Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Nyata dkk. Gangguan Kardiovaskular BMC (2018) 18:85

https://doi.org/10.1186/s12872-018-0822-4

ARTIKEL PENELITIAN Akses terbuka

Keamanan cilostazol pada penyakit arteri perifer:

kohort dari database elektronik perawatan
kesehatan primer
Jordi Real1,2,3, M Catalina Serna4,5,6, Maria Giner-Soriano7,8,9* , Rosa Fores10,11, Guillem Pera11, Ester Ribes12, Maite
Alzamora10,11, Josep Ramon Marsal4,13, Antonio Heras10 dan Rosa Morros7,8,9,14

Abstrak
Latar belakang: Cilostazol telah dikaitkan dengan laporan spontan efek samping kardiovaskular dan perdarahan serius.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan risiko relatif efek samping kardiovaskular atau perdarahan pada pasien
dengan penyakit arteri perifer yang diobati dengan cilostazol dibandingkan dengan pengguna pentoxifylline.
Metode: Studi kohort berbasis populasi termasuk semua individu yang lebih tua dari 40 yang memulai cilostazol atau pentoxifylline
selama 2009-2011 dalam database SIDIAP. Kedua kelompok perlakuan dicocokkan melalui skor kecenderungan (PS).
Hasil: Sembilan ribu seratus dua puluh sembilan pasien memenuhi kriteria inklusi dan setelah pencocokan PS, ada 2905 pasien di setiap
kelompok. 76% pasien adalah laki-laki, dengan usia rata-rata yang sama pada kedua kelompok (68,8 untuk cilostazol dan 69,4 untuk
pentoxifylline). Tidak ada perbedaan dalam perdarahan, kejadian serebrovaskular dan kardiovaskular antara kedua kelompok.

Kesimpulan: Pasien yang diobati dengan cilostazol berbeda dari mereka yang diobati dengan pentoxifylline pada awal, jadi mereka
dicocokkan melalui PS. Kami tidak menemukan perbedaan antara kelompok perlakuan dalam kejadian perdarahan atau kejadian
kardiovaskular dan serebrovaskular. Cilostazol harus digunakan dengan hati-hati pada pasien polimedikasi lanjut usia.

Kata kunci: Cilostazol, Pentoxifylline, Penyakit arteri perifer, Kesehatan primer, Catatan kesehatan elektronik, Perdarahan,
Aritmia, Kejadian kardiovaskular, Penyakit arteri koroner

Latar belakang
Prevalensi dan insiden penyakit arteri perifer (PAD) keduanya
terkait dengan usia. Prevalensinya pada populasi yang lebih tua
dari 60 berkisar antara 8,6 hingga 24,2% pada wanita dan 5,5
hingga 24,7% pada pria.1, 2] dan meningkat secara progresif
dengan populasi yang menua [1]. Studi populasi yang dilakukan di
Spanyol telah menemukan prevalensi PAD antara 3,7 dan 7,6%
pada populasi umum [3, 4]. PAD menyebabkan penurunan kualitas
hidup, penurunan harapan hidup dan merupakan prediktor
penting morbiditas dan mortalitas.5, 6].
Banyak orang dengan PAD tidak memiliki gejala, tetapi
ketika terjadi, klaudikasio intermiten (IC) adalah gejala
utama. Perawatan untuk IC adalah kombinasi dari
tindakan pencegahan seperti modifikasi faktor risiko,
* Korespondensi: mginer@idiapjgol.info
7Institut Universitari d'Investigació en Atenció Primria Jordi Gol (IDIAPJGol), Gran
Via de les Corts Catalanes 587, tic, 08007 Barcelona, Spanyol
8Universitat Autnoma de Barcelona, Bellaterra (Cerdanyola del Valls), Gran Via
de les Corts Catalanes 587, tic, 08007 Barcelona, Spanyol
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
aktivitas fisik, pengobatan gejala dan terapi antiplatelet [7, 8].
Saat ini, ada dua obat yang diizinkan untuk pengobatan PAD;
pentoxifylline [9] dan cilostazol [10]. Cilostazol disetujui oleh
European Medicines Agency (EMA) pada tahun 2002 dan di
Spanyol pada tahun 2009 untuk meningkatkan jarak berjalan
pada pasien dengan IC [10].
Cilostazol adalah inhibitor phosphodiesterase III yang
pertama kali disetujui untuk pengobatan gejala yang
berhubungan dengan IC. Ini adalah inhibitor agregasi
trombosit yang kuat dan memiliki efek vasodilatasi arteri.
11]. Cilostazol dikontraindikasikan pada pasien dengan
gangguan ginjal berat, gangguan hati sedang atau berat,
dan diketahui predisposisi perdarahan dan pada pasien
dengan riwayat takikardia ventrikel, fibrilasi ventrikel atau
denyut ektopik ventrikel multifokal, atau perpanjangan
interval QTc. Cilostazol telah dikaitkan dengan sejumlah
laporan spontan efek samping kardiovaskular (infark
miokard, angina, dan aritmia) dan perdarahan serius.10,
12]. Kejadian hemoragik di

