BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Patofisiologi Penyakit Hepatitis dengan DILI

Hepatitis adalah peradangan hati yang bisa berkembang menjadi fibrosis (jaringan
parut), sirosis atau kanker hati. Hepatitis disebabkan oleh berbagai faktor seperti infeksi
virus, zat beracun (misalnya alkohol, obat-obatan tertentu), dan penyakit autoimun
(Kemenkes, 2017). Peradangan hati ditandai dengan meningkatnya kadar enzim hati.
Peningkatan ini disebabkan adanya gangguan atau kerusakan membran hati. Ada 2 faktor
penyebabnya yaitu faktor infeksi dan faktor non infeksi. Faktor penyebab infeksi antara lain
virus hepatitis dan bakteri. Selain karena virus Hepatitis A, B, C, D, E dan G masih banyak
virus lain yang berpotensi menyebabkan hepatitis misalnya adenoviruses, CMV, Herpes
simplex, HIV, rubella, varicella dan lainlain. Sedangkan bakteri yang menyebabkan hepatitis
antara lain misalnya bakteri Salmonella thypi, Salmonella parathypi, tuberkulosis, leptosvera.
Faktor non infeksi misalnya karena obat. Obat tertentu dapat mengganggu fungsi hati dan
menyebabkan hepatitis (Dalimartha,2008). Gangguan terhadap suplai darah normal pada sel-
sel hepar ini menyebabkan nekrosis dan kerusakan sel-sel hepar. Virus, bakteri ataupun efek
toksik obat yang masuk ke aliran darah dan terbawa sampai ke hati. Di sini agen infeksi
menetap dan mengakibatkan peradangan dan terjadi kerusakan sel-sel hati (hal ini dapat
dilihat pada pemeriksaan SGOT dan SGPT). Akibat kerusakan ini maka terjadi penurunan
penyerapan dan konjugasi bilirubin sehingga terjadi disfungsi hepatosit dan mengakibatkan
ikterik (Villar, 2015).
Sedangkan kondisi kerusakan hati yang secara spesifik diakibatkan oleh obat disebut
dengan Drug Induced Liver Injury, dimana kondisi ini adalah kerusakan hati yang berkaitan
dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena terpajan obat atau agen non-
infeksius lainnya. Adanya paparan zat asing (xenobiotic) secara konstan dalam tubuh yang
bersifat toksik terlebih apabila berada dalam konsentrasi yang tinggi, akan berdampak buruk
pada kondisi tubuh. Melalui mekanisme hepar yang disebut biotransformasi, zat berbahaya
tersebut dapat diubah menjadi zat yang inaktif dan dapat diekskresi dengan lebih mudah.
Pada kasus tertentu, biotransformasi pada hepar menghasilkan metabolit yang lebih toksik
dan berbahaya. Proses ini disebut toksifikasi atau bioaktivasi. Metabolit obat yang toksik
dapat merusak hepar. Fenomena ini disebut dengan drug induced liver injury (DILI) (Nelson,
2018).
 Berdasarkan “A Case of Imatinib-Induced Hepatitis” menjelasakan mengenai
patofisiologi penyakit hepatitis yang disertai dengan Drug induced liver injury akibat
penggunaan dari Imatinib yang digunakan dalam terapi pengobatan kanker. Laporan patologi
akhir mencatat kolangitis akut dan hepatitis konsisten dengan kerusakan hati akibat obat.
pasien menjalani biopsi hati terpandu radiologi intervensi (IR). Hasil awal menunjukkan
temuan yang konsisten dengan kerusakan hati akibat obat. Pasien mulai diberikan prednison
20 mg, dua hari kemudian transaminase-nya menurun secara signifikan dengan AST 914 IU /
L dan ALT 1222 IU / L. Tren transaminase terus menurun mencapai AST 412 IU / L dan
ALT 692 IU / dL pada hari pelepasan. Bilirubin memuncak pada hari ke 6 masuk dan tetap
stabil pada 20 mg / dL selama sisa masa rawat inap di rumah sakit. INR adalah 2,0 pada saat
pelepasan setelah tiga hari pemberian Vitamin K. Laporan patologi akhir mencatat kolangitis
akut dan hepatitis konsisten dengan kerusakan hati akibat obat.
