Trombofilia yang Diturunkan

Ketertarikan trombofilia yang diturunkan sebagai penyebab potensial dari keguguran berulang
yang terjadi secara alami setelah sindrom antiphospholipid (trombofilia yang didapat) diketahui
sebagai penyebab yang signifikan dan dapat ditatalaksana pada keguguran berulang. Konsep
patofisiologinya sama: pada beberapa wanita dengan keguguran berulang, perubahan
trombogenik kehamilan meningkatkan predisposisi terjadinya trombosis, mengakibatkan
berkurangnya aliran darah uteroplasenta, trombosis plasenta, dan keguguran. Hasil dari
penelitian akhir-akhir ini mendukung hipotesis, namun masih terdapat banyak pertanyaan
mengenai hal tersebut. Meskipun ada sedikit argumen bahwa kehamilan adalah keadaan
trombogenik, pentingnya trombofilia yang diturunkan sebagai penyebab keguguran berulang,
indikasi untuk evaluasi, dan manfaat serta risiko tatalaksana belum ditetapkan.

Secara sederhana, trombosis patologis terjadi karena ketidakseimbangan antara koagulasi dan
fibrinolisis, terjadi ketidakseimbangan antara faktor pembekuan, protein antikoagulan (protein C,
protein S, antitrombin III), dan mekanisme fibrinolitik. Pada kehamilan normal terjadi keadaan
hiperkoagulasi yang ditandai oleh peningkatan kadar faktor V, VII, VIII, X dan fibrinogen,
penurunan kadar protein S, peningkatan resistensi terhadap protein C teraktivasi, konsentrasi
yang lebih tinggi dari plasminogen activator inhibitor (PAI), dan peningkatan kecenderungan
untuk agregasi trombosit, yang mana mendukung terjadinya trombosis.

Faktor koagulasi:
Faktor yang menyebabkan pembekuan ketika meningkat:
Fibrinogen
Faktor VII, VIII, X
Faktor yang menyebabkan pembekuan ketika menurun:
Antitrombin III
Protein C
Protein S

Faktor fibrinolysis:
Faktor yang menyebabkan pembekuan ketika meningkat:
Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
Faktor yang menyebabkan pembekuan ketika menurun:
Antiplasmin

Berbagai mutasi genetik dapat menjadi predisposisi terhadap trombosis. Di antaranya, mutasi
Factor V Leiden (G®A pada nukleotida 1691) dan lainnya yang melibatkan gen prothrombin
(G®A pada nukleotida 20210) 319 adalah yang paling umum. Mutasi yang relatif umum ke-tiga
yaitu melibatkan gen yang mengkode enzim methylene tetrahydrofolate reductase (C®T pada
nukleotida 677); homozigot cenderung menjadi hiperhomosistinemia, faktor risiko yang
diketahui untuk trombosis. Faktor lain yang dapat menyebabkan trombofilia yang diturunkan di
antaranya adalah defisiensi antitrombin III, protein S, dan protein C. Defisiensi faktor XII
(terlibat dalam koagulasi dan fibrinolisis) merupakan salah satu kelainan lain, akhir-akhir ini
diketahui sebagai predisposisi trombosis dan keguguran.

Protein C adalah komponen kunci dalam jalur antikoagulan dan, ketika diaktifkan, menghambat
aksi faktor pembekuan V dan VIII; protein S berfungsi sebagai kofaktor untuk memfasilitasi aksi
protein C yang diaktifkan. Resistensi terhadap sifat antikoagulan protein C dapat diwariskan atau
didapatkan dan, dalam kedua kasus tersebut, menghasilkan peningkatan pembentukan thrombin
dan keadaan hiperkoagulasi. Sekitar 95% dari resistensi protein C teraktivasi berhubungan
dengan mutasi Factor V Leiden, yang menghasilkan bentuk faktor V yang resisten terhadap aksi
protein C. Prevalensi mutasi Factor V Leiden bervariasi antara 2 dan 10% dalam populasi
Negara Barat. Risiko trombosis sistemik meningkat 5 kali lipat pada heterozigot dan 80 kali
lebih tinggi pada mereka yang homozigot untuk mutasi. Pada beberapa individu, resistensi
terhadap protein C lebih banyak didapat daripada diwariskan.