© Penulis. 2018Akses terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media
apa pun, asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative
Commons, dan menunjukkan jika ada perubahan. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://
creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
Nyata dkk. Gangguan Kardiovaskular BMC (2018) 18:85
pasien lanjut usia yang diobati dengan antiplatelet juga
dilaporkan oleh Centro Autonómico de Farmacovigilancia
de Cantabria [13].
EMA mengevaluasi manfaat/risiko cilostazol dalam rujukan dan
merekomendasikan perubahan dalam ringkasan karakteristik
produk (SmPC), termasuk perluasan kontraindikasi untuk pasien
dengan angina pektoris tidak stabil, infark miokard akut (AMI),
atau intervensi koroner baru-baru ini. EMA juga menyoroti kehati-
hatian dan kekhawatiran atas kejadian hemoragik dan vaskular [
12, 14]. Profesional kesehatan di Eropa telah disarankan untuk
menggunakan cilostazol untuk IC hanya pada pasien di mana
modifikasi gaya hidup lain seperti berhenti merokok dan olahraga
tidak memberikan perbaikan yang memadai dan untuk terus
menggunakan hanya pada pasien yang telah menunjukkan
manfaat yang relevan secara klinis setelah 3 bulan terapi.
Perhatian lainnya termasuk menghindari cilostazol pada pasien
yang menerima dua atau lebih agen antiplatelet atau antikoagulan
tambahan dan berpotensi menghindari penggunaan atau
penurunan dosis pada pasien yang menerima inhibitor kuat
CYP3A4 atau CYP2C19 secara bersamaan.12].
Cilostazol direkomendasikan oleh pedoman sebagai terapi yang
efektif dalam memperbaiki gejala dan meningkatkan jarak
berjalan kaki pada pasien dengan PAD ekstremitas bawah.15, 16].
Namun demikian, efek cilostazol pada morbiditas dan mortalitas
belum sepenuhnya ditentukan. Dalam studi kohort perawatan
kesehatan primer (PHC) berbasis populasi ini, kami menilai
keamanan cilostazol untuk pengobatan pasien PAD dalam hal
kejadian kejadian kardiovaskular, aritmia, dan perdarahan selama
masa tindak lanjut.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menghitung risiko
relatif dari efek samping kardiovaskular atau perdarahan pada
pasien dengan PAD yang diobati dengan cilostazol dibandingkan
dengan pengguna pentoxifylline. Tujuan spesifiknya adalah: 1)
untuk menghitung risiko bagi pengguna cilostazol versus
pengguna pentoxifylline dari: penyakit arteri koroner atau iskemik
(CAD), aritmia atau perdarahan; 2) untuk menentukan apakah
koeksistensi diabetes mellitus (DM) tipe 2 dapat meningkatkan
efek samping cilostazol; dan 3) untuk menentukan apakah
penggunaan bersama agen antiplatelet dengan cilostazol
meningkatkan risiko perdarahan.
Metode
Desain
Ini adalah studi kohort observasional retrospektif berbasis
populasi.
Populasi
Populasi penelitian adalah semua individu yang lebih
tua dari 40 tahun dengan resep baru cilostazol atau
pentoxifylline antara 2009 dan 2011, dari 274 tim PHC
dari Catalan Health Institute (Institut Català de la Salut,
ICS), yang merupakan penyedia kesehatan utama di
Halaman 2 dari 7
Catalonia, dengan populasi referensi 5.835.000
pasien (80% dari populasi Catalan).
Kami mengecualikan pasien dengan kurang dari dua
kunjungan ke pusat PHC selama tahun sebelum inklusi dan
pasien dengan hanya satu pengeluaran obat yang menarik
selama masa penelitian.
Semua pasien ditindaklanjuti dari tanggal masuk kohort
hingga 31 Desember 2013, meninggal atau mangkir.
Sumber data
Sumber data utama adalah SIDIAP (Sistem Informasi
Penelitian di Pelayanan Primer), [17] yang berisi informasi
klinis anonim dari semua pusat PHC ICS. Informasi ini
muncul dari ECAP™, catatan kesehatan elektronik di PHC
ICS, dan itu mencakup karakteristik sosiodemografi,
kondisi kesehatan yang terdaftar sebagai kode ICD10,
parameter klinis, kebiasaan toksik, data laboratorium, dan
resep Dokter Umum dengan data faktur apotek yang
sesuai. SIDIAP dapat dikaitkan dengan CMBD-HA ("set data
minimum saat keluar dari rumah sakit"), [18] yang berisi
diagnosis yang dikodekan dengan ICD9 saat keluar dari
rumah sakit dari semua rumah sakit di Catalonia, untuk
mendapatkan data komorbiditas dan untuk titik akhir
penelitian.
Variabel yang dikumpulkan pada baseline
Variabel berikut dikumpulkan dari database SIDIAP:
karakteristik sosio-demografis, status merokok, indeks
massa tubuh (BMI, kg/m2), data laboratorium
(penentuan kolesterol total dan LDL-kolesterol,
kreatinin dan perkiraan filtrasi glomerulus yang
dihitung oleh MDRD), penentuan tekanan darah (BP),
pengukuran indeks tekanan anklebrachial (ABPI),
diagnosis PAD, dan komorbiditas lain yang menarik
(hipertensi, DM tipe 2, dislipidemia). Variabel berikut
diambil dari SIDIAP dan CMBD-HA: riwayat perdarahan
sebelumnya (perdarahan gastrointestinal dan otak total
dan spesifik), stroke, CAD, dan aritmia.
Paparan obat-obatan yang menarik (cilostazol dan
pentoxifylline) dan obat-obatan (diuretik, -blocker,
antagonis saluran kalsium, inhibitor enzim konverter
angiotensin (ACEI), penghambat reseptor angiotensin
(ARB), nitrat dan vasodilator lainnya, agen pengubah
lipid, antidiabetik obat-obatan dan insulin, penghambat
pompa proton, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID),
antikoagulan oral (OAC), dan antiplatelet) diperoleh
dari registri faktur apotek, yang berisi semua informasi
tentang produk farmasi yang dibagikan oleh apotek
komunitas dengan resep ICS , dengan kode ATC.
Semua kode diagnosis sebagai kode obat ICD9 dan/
atau ICD10 dan ATC dapat ditemukan di (File tambahan
1: Tabel S1).
Nyata dkk. Gangguan Kardiovaskular BMC (2018) 18:85 Halaman 3 dari 7