2.2 Pengaruh Kelainan Hati Terhadap Fisiologi Tubuh
Hati adalah kelenjar terbesar yang ada di dalam tubuh, yang terletak di rongga perut
sebelah kanan atas, di bawah sekat rongga badan atau diafragma. Hati secara luas dilindungi
oleh tulang iga, berat hati 1500 gr atau 2,5% berat tubuh pada orang dewasa normal. Hati
terbagi dalam dua belahan utama, kanan dan kiri. Permukaan atas berbentuk cembung dan
terletak di bawah diafragma, permukaan bawah tidak rata dan memperlihatkan lekukan
disebut fisura tranversum. Fisura longitudinal memisahkan belahan kanan dan kiri di
permukaan bawah, sedangkan ligamen falsiformis memisahkan belahan kanan dan kiri di
permukaan atas hati (Irianto, 2013).
Adapun perubahan fisiologi tubuh yang terjadi akibat pengaruh dari kelainan atau
penyakit hati pada jurnal ini pada pemeriksaan fisik, nyeri kuadran kanan atas dan edema
ekstremitas bawah bilateral. Pada pemeriksaaan Laboratorium terdapat peningkatan jumlah
sel darah putih 20,0 × 109 / L, jumlah sel darah merah dan trombosit pada awal (masing-
masing 2,9 M / uL dan 122 K / uL) dan peningkatan kreatinin serum 1,5 mg / dL. Tes fungsi
hati adalah sebagai berikut: AST 145, ALT 200, ALP 239, dan bilirubin total 22,0. Pada
pemeriksaan kolangiopankreatografi retrograde endoskopik (ERCP) terdapat ulkus lambung
insidental berukuran 2 cm terlihat dengan pembuluh darah yang terlihat dan bekuan yang
melekat segar di daerah pra-pilorus. Selain itu,terdapat peningkatan jumlah sel darah putih
pasien yang mengakibatkan mengalami ruam petekie di ekstremitas bawahnya (Sarkara, S.
2013).

2.3 Perubahan Parameter Farmakokinetik Akibat Kelainan Hati

 Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari perjalanan obat di dalam tubuh, mulai
dari absorpsi, distribusi obat ke seluruh tubuh, dan eiiminasi melalui proses metabolisme dan
atau ekskresi. Farmakokinetik menentukan konsentrasi obat dalam plasma dan konsentrasi
obat pada tempat kerjanya. Variabilitas farmakokinetik merupakan salah satu penyebab
perbedaan respon obat antar pasien (Cyntia dan Sujana, 2017). Untuk obat yang utamanya
dimetabolisme melalui hati farmakokinetika harus diperhitungkan pada pasien dengan
gangguan fungsi hati. Ketika meresepkan obat yang eliminasi utamanya melalui hati pada
pasien yang memiliki gangguan fungsi hati, sangatlah mungkin untuk dilakukan penurunan
dosis pemeliharaan dari dosis normal. Menurunkan dosis normal dapat memperpanjang
interval dosis, atau memodifikasi keduanya (Bauer, 2008).
1. Absorpsi
Penyerapan obat dapat diubah oleh perubahan permeabilitas usus dan motilitas
usus kecil, disebabkan oleh kondisi yang berhubungan dengan gangguan hati.
Untuk obat oral, perubahan ini dapat mempengaruhi tingkat absorpsi. Perubahan
dalam permeabilitas usus mungkin disebabkan oleh berbagai lesi pada GI yang
disebabkan oleh Helicobacter pylori gastritis, tukak lambung atau Portal
gastropati hipertensi, semua kondisi pasien dengan gangguan hati akan dapat
meningkatkan resiko. H. pylori gastritis dan ulkus peptikum juga dapat
mempengaruhi penyerapan karena perubahan pH lambung (Lahner et al., 2009).