Semua faktor risiko untuk trombosis meningkatkan risiko komplikasi kehamilan terkait dengan
trombosis, termasuk keguguran, preeklampsia, abrupsi plasenta, IUGR, dan kelahiran mati.
Hubungan antara trombofilia dan keguguran bervariasi dengan tipe keguguran (awal, akhir) dan
trombofilia. Sebuah meta-analisis dengan data dari 31 penelitian menemukan bahwa meskipun
thrombophilias berhubungan dengan keguguran pada awal dan akhir kehamilan, hubungan ini
lebih kuat untuk trimester kedua atau lebih daripada keguguran dini. Tidak mengejutkan dengan
menganggap bahwa aliran darah intervili maternal tidak berkembang ke tingkat yang cukup
sebelum kehamilan sekitar 8 minggu (paling cepat); trombosis yang berhubungan dengan
trombofilia, oleh karena itu, kurang mungkin untuk menjelaskan keguguran lebih dini.
Hubungan antara thrombophilia dan keguguran juga lebih kuat terhadap Faktor V Leiden, mutasi
gen prothrombin, dan defisiensi protein S dibandingkan dengan defek trombofilik lainnya.

Sejumlah penelitian telah membandingkan prevalensi berbagai thrombophilia pada wanita

dengan keguguran rekuren untuk mereka yang dalam kontrol, dengan hasil yang bertentangan.
Beberapa menunjukan peningkatan prevalensi trombofilia di antara wanita dengan keguguran
berulang dan beberapa yang lain tidak. Dalam satu penelitian dari 1.000 wanita Kaukasia
berturut-turut dengan keguguran berulang, prevalensi mutasi Factor V Leiden pada wanita
dengan keguguran awal ( 3,3%) dan akhir (3,9%) serupa dengan yang diamati pada kelompok
kontrol parous (4,0%), tetapi prevalensi resistansi protein C aktif yang diperoleh secara
signifikan lebih besar di antara wanita dengan keguguran awal (8,8%) dan akhir (8,7%)
dibandingkan dengan kontrol parous normal (3,3%). Observasi ini menunjukkan bahwa
trombofilia didapat sama atau bahkan lebih daripada defek yang diturunkan sebagai penyebab
keguguran berulang.

Penelitian lain dengan pendekatan yang berbeda, secara umum menemukan hubungan yang
relatif kuat antara defek thrombophilic ibu dan outcome kehamilan yang buruk. Dalam studi
prospektif, tingkat kelahiran hidup yang diamati pada wanita yang tidak diobati dengan riwayat
keguguran berulang dan heterozigot untuk alel Faktor V Leiden (38%) secara substansial lebih
rendah daripada wanita dengan riwayat reproduksi serupa yang memiliki genotipe Faktor V
normal (69%). Keguguran dengan riwayat keguguran berulang dan Faktor V Leiden terjadi baik
awal dan akhir, di antara wanita tersebut diketahui tanpa trombofilia yang terjadi sebelum usia
kehamilan 12 minggu. Bukti-bukti yang ada menunjukkan bahwa thrombophilia menjadi
predisposisi risiko yang lebih tinggi terhadap keguguran pada awal dan akhir kehamilan. Namun,
mereka juga menunjukkan bahwa fungsi reproduksi sepenuhnya normal bagi banyak wanita
dengan trombofilia. Pada saat ini tidak dapat ditentukan siapa di antara wanita dengan keguguran
berulang dengan trombofilia benar-benar berhubungan dengan peningkatan risiko untuk
keguguran.

Risiko trombosis sistemik meningkat ketika terdapat lebih dari satu faktor trombofilia yang
diwariskan, dan berkaitan dengan outcome kehamilan. Genotipe embrio atau janin juga mungkin
memiliki pengaruh penting pada risiko keguguran pada wanita dengan thrombophilia; infark
plasenta telah diamati lebih sering ketika janin juga membawa alel Faktor V Leiden daripada
ketika memiliki genotipe Faktor V normal.