Tabel 1 Karakteristik dasar dari populasi yang disertakan sebelumnya (n = 9129) dan setelah (n = 5810) pencocokan skor
kecenderungan: sosio-demografi, komorbiditas, penentuan laboratorium, komedi
Variabel Sebelum pencocokan PS Setelah pencocokan PS

N (%) Cilostazol (n = 3345) Pentoxifylline (n = 5784) P-nilai Cilostazol (n = 2905) Pentoxifylline (n = 2905) P-nilai
Jenis kelamin

Wanita 711 (21,3) 2444 (42.3) 0,001 695 (23.9) 676 (23.3) 0,557

laki-laki 2634 (78,7) 3340 (57.7) 2210 (76.1) 2229 (76,7)

Usia rata-rata (SD) 68.5 (11.3) 70,1 (13,4) 0,001 68.8 (11.4) 69,4 (12,2) 0,058

kode PAD 1394 (41.7) 968 (16.7) 0,001 985 (33,9) 918 (31.6) 0,061

ABPI
< 0,7 195 (5.8) 214 (3.7) 0,001 156 (5.4) 146 (5.0) 0,359

≥ 0,7 151 (4,5) 248 (4.3) 132 (4,5) 154 (5.3)

Hilang 2999 (89,7) 5322 (92.0) 2617 (90.1) 2605 (89,7)

Status merokok

Bukan perokok 1037 (31,0) 2666 (46.1) 0,001 955 (32,9) 1102 (37.9) < 0,001

Perokok 1057 (31.6) 1085 (18.8) 869 (29,9) 725 (25.0)

mantan perokok 944 (28.2) 1157 (20.0) 792 (27.3) 760 (26.2)

Hilang 307 (9.2) 876 (15.1) 289 (9.9) 318 (10.9)

IMT, kg/m2, rata-rata (SD) 28.3 (4.3) 28.7 (5.0) 0,017 28.4 (4.4) 28.5 (4.7) 0,505

< 25 295 (8.8) 482 (8.3) 0,001 253 (8.7) 271 (9.3)

25–30 712 (21,3) 913 (15.8) 603 (20.8) 538 (18,5)

> 30 438 (13.1) 789 (13.6) 382 (13.1) 419 (14,4)

Hilang 1900 (56,8) 3600 (62.2) 1667 (57,4) 1677 (57.7)

Hipertensi 2059 (61.6) 3396 (58.7) 0,008 1794 (61,8) 1811 (62.3) 0,646

Tipe 2 DM 1296 (38.7) 1876 (32,4) 0,001 1112 (38.3) 1120 (38,6) 0.829

Dislipidemia 1531 (45,8) 2227 (38.5) 0,001 1271 (43,8) 1285 (44.2) 0,711

CAD 533 (15.9) 803 (13.9) 0,008 461 (15.9) 461 (15.9) 1
AF 152 (4,5) 457 (7.9) 0,001 145 (5.0) 177 (6.1) 0,067

Aritmia lainnya 20 (0.6) 39 (0.7) 0.661 15 (0,5) 23 (0.8) 0.193

Stroke sebelumnya 313 (9.4) 506 (8.7) 0,327 268 (9.2) 286 (9.8) 0,421

Perdarahan otak 10 (0.3) 24 (0.4) 0,381 10 (0.3) 6 (0.2) 0,317

Perdarahan pencernaan 63 (1.9) 123 (2.1) 0,428 31 (1.1) 25 (0.9) 0,420

Perdarahan lainnya 81 (2.5) 160 (4.2) 0.323 75 (2.6) 74 (2.5) 0,934

BP
Kontrol yang buruk (≥140/90 mmHg) 1117 (33.4) 1605 (27.7) 0,001 954 (32.8) 880 (30.3) 0,041

Tekanan darah sistolik, rata-rata (SD) 137.9 (15.6) 135.9 (15.3) 0,001 137.9 (15.6) 136,2 (14,9) < 0,001

BP diastolik, rata-rata (SD) 74.7 (9.3) 74,5 (8,9) 0,347 74.7 (9.3) 74.5 (9.0) 0,405

Total

kolesterol, mg/dL, mean (SD) 193,3 (42,2) 194,8 (41,5) 0.269 194.0 (42.1) 193.6 (42.8) 0.801

kolesterol LDL, mg/dL, mean (SD) 116,8 (36,4) 117,8 (35,4) 0,440 117,3 (36,4) 115,9 (35,8) 0,346

≤ 100 479 (34,3) 688 (31.8) 0,119 401 (33.9) 407 (34,4) 0,068

> 100 916 (65.7) 1474 (68.2) 783 (66.1) 777 (65.6)

