreatectomy dapat menimbulkan diabetes
mellitus yang akan menimbulkan komplikasi jangka panjang yang signifikan antara
lain neurophaty, retinophaty, dan nephrophaty(Romei et al., 2012).

3. Tumor pituitari

Terapi prolaktinoma dengan agonis dopamine (bromocriptine, cabergoline, or

quinagolide) biasanya dapat mengembalikan level prolaktin serum menjadi normal
dan mencegah pertumbuhan tumor lebih lanjut.(Romei et al., 2012)
NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 2 (MEN 2)

MEN tipe 2 merupakan sindrom keganasan familial dan bersifat dominan autosom
dan mengenai jaringan yang secara embriologis berasal dari ectoderm. MEN2 Ditandai oleh
onset multifocal perubahan patologis pada sistem endokrin yang berbeda. MEN 2 dibagi
menjadi tipe A dan tipe B(Romei et al., 2012; Khatami and Tavangar, 2018). MEN 2A atau
dikenal dengan nama Sipple’s Syndrome terjadi akibat adanya defek genetik pada kromosom
10 dengan mutasi RET protoonkogen.

PATOFISIOLOGI
Mutasi pada RET, sebuah protoonkogen transmenbran yang terletak pada lokus
10q11.2 terbukti merupakan penyebab MEN2. Meskipun fungsinya belum diketahui, protein
yang diproduksi oleh RET bersifat kritikal selama masa embrionik perkembangan enteric
nervous system dan ginjal. RET terdiri dari 3 domain yang meliputi domain ekstraseluler,
domain transmembrane yang hidrofobik, dan domain intrasel(Norton, Krampitz and Jensen,
2015; Khatami and Tavangar, 2018).
Domain ekstraseluler berinteraksi dengan 1 dari 4 ligan yang teridentifikasi hingga
kini. Ligan ini antara lain glial cell line derived neutrophic factor, neurturin, persephin, dan
artemin. GNDF terbukti memegang peran penting pada jalur pensinyalan yang terkait dengan
neurogenesis enteric nervouse system dan organogenesis renal(Pacheco, 2016)
MANIFESTASI KLINIS MEN2A
Manifestasi klinis MEN2A biasanya meliputi karsinoma medularis tiroid. tumor biasanya
tumbuh dalam dua dekade pertama kehidupan, dan sering bersifat multifokus. Selain itu,
50% pasien mengalami feokromositoma medulla adrenal. Dan yang terakhir, sekitar sepertiga
pasien mengalami hyperplasia kelenjar paratiroid disertai hiperparatiroidisme primer(Romei
et al., 2012; Norton, Krampitz and Jensen, 2015).

MANIFESTASI KLINIS MEN 2B

Neoplasia endokrin multiple tipe 2 sebenarnya adalah dua kelompok penyakit berbeda
yang disatukan oleh adanya patofisiologi yang mendasari yang sama yaitu mutasi aktivasi
protoonkogen RET. Pada men 2B, organ yang umum terkena adalah tiroid dan medulla
adrenal. Spektrum penyakit tiroid dan medulla adrenal serupa dengan yang ditemukan pada
MEN 2A. namun, tidak seperti MEN 2A, pasien dengan MEN 2B Tidak mengalami
hiperparatiroidisme primer dan umumnya mengalami manifestasi ekstraendokrin berupa
ganglioneuroma di mukosa (saluran cerna, bibir dan lidah) dan habitus marfanoid(Romei et
al., 2012; Norton, Krampitz and Jensen, 2015).

DIAGNOSIS

Screening genetic untuk MEN 2A, MEN 2B, atau familial MCT rutin dilakukan
menggunakan tes PCR yang didesain untuk mengidentifikasi mutasi spesifik pada “RET
coding sequence”. Diketahui mutasi pada RET terjadi >95% pada semua MEN tipe 2. Tes
biokimia telah digantikan oleh screening secara genetic, namun tetap berguna untuk
mengidentifikasi sisa penyakit setelah thyroidectomy(Romei et al., 2012).
Daftar pustaka

Khatami, F. and Tavangar, S. M. (2018) ‘Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes from

Genetic and Epigenetic Perspectives’, Biomarker Insights, 13, p. 117727191878512. doi:
10.1177/1177271918785129.

Norton, J. A., Krampitz, G. and Jensen, R. T. (2015) ‘Multiple Endocrine Neoplasia’,

Surgical Oncology Clinics of North America, 24(4), pp. 795–832. doi:
10.1016/j.soc.2015.06.008.

Pacheco, M. (2016) ‘Multiple Endocrine Neoplasia: A Genetically Diverse Group of Familial

Tumor Syndromes’, Journal of Pediatric Genetics, 05(02), pp. 089–097. doi: 10.1055/s-
0036-1579758.

Romei, C. et al. (2012) ‘Genetic and Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia
Types 1 and 2’, Journal of Oncology, 2012, pp. 1–15. doi: 10.1155/2012/705036.

Thakker, R. V. (2014) ‘Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4)’,
Molecular and Cellular Endocrinology, 386(1–2), pp. 2–15. doi: 10.1016/j.mce.2013.08.002.