Indikasi untuk skrining wanita dengan keguguran berulang dengan pertimbangan resiko trombofilia belum
dapat ditentukan. Saat ini, skrining dapat dilakukan pada wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat
dijelaskan dan mencurigakan (setelah gestasi 8 minggu atau deteksi aktivitas jantung embrio) atau riwayat
komplikasi kehamilan lain yang mungkin disebabkan oleh trombosis atau insufisiensi plasenta (preeklampsia,
IUGR, plasental abruption). Selain antikoagulan lupus, anticardiolipin, dan anti-b2-glikoprotein 1 untuk
diagnosis sindrom antiphospholipid (trombofilia yang didapat), skrining untuk mutasi gen prothrombin Factor
V Leiden dan G20210A dapat dilakukan. Hal tersebut adalah dua penyebab paling umum dari tromboemboli
vena dan thrombophilia yang paling terkait dengan outcome kehamilan yang buruk, factor ras juga dapat
diperhatikan terkait prevalensi. Prevalensi relatif tinggi di antara orang-orang keturunan Eropa, tetapi sangat
rendah di Asia, Afrika, dan Penduduk Asli Amerika. Pengukuran resistensi protein C yang teraktivasi adalah tes
yang lebih global untuk mendeteksi baik bentuk resistensi protein C yang diwarisi dan didapat. Skrining untuk
mutasi reduktase metilen tetrahydrofolate (serum homocysteine) dan antitrombin III, protein S, dan kekurangan
protein C dapat menjadi pertimbangan berdasarkan riwayat medis masa lalu dan keluarga.

Indikasi untuk pengobatan pada wanita dengan keguguran berulang yang berhubungan dengan trombofilia
belum dapat ditentukan. Dalam uji coba pengobatan yang tidak terkontrol, peningkatan angka kelahiran hidup
telah diamati pada wanita dengan keguguran berulang dan satu atau lebih defek trombofilik setelah pengobatan
dengan heparin, sendiri atau dikombinasikan dengan aspirin. Meskipun nampaknya tidak semua perempuan
benar-benar memerlukan pengobatan, kriteria apa pun untuk tromboprofilaksis yang lebih selektif atau terarah
harus berasal dari uji coba terkontrol secara acak yang mana belum tersedia. Pengobatan dengan aspirin empiris
rutin pada wanita yang belum teruji dengan keguguran awal kehamilan berulang tidak memiliki manfaat yang
terbukti.

Faktor Endokrin

Faktor endokrin yang dapat meningkatkan resiko keguguran di antaranya adalah penyakit tiroid, diabetes
mellitus, PCOS, dan defisiensi fase luteal.
Hipotiroid

Risiko keguguran meningkat pada wanita dengan hipotiroid atau subklinis yang tidak dikoreksi. Pada masa
lalu, derajat ringan atau subklinis umumnya tidak dianggap memiliki konsekuensi klinis yang penting. Namun,
hasil studi tentang hasil akhir kehamilan di wanita dengan hypothyroid menantang gagasan itu. Insiden
keguguran sangat rendah pada wanita hipotiroid yang diobati yang memiliki indeks tiroid normal, tetapi nyata
meningkat pada wanita dengan peningkatan kadar thyroid-stimulating hormone (TSH), termasuk wanita
dengan penyakit subklinis yang tidak diobati dan mereka tidak diterapi secara adekuat dengan tiroid eksogen.
Bukti menunjukkan bahwa pasien dengan hipotiroid, bahkan hipotiroid subklinis, mengalami peningkatan
keguguran spontan. Observasi ini menunjukkan bahwa hipotiroid subklinis tidak sepenuhnya jinak dan lebih
lanjut membenarkan rekomendasi sebelumnya untuk memasukkan skrining TSH di evaluasi wanita dengan
keguguran berulang. Diagnosis dan pengobatan penyakit tiroid dapat memiliki manfaat penting bagi wanita
dengan keguguran berulang.