≤ 150 1135 (81,4) 1764 (81.6) 0,864 960 (81.1) 979 (82,7) 0.311

> 150 260 (18,6) 398 (18.4) 224 (18.9) 205 (17.3)

eGFR (MDRD), mL/menit/1.73m2

≤ 30 30 (0.9) 83 (1.4) 0,001 27 (0.9) 31 (1.1) 0,728

Nyata dkk. Gangguan Kardiovaskular BMC (2018) 18:85 Halaman 4 dari 7

Tabel 1 Karakteristik dasar dari populasi yang disertakan sebelumnya (n = 9129) dan setelah (n = 5810) pencocokan skor
kecenderungan: sosio-demografi, komorbiditas, penentuan laboratorium, komedi (Lanjutan)
Variabel Sebelum pencocokan PS Setelah pencocokan PS

N (%) Cilostazol (n = 3345) Pentoxifylline (n = 5784) P-nilai Cilostazol (n = 2905) Pentoxifylline (n = 2905) P-nilai
30–59 387(11.6) 754 (13.0) 352 (12.1) 374 (12,9)

≥ 60 1222 (36,5) 1854 (32.1) 1021 (35.1) 1027 (35,4)

Hilang 1706 (51,0) 3093 (53,5) 1505 (51,8) 1473 (50,7)

Diuretik 863 (25,8) 1905 (32,9) < 0,001 796 (27.4) 813 (28.) 0,618

-blocker 625 (18.7) 1082 (18.7) 0.979 560 (19.3) 546 (18.8) 0,640

Antagonis saluran kalsium 721 (21.6) 1216 (21,0) 0,550 639 (22.0) 635 (21,9) 0,899

ACEI* 1288 (38.5) 1931 (33.4) 0,001 1102 (37.9) 1092 (37,6) 0,787

ARB* 949 (28.4) 1444 (25.0) 0,001 833 (28.7) 857 (29,5) 0,488

Vasodilator 397 (11,9) 779 (13,5) 0,028 360 (12,4) 372 (12.8) 0,635

Agen pengubah lipid 2077 (62.1) 2652 (45,9) 0,001 1716 (59.1) 1698 (58,5) 0,631

Obat antidiabetes dan insulin 1275 (38.1) 1793 (31,0) < 0,001 1104 (38.0) 1079 (37.1) 0,498

Inhibitor pompa proton 1967 (58.8) 3541 (61.2) 0,023 1724 (59.3) 1759 (60,6) 0,349

NSAID* 1233 (36.9) 2290 (39,6) 0,010 1085 (37.3) 1094 (37.7) 0,807

OAC* 342 (10.2) 696 (12.0) 0,009 301 (10.4) 311 (10.7) 0.669

Antiplatelet 2169 (64,8) 2740 (47,4) 0,001 1797 (61.9) 1776 (61.1) 0,571

* PS skor kecenderungan, SD simpangan baku, BANTALAN penyakit arteri perifer, ABPI indeks tekanan pergelangan kaki-brakialis, BMI Indeks massa tubuh, DM diabetes mellitus,CAD
penyakit arteri koroner, AF fibrilasi atrium, BP tekanan darah, eGFR perkiraan laju filtrat glomerulus, MDRD modifikasi diet dalam formula penyakit ginjal,ACEI penghambat enzim
pengubah angiotensin, ARB penghambat reseptor angiotensin, NSAID obat anti inflamasi non steroid, OAC antikoagulan oral
* * ABPI, nilai rata-rata dalam 6 bulan terakhir. BP, nilai rata-rata dalam satu tahun terakhir. Pengukuran kolesterol, nilai terakhir dalam 6 bulan sebelumnya. eGFR, nilai rata-rata dalam 6 bulan
terakhir. Pengobatan bersama, 6 bulan sebelum inklusi

Hasil yang diharapkan menjadi 53-96%. Perkiraan ini telah dilakukan

Kami mengumpulkan kejadian berikut dari CMBD- dengan uji Log-Rank dengan tingkat alfa 5% dalam
HA selama masa penelitian: perdarahan kontras bilateral.
(perdarahan gastrointestinal dan otak total dan
spesifik), stroke, CAD, dan aritmia.
Analisis statistik
Sampel, proses pencocokan, dan kekuatan statistik Statistik deskriptif digunakan untuk meringkas informasi
Kedua kohort dicocokkan untuk menyeimbangkan secara keseluruhan. Untuk membandingkan karakteristik
karakteristik sosio-demografis, komorbiditas dan dasar antara kelompok perlakuan, uji Chi-kuadrat
komedi. Metode yang digunakan adalah “Nearest digunakan untuk variabel kategori dan uji-t Student untuk
Neighbour” yang didasarkan pada logit Link Propensity variabel kuantitatif.
Score (PS) dengan library “MatchIt” dari R (v3.0.1). Model regresi Cox bersyarat digunakan untuk
Variabel yang digunakan untuk membangun PS ini adalah: memperkirakan tingkat kejadian dan rasio bahaya (HR)
jenis kelamin, usia, BMI, status merokok, komorbiditas, dan nilai orang/waktu digunakan sebagai penyeimbang.
kontrol BP, perkiraan filtrasi glomerulus sesuai MDRD, ABPI Fungsi risiko dan HR diperkirakan dengan interval
dan komedi pada awal. kepercayaan 95% (CI) untuk membandingkan kedua
Sampel yang cocok akhir termasuk 5.810 individu, kelompok. 95% CI danP-nilai dihitung dengan kesalahan
2905 per kelompok. Setelah proses pencocokan, standar yang kuat (berdasarkan cluster). Asumsi Goodness
36,4% sampel (n = 3319) telah dihapus dan bias of Fit dan Proportional Hazards model Cox dinilai melalui
potensial antara dua sampel (keseluruhan vs cocok) metode residual Schoenfeld.
berkurang dalam 83%. Dengan asumsi bahwa Analisis ini dilakukan pada populasi 5810 pasien
kohort dari 5.810 pasien dengan masa tindak lanjut dan dalam tiga subkelompok pasien:
5 tahun memiliki insiden kejadian kardiovaskular > 65 tahun, pasien yang terdiagnosis DM tipe 2 dan
4,3% pada salah satu kelompok (data insiden pasien yang mendapat terapi antiplatelet.
simtomatik dari studi ARTPER [3]), dan antara 1% (HR Semua uji statistik adalah dua sisi pada tingkat signifikansi
= 1,23) hingga 2% (HR = 1,46) kejadian yang 5%. Analisis dilakukan dengan menggunakan SPSS-IBM PC
disebabkan oleh cilostazol, kekuatan statistik akan v.18 dan Stata v.11 (Stata Corp., Collage Station, TX).
Nyata dkk. Gangguan Kardiovaskular BMC (2018) 18:85 Halaman 5 dari 7