Sementara gastritis ditandai dengan peradangan pada lapisan mukosa, gastropati
hipertensi adalah timbulnya lesi tanpa peradangan akibat hipertensi portal (Pique,
1997). Selanjutnya, penyalahgunaan alkohol kronis adalah sebuah penyebab
umum dari penyakit gangguan fungsi hati yang dapat menyebabkan perubahan
struktural dari enterosit di usus kecil, serta meningkatkan permeabilitas usus
(Parlesak et al., 2000). Perubahan struktural dalam saluran pencernaan sangat
berpengaruh karena dapat meningkatkan atau menurunkan tingkat absorpsi obat.
Untuk obat yang mengalami metabolisme lintas pertama yang signifikan dalam
hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik, tingkat penyerapan obat yaitu
bioavailabilitas dapat meningkat karena penurunan efisiensi hati terhadap obat
(Delco et al., 2005).
2. Distribusi
Karena hanya obat yang tidak terikat mampu memasuki dan meninggalkan
kompartemen jaringan maka distribusi obat dalam tubuh tergantung pada
reversibel yang mengikat sel-sel darah, protein plasma, dan makromolekul
 jaringan (MacKichan, 2006). Banyak obat yang sangat terikat dengan albumin
atau α 1- asam glikoprotein yang memiliki fungsi secara signifikan lebih tinggi
pada pasien dengan penyakit hati kronis (Blaschke TF., 1977). Mekanisme
penurunan pengikatan obat-obatan tertentu untuk protein plasma meliputi
mengurangi albumin dan α 1- sintesis. glikoprotein yang menyebabkan rendahnya
tingkat protein plasma yang mengikat, pasien dengan penyakit hati kronis,
akumulasi senyawa endogen seperti bilirubin yang menghambat plasma protein
mengikat obat-obatan tertentu, dan kemungkinan perubahan kualitatif dalam
albumin dan α 1- asam glikoprotein (MacKichan, 2006). Volume distribusi obat-
obatan tertentu mungkin lebih besar pada pasien yang memiliki penyakit
gangguan fungsi hati. Adapun obat yang larut dalam air memiliki peningkatan
yang signifikan dalam volume distribusi, pada pasien dengan asites mungkin
memerlukan pemuatan dosis yang lebih besar. Sebagai contoh, volume distribusi
dari β- laktam cefodizime antibakteri terbukti menjadi tiga kali lebih besar pada
pasien dengan sirosis dibandingkan dengan individu yang (Touny et al., 1992).
3. Metabolisme
Hati adalah organ utama yang terlibat dalam metabolisme obat. Clearance
intrinsik hati (CL int) merupakan kemampuan hati untuk membersihkan obat
yang tidak terikat dari darah ketika tidak ada keterbatasan aliran. CL int
tergantung pada aktivitas enzim metabolik dan aktivitas transporter sinusoidal
dan canalicular (Candra, 2004). Pada penyakit hati kronis, penurunan massa sel
hati atau penurunan aktivitas enzim karena perubahan dalam fungsi sel dapat
menyebabkan metabolisme obat terganggu (Morgan et al., 1995). Selain itu,
sebagai akibat dari capillarization sinusoidal, penyerapan obat-obatan tertentu dan
oksigen di seluruh endotelium capillarized mungkin terganggu, yang dapat
mengurangi metabolisme obat hati pada penyakit hati kronis. Jika pasien
dievaluasi pada tahap awal penyakit hati, maka clearance dari obat dimetabolisme
oleh CYP2C19, sedangkan jarak dari obat dimetabolisme oleh CYP1A2,
CYP2D6, dan CYP2E1 akan menunjukkan normal atau nilai-nilai mendekati
normal. Di ujung lain dari spektrum klinis fungsi hati, pasien dengan penyakit
hati stadium akhir akan mengurangi eliminasi oleh CYP1A2, CYP2C19,
CYP2D6, dan CYP2E1. Pada tingkat menengah keparahan penyakit hati,
kelonggaran obat akan lebih atau dikurangi sesuai dengan isoform spesifik
CYP450. Karena itu, efek dari penurunan fungsi hati pada clearance obat tertentu
 dapat diantisipasi dari mengetahui enzim obat-metabolisme individu yang terlibat
dalam metabolisme obat dalam keadaan normal dan sensitivitas enzim untuk
proses penyakit. Meskipun hasil beberapa penelitian jelas menunjukkan peraturan
selektif aktivitas untuk enzim CYP yang berbeda pada penyakit hati kronis,
mekanisme yang bertanggung jawab untuk efek diferensial ini tetap tidak
diketahui.