Remember (see Chapter 20) that once pregnant, women being treated for hypothyroidism

require an increase (20–50%) in thyroxine during pregnancy, beginning as early as the 5th

week of pregnancy.349–351 When previously diagnosed hypothyroid women become pregnant,

it is best to empirically increase the levothyroxine dose by about 30% as soon as pregnancy is

diagnosed, with further adjustments according to the TSH levels.351, 352 TSH should be
monitored monthly and again in the postpartum period, and dosage should be adjusted to
keep the TSH level in the lower half of the normal range, <2.5 mU/mL in the first trimester
and <3.0 mU/mL in the rest of pregnancy. Postpartum, the dose should be immediately
decreased to the pre-pregnancy level. The need for proper monitoring and adequate treatment
cannot be overemphasized. Women with thyroid autoimmunity (presence of thyroid antibodies)
must be monitored with TSH levels for at least 6 months after delivery because of their increased
risk for postpartum thyroiditis.

Perlu diingat (lihat Bab 20) bahwa setelah hamil, wanita yang dirawat karena hipotiroidisme memerlukan
peningkatan (20-50%) pemberian tiroksin selama kehamilan, dimulai pada awal minggu ke 5 kehamilan.
Ketika sebelumnya wanita hipotiroid yang didiagnosis hamil, lebih baik secara empiris meningkatkan
levothyroxine dosis sekitar 30% segera setelah kehamilan didiagnosis, dengan penyesuaian lebih lanjut sesuai
dengan tingkat TSH. TSH harus dipantau bulanan dan pada periode postpartum, dan dosis harus disesuaikan
dengan menjaga tingkat TSH di setengah bawah kisaran normal, <2,5 mU / mL pada trimester pertama dan
<3,0 mU / mL di sisa kehamilan. Pascapersalinan, dosis harus segera diturunkan ke tingkat pra-kehamilan.
Kebutuhan untuk pemantauan yang tepat dan perawatan yang memadai tidak perlu berlebihan. Wanita dengan
autoimunitas tiroid (kehadiran antibodi tiroid) harus dipantau dengan tingkat TSH setidaknya 6 bulan setelah
melahirkan karena peningkatan risiko untuk tiroiditis pasca melahirkan.

Diabetes Mellitus

Wanita diabetes dengan kontrol metabolik yang baik tidak lebih mungkin daripada wanita non-diabetes untuk
mengalami keguguran, tetapi wanita diabetes dengan glukosa darah tinggi dan kadar glikosilasi hemoglobin
(A1c) pada trimester pertama secara signifikan meningkatkan risiko keguguran spontan. Di antara wanita
dengan kontrol diabetes yang buruk, risiko keguguran meningkat dengan tingkat hemoglobin A1c. Pada wanita
dengan keguguran berulang, evaluasi dengan glukosa darah dan kadar hemoglobin A1c diindikasikan untuk
mereka yang diketahui atau dicurigai diabetes. Wanita diabetes dengan keguguran berulang dan peningkatan
konsentrasi hemoglobin A1c sebaiknya disarankan untuk menunda upaya baru untuk hamil sampai kembali ke
kisaran normal.

Polycystic Ovary Syndrome

Sejumlah penelitian menunjukkan korelasi antara peningkatan kadar luteinizing hormone (LH) dan keguguran
rekuren. Pada masa lalu, pengamatan dikaitkan dengan efek merugikan LH itu sendiri atau hiperandrogenisme
yang diinduksi oleh hipersekresi LH pada wanita dengan PCOS. Namun, penekanan sekresi LH dengan
hormon gonadotropin-releasing (GnRH) agonis sebelum induksi ovulasi dengan gonadotropin eksogen dosis
rendah tidak berpengaruh pada hasil kehamilan pada wanita dengan PCOS. Hiperinsulinemia dan tingkat
aktivitas PAI yang tinggi. terlibat sebagai penyebab langsung peningkatan kejadian keguguran (30-50%) yang
diamati di antara wanita dengan PCOS. Metformin adalah obat sensitivitas insulin dengan kegunaan klinis
terbukti untuk induksi ovulasi pada wanita anovulasi dengan PCOS dan juga telah dibuktikan untuk
mengurangi aktivitas PAI. Oleh karena itu, pengobatan metformin sebelum konsepsi dan selama kehamilan
telah dievaluasi dan dapat mengurangi risiko keguguran pada wanita dengan PCOS.