Hasil perbedaan yang signifikan di antara mereka untuk keseluruhan

Selama masa penelitian, 9129 pasien memenuhi kriteria
inklusi; 3345 menerima pengobatan dengan cilostazol dan
5784 dengan pentoxifylline. Pasien dalam kedua kelompok
berbeda dalam sebagian besar karakteristik dasar (Tabel1).
Setelah pencocokan PS, ada 2905 pasien per kelompok.
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel1, kebanyakan pasien
(76%) di kedua kohort adalah laki-laki. Usia rata-rata mereka
serupa pada kedua kelompok. Ada perbedaan antara
kelompok dalam frekuensi perokok; lebih dari 25% pasien
pada kedua kelompok adalah perokok aktif. Persentase nilai
yang hilang dari variabel ini masing-masing adalah 9,9 dan
10,9% pada pengguna cilostazol dan pentoxifylline.
Kami menganalisis frekuensi dan kejadian perdarahan,
kejadian serebrovaskular dan kardiovaskular membandingkan
dua kohort (Tabel 2). Tidak ada secara statistik
populasi yang disertakan.
Kami juga melakukan tiga analisis subkelompok untuk
kelompok pasien berikut: 1) lebih tua dari 65, 2) pasien
dengan DM tipe 2, dan 3) pasien yang diobati dengan
antiplatelet. Kami tidak menemukan perbedaan yang
signifikan antara kedua kelompok pengobatan pada
subkelompok orang yang lebih tua dari 65 tahun atau pada
pasien dengan DM tipe 2. Untuk pasien yang diobati dengan
antiplatelet, kami menemukan perbedaan antara cilostazol
dan pentoxifylline dalam tingkat perdarahan lainnya, yang
meliputi perdarahan mata, perdarahan anus dan rektum,
epistaksis dan perdarahan yang tidak diklasifikasikan di
tempat lain; dan dalam tingkat setiap perdarahan. Insiden
kejadian ini lebih tinggi pada pengguna pentoxifylline
daripada pengguna cilostazol (Tabel3).

Meja 2 Frekuensi dan kejadian kejadian dalam populasi Tabel 3 Frekuensi dan kejadian kejadian pada populasi dengan
penelitian (n = 5180) pengobatan bersama dengan antiplatelet (n = 3573)
Risiko pada 5 tahun Risiko pada 5 tahun

hasil n (%) CI95% SDM CI95% P nilaiA hasil n (%) CI95% SDM CI95% P nilaiA
Perdarahan gastrointestinal Perdarahan gastrointestinal

Cilostazol 35 1.2 0,8–1,6 1,10 0,7–1,8 0,711 Cilostazol 15 0.8 0,4–1,3 0,67 0,3–1,3 0,232

Pentoxifylline 31 1.1 0,7–1,4 Pentoxifylline 22 1.2 0.7–1.8

Perdarahan otak Perdarahan otak
Cilostazol 23 0.8 0,5–1,1 0,79 0,5–1,4 0,392 Cilostazol 14 0.8 0.4–1.2 1,23 0,6–2,7 0,604
Pentoxifylline 30 1.0 0,7–1,4 Pentoxifylline 13 0,7 0,3–1,1

Perdarahan lainnya Perdarahan lainnya

Cilostazol 92 3.2 2.5–3.8 0.83 0.6–1.2 0.267 Cilostazol 55 3.1 2.3–3.9 0,65 0,5–0,9 0,014

Pentoxifylline 115 4.0 3.2–4.7 Pentoxifylline 85 4,8 3,8–5,8

Perdarahan apapun Perdarahan apapun

Cilostazol 115 4.0 3.2–4.7 0.82 0,6–1,1 0,119 Cilostazol 69 3,8 3,0–4,7 0.72 0,5–1,0 0,040

Pentoxifylline 143 4.9 4.1–5.7 Pentoxifylline 98 5,5 4,5–6,6

CAD CAD
Cilostazol 287 9.9 8.8–11.0 0,94 0,8–1,1 0,433 Cilostazol 224 12,5 10,9–14,0 0,93 0,8–1,1 0,427

Pentoxifylline 305 10,5 9,4–11,6 Pentoxifylline 237 13.3 11.8–14.9

Pukulan Pukulan

Cilostazol 161 5.5 4.7–6.4 0,94 0.8–1.2 0,564 Cilostazol 103 5,7 4,7–6,8 0.83 0,6–1,1 0.180