4. Eliminasi
Kolestasis intrahepatik akibat kekacauan fungsional dari sistem sekretori
hepatocanalicular empedu dapat disebabkan oleh obat-obatan tertentu seperti
eritromisin, fenotiazin, dan steroid anabolik (Klaassen & Watkins, 1984). Sekresi
empedu ke duodenum akan menyebabkan penurunan clearance zat, baik endogen
dan eksogen, yang dieliminasi oleh ekskresi empedu. Obat-obatan dan metabolit
obat yang biasanya diekskresikan ke tingkat yang signifikan melalui empedu
dapat menumpuk pada pasien dengan obstruksi saluran empedu. Selain itu,
obstruksi bilier dapat menyebabkan kerusakan hepatoseluler dengan gangguan
clearance obat metabolik., aktivitas beberapa CYPs, misalnya CYP2C dan
CYP2E1, telah terbukti terganggu di hati dari pasien dengan stadium akhir sirosis
dengan dan tanpa kolestasis, sedangkan protein CYP3A berkurang secara
signifikan hanya dalam hati sirosis tanpa kolestasis (George et al., 1995).
Akibatnya, obat yang sangat tergantung signifikan pada metabolisme hati untuk
eliminasi mungkin memerlukan dosis penyesuaian pada pasien dengan kolestasis.

2.4 Perubahan Parameter Farmakodinamik Pada Kelainan Hati

Farmakodinamik adalah pengkajian kuantitatif mengenai respon tubuh terhadap suatu
obat. Atau dengan kata lain farmakodinamik menjelaskan apa yang obat lakukan terhadap
tubuh. Hubungan struktur-aktivitas mengaitkan aksi obat dengan struktur kimianya dan
memfasilitasi rancangan obat dengan sifat-sifat farmakologis yang lebih diinginkan.
Sensitivitas intrinsik ditentukan oleh pengukuran konsentrasi plasma obat yang diperlukan
untuk memicu respon farmakologis tertentu. Sensitivitas intrinsik terhadap obat beragam
diantara para pasien dan di dalam pasien itu sendiri seiring bertambahnya usia. Sebagai
akibatnya, pada konsentrasi plasma obat yang sama, beberapa pasien menunjukkan respon
terapeutik, sedangkan yang lainnya tidak menunjukkan respon, dan yang lainnya lagi
mengalami toksisitas (Cyntia dan Sujana, 2017). Perubahan fisiologis pada pasien dengan
gangguan fungsi hati dapat mempengaruhi dosis. Penentuan dosis obat yang tepat pada
penyakit hati memerlukan informasi tentang perubahan farmakodinamik dan pengikatan
protein plasma di samping perubahan dalam eliminasi obat. Fungsi hati pada metabolisme
secara signifikan terlibat dalam klirens total sejumlah obat. Pada penyakit hati pengurangan
eliminasi obat adalah hasil dari aliran darah melalui hati. Perubahan farmakodinamik
tergantung pada sifat dan tingkat kerusakan hati dan pada karakteristik dosis obat (Morgan
dan MeLean, 1995).
 BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Kasus
Seorang wanita Kaukasia berusia 71 tahun dengan riwayat medis sebelumnya yang
signifikan untuk CML dan sindrom Sjogren muncul dengan onset baru penyakit kuning yang
pertama kali diketahui oleh putrinya dua hari sebelumnya. Saat presentasi, satu-satunya
keluhannya adalah kelemahan umum. Pemeriksaan awal menunjukkan peningkatan
transaminase dengan aspartate aminotransferase (AST) 1650 IU / L dan alanine
aminotransferase (ALT) 1816 IU / L bersama dengan peningkatan bilirubin total 14,7 mg /
dL dan bilirubin langsung 11,9 mg / dL. Alkali fosfatase tinggi pada 132 IU / L dan rasio
normalisasi internasional (INR) meningkat pada 2,1. Modelnya untuk skor penyakit hati
stadium akhir (MELD) adalah 28 pada saat kedatangan. Setelah meninjau pengobatannya, dia
telah mulai menggunakan Imatinib enam bulan sebelum CML-nya, obat ini ditahan pada saat
masuk karena kemungkinan hepatotoksisitas. Sebelumnya,tes fungsi hati (liver function test /
LFT) yang dilakukan di antara periode ini semuanya dalam batas normal. Tingkat
asetaminofen pada saat kedatangan negatif. Mengingat riwayat Sjogren dan presentasi
akutnya, pemeriksaan autoimun dilakukan yang mencakup antinuclear antibodies (ANA),
anti-smooth, anti-mitochondrial, dan anti-thyroid peroxidase (TPO) serologi, yang semuanya
kembali negatif. IgM imunoglobulin dan IgG keduanya sedikit meningkat. Pemeriksaan
infeksi untuk cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (EBV), virus hepatitis c (HCV),
negative dan virus hepatitis B (HBV)positif . Ultrasonografi perut menunjukkan adanya
kalkulus besar di kantong empedu tetapi tidak ada proses obstruktif yang dicatat. Setelah
pembalikan INR dengan plasma beku segar (FFP), pasien menjalani biopsi hati terpandu
radiologi intervensi (IR).Hasil awal menunjukkan temuan yang konsisten dengan kerusakan
hati akibat obat. Pasien mulai diberikan prednison 20 mg, dua hari kemudian transaminase-
nya menurun (Gambar 1 ) secara signifikan dengan AST 914 IU / L dan ALT 1222 IU /
L. Tren transaminase terus menurun mencapai AST 412 IU / L dan ALT 692 IU / dL pada
hari pelepasan. Bilirubin memuncak pada hari ke 6 masuk dan tetap stabil pada 20 mg / dL
selama sisa masa rawat inap di rumah sakit. INR adalah 2,0 pada saat pelepasan setelah tiga
hari pemberian Vitamin K. Laporan patologi akhir mencatat kolangitis akut dan hepatitis
konsisten dengan kerusakan hati akibat obat. Pasien dipulangkan dengan 20 mg prednison
selama satu bulan dengan penurunan akhirnya menjadi 5 mg sebelum dihentikan.
Pasien masuk kembali dua minggu kemudian dengan kelemahan progresif, kelelahan,
dan sakit perut. Pada pemeriksaan fisik, nyeri kuadran kanan atas dan edema ekstremitas
bawah bilateral dicatat. Laboratorium penting untuk peningkatan jumlah sel darah putih 20,0
× 109 / L, jumlah sel darah merah dan trombosit pada awal (masing-masing 2,9 M / uL dan
122 K / uL) dan peningkatan kreatinin serum 1,5 mg / dL. Tes fungsi hati adalah sebagai
berikut: AST 145, ALT 200, ALP 239, dan bilirubin total 22,0. Karena kekhawatiran akan
kolangitis akut, prosedur kolangiopankreatografi retrograde endoskopik (ERCP) dilakukan.