Hasil penelitian retrospektif menunjukan bahwa pengobatan metformin dapat mengurangi atau menghilangkan
peningkatan risiko keguguran pada wanita dengan PCOS. Namun, uji coba acak membandingkan metformin
dan klomifen, sendiri dan dalam kombinasi, telah menemukan bahwa klomifen jelas lebih unggul daripada
metformin dan pengobatan gabungan tidak lebih baik daripada pengobatan dengan klomifen saja. Dalam uji
coba tunggal terbesar, tingkat kelahiran hidup yang dicapai dengan pengobatan klomifen secara signifikan lebih
tinggi daripada metformin (22,5% vs 7,2%) dan hasil pengobatan gabungan tidak berbeda secara signifikan
(26,8%) .376 Meskipun beberapa telah menganjurkan pengobatan metformin untuk mengurangi peningkatan
risiko keguguran pada wanita dengan PCOS, yang mungkin berhubungan dengan gangguan metabolisme yang
mendasari, tidak ada perbedaan dalam tingkat keguguran wanita yang melakukan atau tidak menerima
pengobatan metformin telah diamati dalam uji coba acak besar. Sebuah meta-analisis dari 17 uji acak
menyimpulkan bahwa perawatan metformin tidak berpengaruh pada risiko keguguran.

Metformin dapat ditambahkan ke rejimen pengobatan ketika klomifen saja gagal mengembalikan fungsi
ovulasi yang normal. Pengobatan metformin dapat dihentikan setelah konsepsi atau setelah akhir trimester
pertama, atau berlanjut sepanjang kehamilan dengan harapan juga mengurangi risiko untuk perkembangan
diabetes gestasional. Metformin diklasifikasikan sebagai obat kategori B (tidak ada efek teratogenik yang
ditunjukkan pada hewan studi) dan tidak teratogenik atau efek samping serius lainnya telah diamati dalam studi
terbatas pada wanita sejauh ini. Namun, pengobatan dengan metformin selama kehamilan telah dikaitkan
dengan peningkatan prevalensi pre-eklamsia dan peningkatan kematian perinatal dalam beberapa penelitian,
meskipun tidak pada yang lain. Saat ini, pengobatan metformin rutin selama kehamilan tidak dianjurkan untuk
wanita dengan PCOS.

Defisiensi Fase Luteal

Banyaknya penyebab defisiensi fungsi luteal dan metode untuk diagnosis klinis defisiensi fase
luteal dibahas lebih lengkap pada pembahasan evaluasi infertilitas wanita dalam Bab 27.
Pembahasan di sini terbatas pada ringkasan patofisiologi, diagnosis, dan pengobatan. defisiensi
fase luteal pada wanita dengan keguguran berulang.

Beberapa bukti menunjukkan bahwa keberhasilan kehamilan dini tergantung pada dukungan
prognasional dari korpus luteum sampai sekitar 7 minggu kehamilan (tanggal menstruasi).
Pengukuran serial 17-hydroxyprogesterone (diproduksi oleh korpus luteum tetapi tidak oleh
trofoblas), progesteron, estradiol, dan human chorionic gonadotropin (hCG) selama kehamilan
spontan awal dan kehamilan dicapai melalui fertilisasi in-vitro (IVF) menggunakan oosit donor
pada wanita dengan Kegagalan ovarium menunjukkan bahwa pergeseran luteal-plasenta tidak
terjadi tiba-tiba tetapi terjadi secara bertahap selama interval yang mencakup minggu ke-lima
sampai ke-sembilan kehamilan. Studi klasik hasil kehamilan pada wanita dengan terminasi
kehamilan yang menjalani operasi luteektomi pada berbagai waktu. selama kehamilan awal
menunjukan bahwa kehamilan biasanya menjadi independen dari korpus luteum pada kehamilan
sekitar 7 minggu; luteektomi yang dilakukan sebelum minggu 7 pada kehamilan menyebabkan
keguguran spontan.