Pentoxifylline 171 5.9 5.0–6.7 Pentoxifylline 121 6.8 5.6–8.0

AF AF
Cilostazol 194 6.7 5.8–7.6 1.02 0.8–1.2 0.857 Cilostazol 122 6.8 5.6–8.0 1.0 0,8–1,3 0,999

Pentoxifylline 190 6.5 5.6–7.4 Pentoxifylline 120 6,8 5,6–7,9

Aritmia lainnya Aritmia lainnya
Cilostazol 89 3.1 2.4–3.7 1,14 0,8–1,5 0,392 Cilostazol 61 3.4 2.6–4.2 1,42 1,0–2,1 0,082
Pentoxifylline 78 2.7 2.1–3.3 Pentoxifylline 42 2.4 1.7–3.1
CI 95% Interval Keyakinan dengan 95%, SDM tingkat bahaya, CAD penyakit arteri koroner, CI 95% Interval Keyakinan dengan 95%, SDM tingkat bahaya, CAD penyakit arteri koroner,
AF fibrilasi atrium AF fibrilasi atrium
P-nilai dihitung menggunakan regresi Cox univariat dengan kesalahan standar yang kuat oleh
A A P-nilai dihitung menggunakan regresi Cox univariat dengan kesalahan standar yang kuat oleh
kelompok (pasangan) kelompok (pasangan)
Penting P-nilainya dicetak tebal Penting P-nilai dalam huruf tebal
Nyata dkk. Gangguan Kardiovaskular BMC (2018) 18:85
Diskusi
Dalam studi kohort tentang keamanan cilostazol pada PAD,
kami mengidentifikasi 9129 pasien yang memulai cilostazol
atau pentoxifylline selama masa studi. Mereka berbeda dalam
sebagian besar karakteristik sosio-demografis dan klinis.
Setelah pencocokan PS, kohort disusun oleh 2905 pengguna
cilostazol dan 2905 pengguna pentoxifylline dengan
karakteristik yang sebanding antar kelompok.
Kami menganalisis frekuensi dan kejadian perdarahan, kejadian
serebrovaskular dan kardiovaskular dan kami menemukan
perbedaan yang tidak signifikan secara statistik antara cilostazol
dan pentoxifylline. Kami juga melakukan tiga sub-analisis pada
subkelompok pasien berikut: 1) populasi≥65 tahun, 2) pasien
terdiagnosis DM tipe 2 dan 3) pasien yang mendapat terapi
antiplatelet. Untuk pasien yang diobati dengan antiplatelet lain,
pentoxifylline menunjukkan insiden yang lebih tinggi daripada
cilostazol untuk perdarahan keseluruhan, dan untuk kelompok
perdarahan lain, yang meliputi perdarahan mata, perdarahan
anus dan rektum, epistaksis dan perdarahan yang tidak
diklasifikasikan di tempat lain.
Hasil kami sejalan dengan penelitian sebelumnya, yang
tidak menemukan peningkatan perdarahan, CAD atau
kejadian aritmia pada pasien yang diobati dengan cilostazol.
Dalam uji klinis yang dilakukan oleh Dawson et al. [19] pasien
diacak untuk menerima cilostazol, pentoxifylline atau plasebo
dan jarak berjalan maksimal diukur setelah 4, 8, 12, 16, 20 dan
24 minggu. Mereka juga mempelajari frekuensi efek samping
yang umum dan kelompok "efek samping yang serius"
memiliki frekuensi yang sama pada ketiga kelompok, dengan
perbedaan yang tidak signifikan.
Dalam tinjauan sistematis uji klinis yang membandingkan
cilostazol dengan plasebo atau obat lain yang saat ini diketahui
meningkatkan jarak berjalan kaki, seperti pentoxifylline, 3718
pasien dinilai dan tidak ada bukti yang jelas tentang perbedaan
antara kelompok pengobatan mana pun dan risiko AMI, stroke
atau semua penyebab kematian [20].
Dalam studi kohort yang dilakukan oleh Leeper et al. [21], 232 pasien
dengan PAD yang diobati dengan cilostazol dicocokkan dengan 1:5 PS
dengan 1160 pasien yang tidak menggunakan obat ini. Selama rata-
rata tindak lanjut 4,2 tahun, mereka tidak menemukan hubungan
antara cilostazol dan kejadian serebrovaskular atau kardiovaskular
(ATAU untuk stroke 1,13, 95%CI 0,82-1,55; ATAU untuk AMI 1,00, 95%CI
0,71-1,39) atau kematian ( ATAU 0,86, 95%CI 0,63-1,18). Mereka juga
tidak menemukan peningkatan kejadian aritmia.
Data yang diterbitkan sebelumnya di Spanyol [13] mempelajari
pasien lanjut usia dengan komorbiditas yang mendasari dan
menerima sejumlah besar obat bersamaan. Ukuran sampel
penelitian yang kecil tidak memungkinkan untuk membuat
kesimpulan yang pasti. Cilostazol harus digunakan untuk IC hanya
pada pasien tanpa kontraindikasi untuk pengobatan dan harus
digunakan dengan hati-hati pada pasien polimedikasi lanjut usia,
pada mereka yang menerima dua atau lebih agen antiplatelet atau
antikoagulan tambahan dan pada mereka yang menerima
inhibitor kuat CYP3A4 atau CYP2C19.
Halaman 6 dari 7
Kekuatan dan keterbatasan
Kekuatan penelitian kami adalah penggunaan data kesehatan
otomatis yang menyiratkan sejumlah besar pasien yang
disertakan, keterwakilan untuk populasi umum, catatan sosio-
demografis dan kesehatan yang lengkap, tindak lanjut yang
lama, dan data praktik klinis nyata.