Tidak ada dilatasi bilier yang diamati; Namun, ulkus lambung insidental berukuran 2 cm
terlihat dengan pembuluh darah yang terlihat dan bekuan yang melekat segar di daerah pra-
pilorus. Kauterisasi ulkus dilakukan. Menguji H.pylori negatif. Prednison dihentikan dalam
pengaturan risiko tinggi untuk perdarahan gastrointestinal (GI) dan pasien diinisiasi dengan
inhibitor pompa proton intravena (IV).Selama beberapa hari berikutnya, jumlah sel darah
putih pasien terus meningkat dan dia mengalami ruam petekie di ekstremitas bawahnya. Dia
dirawat karena dugaan selulitis dengan antibiotik parenteral. Fungsi ginjalnya juga terus
memburuk dan dikaitkan dengan nekrosis tubular akut yang diinduksi oleh obat anti-
inflamasi nonsteroid (NSAID). Pasien mulai mengalami melena dengan penurunan
hemoglobin yang membutuhkan transfusi sel darah merah. Sebuah
esophagogastroduodenoscopy ulang dilakukan yang mengungkapkan "mengalir" tetapi tidak
ada perdarahan aktif dari ulkus yang diidentifikasi sebelumnya. Dengan demikian, tidak ada
intervensi yang dapat dilakukan. Prognosis pada keadaan gagal hati dan ginjal akut dengan
perdarahan GI sangat buruk, oleh karena itu pasien memutuskan untuk menahan pengobatan
lebih lanjut dan menyatakan keinginan untuk melanjutkan perawatan di rumah sakit.Pasien
akhirnya meninggal 24 hari setelah masuk MRS kedua kalinya (Osman et al, 2017).
Penjelasan individualisasi terapi pada pasien
Pada pasien diberikan terapi berupa Imatinib dapat menyebabkan kerusakan hati
akibat obat dan harus menjadi pembeda untuk setiap pasien yang menjalani pengobatan
dengan hepatitis akut. Berdasarkan kasus maka penghentian imatinib dan dilakukannya
perbaikan enzim hati merupakan alternative yang dapat dilakukan pada penggunaan imatinib
pada pasien dengan hepatitis. Penggunaan Kortikosteroid dengan dosis rendah dilakukan
umtuk memperbaiki akibat hepatotoksisitas yang diinduksi imatinib.

3.2 Perbandingan Terapi Pada Beberapa Jurnal

1. Judul Jurnal: Insiden dan Gambaran Klinis Hepatitis Akibat Obat Anti Tuberkulosis
di Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Saiful Anwar Malang
Pada jurnal ini disebutkan bahwa subjek yang diteliti merupakan pasien yang
menjalani terapi OAT yang mengalami hepatitis yang disebabkan bukan karena
infeksi akut virus Hepatitis, hepatitis imbas obat non-OAT. Pada penelitian ini
didapatkan 460 pasien TB menerima terapi directly observed treatment strategy
(DOTS) dan 25 pasien (insiden 5,4%) mengalami ATLI (Anti- tuberculosis drug
induced liver injury). Penghentian OAT lebih banyak ditemukan pada kasus dengan
ATLI derajat tinggi. Semua pasien yang dilanjutkan terapinya mempunyai ATLI
derajat 1. Data juga menunjukkan tidak ada hubungan antara lama terapi terjadinya
ATLI. Hampir 88% pasien pada studi ini mengalami ATLI pada 2 bulan pertama
terapi atau initial phase dengan proporsi terbesar (52%) terjadi pada bulan pertama.
Kondisi ini memberikan nilai yang penting terhadap tindakan monitoring pada
penderita yang mendapatkan pengobatan OAT. Monitoring efek samping obat harus
lebih intensif pada awal terapi. Pada penelitian ini dikatakan terapi OAT dapat
dihentikan jika keadaan DILI samapai pada kondisi moderate sampai severe dengan
tujuan memperbaiki kondisi liver pasien.

2. Judul jurnal : Chronic hepatitis B infection and risk of antituberculosis drug-induced

liver injury: Systematic review and meta-analysis
Kriteria dalam penelitian ini yaitu pasien dengan pengobatan anti-TB, pasien
dengan atau tanpa ATDILI, dan dengan atau tanpa CHBI. Saat menjalani pengobatan
anti-TB, 575 kasus dengan drug-induced liver injury (DILI) dan 4128 kontrol tanpa
DILI didaftarkan ke dalam penelitian ini. Sebelas dari penelitian ini merekrut pasien
dengan TB aktif, menjalani pengobatan standar terapi kombinasi empat obat, tetapi
empat penelitian berfokus pada pasien dengan TB laten dan pengobatan profilaksis
obat tunggal isoniazid yang sedang berlangsung. Delapan dari 15 studi mengadopsi
kriteria diagnostik utama DILI sebagai serum alanine aminotransferase (ALT) lebih
dari lima kali batas atas nilai normal (ULN), yang merupakan definisi ketat DILI.