Konsentrasi progesteron baik pada kehamilan awal normal maupun abnormal mencerminkan
kontribusi gabungan dari korpus luteum dan trofoblas yang berkembang. Pengukuran kadar
progesteron serum untuk menentukan kualitas luteal berfungsi pada awal kehamilan dan untuk
mengidentifikasi kehamilan berisiko yang mungkin diselamatkan oleh dukungan dengan terapi
progesteron eksogen tidak bermanfaat. Konsentrasi progesteron yang rendah selama awal
kehamilan dapat mencerminkan korpus luteum yang rusak, konsepsi yang secara intrinsik
abnormal, atau keduanya. Pendekatan alternatif, diagnosis dalam siklus non-konsepsi dan
pengobatan untuk memperbaiki defisiensi fase luteal sebelum konsepsi berikutnya, namun
terdapat keterbatasan pada diagnostik. Konsentrasi progesteron serum berfluktuasi secara luas
dan tidak karena sekresi progesteron korpus luteum adalah pulsatile. Biopsi endometrium
bersifat invasif, menyakitkan, dan mahal, bahkan jika penanggulangan histologis tradisional
masih dianggap sebagai alat diagnosis yang valid. Sehingga, abnormalitas durasi fase luteal
(kurang dari 13 hari), paling baik ditentukan oleh interval dari deteksi lonjakan LH pertengahan
siklus ke onset menstruasi, adalah kriteria diagnostik yang paling obyektif dan dapat diandalkan.
Ketika kriteria tersebut terpenuhi, penentuan serum prolaktin diindikasikan untuk mengecualikan
hiperprolaktinemia dan untuk menentukan pilihan pengobatan terbaik. Perkiraan prevalensi
defisiensi fase luteal pada wanita dengan keguguran berulang sangat bervariasi dengan metode
diagnosis, prevalensi yang menyebabkan keguguran terkait defisiensi fase luteal tidak diketahui
secara pasti, tetapi mungkin cukup rendah ( kurang dari 10%).

Defisiensi fase luteal merupakan disfungsi ovulasi dan dapat ditatalaksana seperti pada induksi
ovulasi pada wanita infertile anovulasi (Bab 31). Wanita dengan defisiensi fase luteal yang telah
mengalami ovulasi, meskipun buruk, mereka umumnya tidak memerlukan pengobatan agresif.
Penentuan prolaktin dan TSH diindikasikan, dan klomifen sitrat merupakan pilihan logis pada
wanita euthrolactinemic euthyroid. Ada sejumlah besar bukti eksperimental dan klinis
menunjukkan bahwa fase folikel dengan kadar FSH rendah dalam siklus dengan fase luteal
pendek dan klomifen yang secara efektif dapat memperbaiki gangguan tersebut. Beberapa lebih
memilih untuk mengobati defisiensi fase luteal dengan progesteron eksogen suplementasi mulai
2 hingga 3 hari setelah ovulasi, tetapi pendekatan ini sering menunda menstruasi, penundaan
kehamilan, meningkatkan stres, dan meningkatkan kekecewaan pada pasien.

Penyebab Infeksi

Secara keseluruhan, data mengenai kemungkinan bahwa infeksi servikovaginal mungkin

menjadi penyebab keguguran awal kehamilan relatif langka. Meskipun terdapat penelitian yang
melibatkan agen infeksi spesifik sebagai faktor risiko keguguran, namun tetap tidak ada bukti
kuat bahwa infeksi bakteri atau virus adalah penyebab keguguran berulang. Infeksi Chlamydia
trachomatis, dalam satu penelitian, terkait dengan prevalensi tinggi antibodi anti-Chlamydia di
antara wanita dengan keguguran berulang, mungkin mencerminkan reaksi imunologi maternal
berlebihan terhadap organisme, tetapi studi prospektif kemudian tidak menemukan hubungan
antara antibodi anti-Chlamydia. dan keguguran spontan. Penelitian lain menunjukan hubungan
antara keguguran spontan dan infeksi genital Ureaplasma (U. urealyticum) atau Mycoplasma (M.
hominis). Toksoplasma gondii, Listeria monocytogenes, spesies Campylobacter, virus herpes,
dan cytomegalovirus juga telah terkait.