Beberapa keterbatasan studi observasional yang dilakukan
dengan catatan kesehatan elektronik adalah informasi yang
hilang atau tidak lengkap, resep yang tidak terkait dengan
kode diagnosis dan kemungkinan pembaur. Keterbatasan
khusus dari penelitian kami adalah informasi yang mungkin
tidak lengkap tentang hasil, karena kami hanya menangkap
data perdarahan, kejadian CAD atau aritmia dari keluarnya
rumah sakit (CMBD-HA) dan bukan dari catatan di PHC dari
SIDIAP. Hal ini dapat mengakibatkan infraestimasi kejadian
yang dapat berhubungan dengan pengobatan cilostazol.
Namun, ini akan menghasilkan infraestimasi di kedua
kelompok. Keterbatasan lain adalah relatif rendahnya jumlah
pasien dengan kode diagnosis PAD selama masa penelitian,
karena penentuan ABPI tidak dilaksanakan di semua pusat
PHC dalam pengaturan kami. Saat ini, masalah ini
terpecahkan.
Kesimpulan
Pasien yang diobati dengan cilostazol jelas berbeda dari
mereka yang diobati dengan pentoxifylline pada awal, jadi
mereka dicocokkan melalui PS.
Setelah pencocokan, kami tidak menemukan perbedaan antara
kelompok perlakuan dalam kejadian perdarahan atau kejadian
kardiovaskular dan serebrovaskular. Kami juga tidak menemukan
perbedaan dalam subkelompok tertentu, kecuali peningkatan
tingkat perdarahan keseluruhan dengan pentoxifylline pada
pasien yang diobati dengan antiplatelet tambahan.
Cilostazol harus digunakan dengan hati-hati pada pasien
polimedikasi lanjut usia untuk menghindari efek samping.
File tambahan
File tambahan 1: Tabel S1, yang mencakup kode diagnosis ICD9 dan ICD10 dan kode
obat ATC untuk variabel yang termasuk dalam penelitian. (DOCX 17 kb)
Singkatan
ABPI: Indeks tekanan pergelangan kaki-brakial; ACEI: Penghambat enzim
pengubah angiotensin; AMI: Infark miokard akut; ARB: Penghambat reseptor
angiotensin; ATC: Klasifikasi kimia terapeutik anatomi; BMI: Indeks massa tubuh;
CAD: Penyakit arteri koroner; CI: Interval kepercayaan; CMBD-
HA: Kumpulan data minimum saat keluar dari rumah sakit; DM: Diabetes melitus;
ECAP: Catatan kesehatan elektronik dari layanan kesehatan primer; EMA: Badan
obat-obatan Eropa; HR: Rasio bahaya; IC: Klaudikasio intermiten;
ICD: Klasifikasi penyakit internasional; ICS: Institut català de la salut; LDL:
Lipoprotein densitas rendah; MDRD: Modifikasi diet pada penyakit ginjal; NSAID:
Obat antiinflamasi nonsteroid; OAC: Antikoagulan oral; ATAU: Rasio peluang; PAD:
Penyakit arteri perifer; Puskesmas: Kesehatan primer; PS: Skor kecenderungan;
SIDIAP: Sistem informasi penelitian di layanan primer; SmPC: Ringkasan
karakteristik produk
ucapan terima kasih
Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua staf yang terlibat dalam ekstraksi data dari database SIDIAP.
Nyata dkk. Gangguan Kardiovaskular BMC (2018) 18:85
Real J, Giner-Soriano M, Morros R, Pera G, Forés R. Poster presentasi. Cilostazol
pada penyakit arteri perifer: kejadian kardiovaskular dan perdarahan dalam
kondisi penggunaan nyata. Kongres ke-12 Asosiasi Eropa untuk Farmakologi dan
Terapi Klinis. 28/06/2015, Madrid (Spanyol).Terapi Klinis 2015;37(8):e122.
Pendanaan
“Cilostazol untuk pengobatan penyakit arteri perifer: kejadian kardiovaskular dan
perdarahan dalam kondisi penggunaan nyata” menerima dana dari Kementerian
Kesehatan, Kebijakan Sosial dan Kesetaraan (Pemerintah Spanyol) melalui Hibah 2011
untuk Penelitian Klinis Independen (EC11–343).
Ketersediaan data dan bahan
Kumpulan data yang digunakan dan dianalisis tersedia dari penulis terkait atas
permintaan yang wajar.
Kontribusi penulis
JR, CS, RF, GP, ER, MTA, JRM, AH dan RM berpartisipasi dalam desain
penelitian. JR dan GP melakukan analisis statistik. Semua penulis
berpartisipasi dalam interpretasi hasil. MGS dan RM menulis naskah.
Semua penulis meninjau versi final naskah.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Penelitian ini mengikuti peraturan nasional dan internasional: Deklarasi Prinsip-Prinsip
Etika Helsinki untuk Penelitian Medis yang Melibatkan Subyek Manusia dan prinsip-
prinsip serta pedoman Praktik Penelitian yang Baik.
Komite Etika Penelitian Klinis IDIAP Jordi Gol, lembaga referensi untuk penelitian di
PHC ICS, menyetujui protokol penelitian. Mengenai data yang terkandung dalam
database dan menurut undang-undang Spanyol tentang kerahasiaan dan
perlindungan data (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de