TB dan CHBI dapat terjadi pada individu yang sama, dan diduga bahwa
pasien dengan CHBI mungkin memiliki peningkatan risiko ATDILI. Tiga obat lini
pertama yang umum untuk TB, isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid, memiliki
potensi untuk menginduksi cedera hati. Cedera hati akibat obat anti-TB (ATDILI) ini
berkisar dari bentuk ringan hingga berat, dan bahkan bisa berakibat fatal. Insiden
 ATDILI tergantung pada rejimen anti-TB yang berbeda, definisi cedera hati, dan
populasi etnis. Meta-analisis ini telah menunjukkan bahwa pembawa virus hepatitis B
(HBV) memiliki kecenderungan untuk ATDL dalam terapi kombinasi standar untuk
TB aktif.
Pada studi dengan definisi ketat DILI (alanine aminotransferase> 5 - batas atas
nilai normal) dan rejimen kombinasi anti-TB, dampak CHBI pada ATDILI hanya
signifikan dalam studi prospektif, tetapi tidak dalam kasus ini studi kontrol. Namun,
dalam penelitian dengan definisi ketat DILI dan pengobatan isoniazid saja, hubungan
antara CHBI dan ATDILI tidak signifikan secara statistik. Dapat disimpulkan bahwa
terapi isoniazid saja kurang toksik daripada rejimen anti-TB kombinasi empat obat,
yang membuat interaksi dengan HBV tidak signifikan.
Untuk mencegah ATDILI, pemantauan tes hati secara teratur sangat
disarankan untuk semua pasien TB yang mencakup pengujian tes biokimia hati
sebelum pengobatan anti-TB, dan pada 2 minggu, 4 minggu, dan 8 minggu setelah
pengobatan. Setelah itu, kebutuhan dan frekuensi pemantauan akan tergantung pada
status infeksi hepatitis virus kronis dan kondisi klinis pasien.
3. Judul jurnal : Hepatitis C and not Hepatitis B virus is a risk factor for anti-
tuberculosis drug induced liver injury
Pada penelitian ini total 128 pasien CVH yang menerima pengobatan anti-TB
dari Januari 2005 hingga Februari 2014. Di antaranya, 83 pasien memiliki virus
hepatitis B (HBV), 41 pasien memiliki virus hepatitis C (HCV) dan 4 pasien memiliki
hepatitis B ganda dan koinfeksi virus hepatitis C (HBV + HCV) dengan 251 pasien
non-CVH yang menerima antidepresan. Insiden DILI diselidiki menurut pasien
dengan dan tanpa hepatitis virus. Durasi tindak lanjut diukur dengan 12 bulan dalam
kasus tanpa hepatotoksisitas.
Pada penelitian ini, DILI terjadi pada 13,7% dari total pasien yang mendapat
pengobatan anti TB. Ditemukan bahwa infeksi HCV dan koinfeksi HBV + HCV
merupakan faktor risiko independen untuk DILI. Namun, infeksi HBV bukan
merupakan faktor risiko untuk DILI. Insiden DILI serupa pada pasien dengan infeksi
HBV tanpa adanya hepatitis virus. Namun, TLI secara signifikan lebih tinggi pada
pasien terinfeksi HBV dibandingkan pasien tanpa hepatitis virus. Dalam penelitian
ini, kejadian DILI anti-TB pada kelompok kontrol adalah 10,0%. Pada pasien CVH,
kejadian DILI masing-masing adalah 13,3%, 31,7%, dan 75,0% pada kelompok HBV,
HCV, dan HBV + HCV. Dibandingkan dengan kelompok kontrol, kejadian DILI
 secara signifikan lebih tinggi pada kelompok HCV dan HBV + HCV, tetapi tidak
pada kelompok HBV. Dalam penelitian ini, pada 83 pasien dalam kelompok HBV, 16
pasien diobati dengan agen antivirus sementara 67 pasien tidak diobati. Dimana
pemberian agen antivirus tidak mengurangi risiko DILI. Penelitian sebelumnya telah
melaporkan bahwa DILI biasanya terjadi dalam 2 bulan pengobatan anti-TB.