Ada hubungan antara risiko keguguran dan vaginosis bakterial. Dalam satu penelitian besar,
diagnosis vaginosis bakterial pada kunjungan pranatal pertama sebelum gestasi 14 minggu
dikaitkan dengan peningkatan risiko keguguran hingga 5 kali lipat sebelum gestasi 20 minggu.
Studi lain yang melibatkan wanita infertil yang mencoba kehamilan melalui IVF mengamati
tidak ada perbedaan antara tingkat konsepsi pada wanita dengan dan tanpa vaginosis bakteri,
tetapi mereka dengan vaginosis bakteri, dua kali lebih mungkin untuk keguguran daripada
dengan yang tidak vaginosis bakteri yang. Sebuah studi besar ketiga menemukan bahwa
vaginosis bakteri tidak memprediksi keguguran dini tetapi dikaitkan dengan peningkatan
sederhana pada risiko keguguran setelah usia kehamilan 13 minggu. Bukti lain bahwa
endometritis subklinis kronis relatif umum pada wanita dengan infeksi saluran genital
simptomatik bawah, termasuk servisitis dan vaginosis bakterial, menunjukkan mekanisme yang
mungkin menjelaskan hubungan antara vaginosis bakterial dan keguguran.
Data yang ada tidak cukup untuk mendukung pengujian serologis rutin untuk paparan Chlamydia
sebelumnya, kultur serviks, atau biopsi endometrium dalam evaluasi wanita dengan keguguran
berulang. Namun, seperti pada wanita infertil, evaluasi lebih lanjut dan pengobatan yang tepat
dapat dilakukan pada wanita dengan keguguran berulang dengan servisitis klinis, vaginosis
bakteri kronis atau berulang, atau gejala lain yang menunjukkan infeksi panggul. Penelitian lain
telah menunjukkan bahwa pengobatan antibiotik empiris dapat menurunkan risiko keguguran
pada wanita dengan infeksi genkoplasma genital dan pada wanita yang tidak dipilih dengan
keguguran berulang. Pertimbangan biaya yang relatif rendah dan risiko, antibiotik selama 2
minggu pengobatan (azitromisin, eritromisin, atau doksisiklin) dapat digunakan.

Analisis dari dua uji klinis besar yang terkait vaksin bivalen terhadap human papillomavirus
(HPV) tipe 16 dan 18 dan menunjukan tidak ada peningkatan tingkat keguguran dengan
membandingkan wanita yang divaksinasi dengan kelompok kontrol.

Faktor Lingkungan

Merokok, alkohol, dan konsumsi kopi berlebihan adalah faktor lingkungan yang mempengaruhi
keguguran.

Sejumlah penelitian telah meneliti hubungan antara merokok dan risiko keguguran. Singkatnya, mereka
berbagai penelitian mendukung kesimpulan bahwa merokok dapat meningkatkan risiko keguguran
spontan terkait dosis paparan. Dampak buruk merokok menjadi jelas dengan konsumsi minimal 10
batang rokok per hari. Mekanisme yang terjadi tidak diketahui secara pasti namun efek vasokonstriksi
dan antimetabolik dari beberapa komponen asap rokok, termasuk nikotin, karbon dioksida, dan sianida,
dapat menjadi predisposisi terhadap insufisiensi plasenta.

Alkohol adalah teratogen yang diketahui dengan efek merugikan terkait dosis. Konsumsi alkohol yang
melebihi dua porsi per hari diperkirakan dua kali lipat risiko keguguran spontan. Meskipun konsumsi
tingkat rendah tidak memiliki dampak yang terukur pada risiko kehamilan, tidak ada ambang aman yang
ditetapkan dengan jelas. Dampak buruk alkohol dapat meningkat ditambah dengan rokok.