Penelitian lain juga melaporkan bahwa TLI terjadi kemudian pada pasien CVH, tetapi
tidak untuk DILI. Dalam penelitian ini, DILI lebih sering terjadi pada kelompok CVH
dibandingkan kelompok kontrol setelah 2 minggu pengobatan. Selain itu, tidak ada
perbedaan dalam cara pengelolaan pengobatan DILI antara kelompok kontrol dan
kelompok CVH. Dalam penelitian ini, waktu pemulihan setelah onset DILI lebih lama
pada kelompok HBV dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi tidak pada
kelompok koinfeksi HCV dan HBV + HCV.

DAFTAR PUSTAKA

Chandra, P., Brouwer, K.L.R. 2004. The complexities of hepatic transport: current
knowledge and emerging concepts. Pharm Res 21:719–735 8. Le Couteur DG.
Dalimartha, Setiawan. 2008. Ramuan Tradisional Untuk Pengobatan Hepatitis. Jakarta.
Penebar Swadaya.
George, J., Murray, M., Byth, K. 1995. Differential alterations of cytochrome P450 proteins
in livers from patients with severe chronic liver disease. Hepatology 21:20–128.
Irianto, dan Koes, 2013, Mikrobiologi Medis (Medical Microbiology), pp. 71-3, Penerbit
Alfabeta, Bandung.
Kemenkes RI. 2017. Profil Kesehatan Indonesia 2016. Keputusan Menteri Kesehatan
Republik Indonesia. Jakarta.
Kim, W. S., Lee, S. S., Lee, C. M., Kim, H. J., Ha, C. Y., Kim, H. J., ... & Cho, H. C. (2016).
Hepatitis C and not hepatitis B virus is a risk factor for anti-tuberculosis drug induced
liver injury. BMC infectious diseases, 16(1), 1-7.
Klaassen, C.D., Watkins, J.B III. 1984. Mechanisms of bile formation, hepatic uptake, and
biliary excretion. Pharmacol Rev 36:1–67.
Morgan DJ, McLean AJ (1995) Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic
considerations in patients with liver diseasean update. Clin Pharmacokinet 29:370–
391.
Osman, B., Mohammad, S., Thamer, K., Lakshmi, C., Manuel, U., Shah, S., ... & Gupta, J.
(2017). A Case of Imatinib-Induced Hepatitis. Cureus, 9(6).

Ratnadi Cyntia, dan Sujana. 2017. Prinsip Dasar Farmakologi. Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana.
Rifai, A., Herlianto, B., Mustika, S., Pratomo, B., & Supriono, S. (2015). Insiden dan
Gambaran Klinis Hepatitis Akibat Obat Anti Tuberkulosis di Rumah Sakit Umum
Daerah Dr. Saiful Anwar Malang. Jurnal Kedokteran Brawijaya, 28(3), 238-241.
Saskara, A. dan Suryadarma, 2013. Laporan Kasus: Sirosis Hepatis. Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana.
Touny, M., Guinaidy, M., Abdel Bary M., Osman L., Sabbour, M.S. 1992. Pharmacokinetics
of cefodizime in patients with liver cirrhosis and ascites. Chemotherapy 38:201–205.
Villar, L.M., H.M. Cruz., J.R. Barbosa., C.S. Benzerra., M.M. Portilho., L.D. Scalioni. 2015.
Update on hepatitis B and C virus diagnosis. World Journal Of Virology. 4(4) 323-
342.
Wang, N. T., Huang, Y. S., Lin, M. H., Huang, B., Perng, C. L., & Lin, H. C. (2016). Chronic
hepatitis B infection and risk of antituberculosis drug-induced liver injury: systematic
review and meta-analysis. Journal of the Chinese Medical Association, 79(7), 368-
374.