Sebagian besar, tetapi tidak semua, penelitian yang telah meneliti hubungan antara konsumsi kafein ibu
dan risiko keguguran yang menunjukan bahwa bahwa konsumsi kafein berlebihan (lebih dari 300 mg /
hari, setara dengan sekitar tiga cangkir kopi) dikaitkan dengan peningkatan sedang (kurang dari 2 kali
lipat) dalam risiko keguguran spontan.

Wanita yang mengalami keguguran berulang dapat juga terkait dengan toxin di lingkungan. Hal tersebut
sulit untuk dijawab karena informasi mengenai efek dari potensi racun pada kehamilan belum cukup.
Gas anestetik, perchorethylene (pelarut dry-cleaning), pelarut organik lainnya, dan paparan logam berat
(merkuri, timbal) diketahui sebagai agen penyebab keguguran. Paparan terhadap terminal video bukan
merupakan faktor. Program latihan dilakukan tidak meningkatkan risiko, dan istirahat tidak akan
mengurangi risiko keguguran berulang. Isotretinoin (Accutane) jelas terkait dengan peningkatan
kejadian keguguran spontan. Risiko keguguran yang meningkat telah diamati pada pengecat dan pekerja
pabrik, tetapi tidak di pada asisten gigi dan pekerja laboratorium atau pekerja kebun. Penggunaan
selimut listrik dan tempat tidur panas juga tidak terkait dengan peningkatan risiko keguguran spontan.

Obesitas merupakan salah satu factor lingkungan. Indeks massa tubuh (IMT) sama dengan atau lebih
dari 25 dikaitkan dengan risiko keguguran yang lebih besar, dan studi Cina dan Inggris telah
menghubungkan obesitas dengan keguguran berulang.

Keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan

Bahkan setelah evaluasi yang menyeluruh dan sistematis, lebih dari separuh dari semua wanita dengan
keguguran berulang tidak memiliki faktor predisposisi yang teridentifikasi yang dapat menjelaskan
riwayat reproduksi yang buruk, dan sebagian besar tetap sehat pada kehamilan berikutnya. Mereka
yang keguguran pada trimester kedua sebelumnya memiliki prognosis yang lebih buruk dan peningkatan
risiko untuk kelahiran prematur, kelahiran mati, dan kematian neonatal. Komunikasi yang sering,
optimisme yang hati-hati, dan dukungan emosional selama trimester pertama berikutnya pada
kehamilan memiliki nilai terapeutik tersendiri. Dengan upaya optimal, 70-75% wanita dengan keguguran
berulang yang tidak dapat dijelaskan dapat mencapai kehamilan yang sukses pada kehamilan
berikutnya. Pemantauan yang hati-hati diperlukan karena wanita dengan keguguran berulang juga
berisiko tinggi untuk kehamilan ektopik.

Banyak dokter menawarkan atau merekomendasikan suplementasi progesteron eksogen empiris selama
kehamilan awal untuk wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan. Setiap dokter
ingin melakukan semua yang dapat dilakukan untuk meningkatkan peluang untuk kehamilan yang
sukses. Mempertimbangkan bahwa dua pertiga atau lebih kehamilan berikutnya di antara wanita
dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan kemungkinan akan berhasil, dengan atau tanpa
pengobatan, juga mudah untuk memahami mengapa begitu banyak yang juga yakin bahwa pengobatan
memiliki nilai ketika tidak ada bukti yang meyakinkan untuk keefektifannya. Pengobatan aspirin dosis
rendah adalah pengobatan lain yang umumnya direkomendasikan untuk wanita dengan keguguran awal
kehamilan berulang yang tidak dapat dijelaskan, meskipun uji coba secara acak telah menunjukkan
bahwa ia tidak memiliki manfaat.

Dalam dosis yang biasa diberikan, suplementasi progesteron eksogen dan aspirin dosis rendah
menimbulkan sedikit resiko, tetapi tanpa bukti yang jelas untuk efektivitasnya, maka tidak dapat
direkomendasikan.