Datos de Carácter Personal), data yang termasuk dalam SIDIAP selalu
dianonimkan. Dengan demikian, tidak perlu meminta persetujuan kepada peserta.
Untuk keterkaitan dengan database CMBD-HA (atau database lainnya), SIDIAP menggunakan “pihak
ketiga yang terpercaya” untuk menjamin kerahasiaan saat menautkan kedua sumber data tersebut.
Pihak ketiga ini tidak memiliki akses ke informasi klinis, hanya ke kode dan ID.
Kepentingan yang bersaing
Semua penulis menyatakan: tidak ada dukungan dari organisasi mana pun untuk karya yang
dikirimkan; tidak ada hubungan keuangan dengan organisasi mana pun yang mungkin
berkepentingan dengan karya yang dikirimkan, dan tidak ada hubungan atau aktivitas lain yang
dapat memengaruhi karya yang dikirimkan.
Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam
peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.
Detail penulis
1Unitat de Suport a la Recerca Barcelona, Institut Universitari d'Investigació en
Atenció Primria Jordi Gol (IDIAPJGol), Barcelona, Spanyol. 2Epidemiologia i Salut
Pública, Universitat Internacional de Catalunya, Sant Cugat, Spanyol.
3CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto
de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, Spanyol. 4Unitat de Suport a la Recerca Lleida,
Institut Universitari d'Investigació en Atenció Primria Jordi Gol (IDIAPJGol), Lleida,
Spanyol. 5Universitat de Lleida, Lleida, Spanyol. 6Institut Catal de la Salut, Lleida,
Spanyol. 7Institut Universitari d'Investigació en Atenció Primria Jordi Gol
(IDIAPJGol), Gran Via de les Corts Catalanes 587, tic, 08007 Barcelona, Spanyol. 8
Universitat Autnoma de Barcelona, Bellaterra (Cerdanyola del Valls), Gran Via de
les Corts Catalanes 587, tic, 08007 Barcelona, Spanyol.
9Institut Catal de la Salut, Gran Via de les Corts Catalanes 587, tic, 08007 Barcelona,
Spanyol. 10Centre d'Atenció Primària Riu Nord-Riu Sud Santa Coloma de Gramenet.
Direcció d'Atenció Primària Metropolitana Nord. Institut Catal de la Salut,
Barcelona, Spanyol.11Unitat de Suport a la Recerca Metropolitana Nord, Institut
Universitari d'Investigació en Atenció Primria Jordi Gol (IDIAPJGol), Mataró,
Spanyol. 12Unitat de Farmcia. Direcció d'Atenció Primària Lleida. Institut Catal de la
Salut, Lleida, Spanyol.13Unit Epidemiologi Layanan Kardiovaskular, Rumah Sakit
Universitari Vall d'Hebron, CIBER of Epidemiology and Public Health (CIBERESP),
Instituto de Salud Carlos III Barcelona, Barcelona, Spanyol. 14Plataforma SCReN
(Jaringan Penelitian Klinis Spanyol), Unidad de Investigación Clínica y Ensayos
Clínicos (UICEC) IDIAPJGol, Barcelona, Spanyol.
Halaman 7 dari 7
Diterima: 15 Januari 2018 Diterima: 26 April 2018
Referensi
1. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiologi penyakit arteri perifer. Lingkaran Res.
2015;116:1509–26.
2. Fowkes FGR, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, dkk.
Perbandingan perkiraan global prevalensi dan faktor risiko penyakit arteri
perifer pada tahun 2000 dan 2010: tinjauan sistematis dan analisis. Lancet
Elsevier Ltd. 2013;382:1329–40.
3. Alzamora MT, Fores R, Baena-Diez JM, Pera G, Toran P, Sorribes M, dkk. Studi
penyakit arteri perifer (PERART/ARTPER): prevalensi dan faktor risiko pada
populasi umum. Kesehatan Masyarakat BMC. 2010;10:38.
4. Félix-Redondo FJ, Fernández-Bergés D, Grau M, Baena-Diez JM, Mostaza JM, Vila
J. Prevalencia y características clínicas de la enfermedad arterial periférica en
la población general del estudio Hermex. Rev Esp Cardiol. 2012;65:726–33.
5. Pande RL, Perlstein TS, Beckman JA, Creager MA. Pencegahan sekunder dan
kematian pada penyakit arteri perifer: studi pemeriksaan kesehatan dan gizi
nasional, 1999 hingga 2004. Sirkulasi. 2011;124:17–23.
6. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, Folsom AR, Hirsch AT,
Dramaix M, de Backer G, Wautrecht JC, Kornitzer M, Newman AB, Cushman M,
Sutton-Tyrrell K, Fowkes FG, Lee AJ, Price JF, d'Agostino RB, Murabito JM, Norman PE,
MM JK. Indeks brakialis pergelangan kaki dikombinasikan dengan skor risiko
Framingham untuk memprediksi kejadian kardiovaskular dan kematian: meta-
analisis. JAMA J. 2008;300:197–208.
7. Khan S, Cleanthis M, Smout J, Flater M, Stansby G. Modifikasi gaya hidup pada
penyakit arteri perifer. Eur J Vasc Endovasc Bedah. 2005;29:2–9.
8. Leng G, Fowler B, Ernst E. Latihan untuk klaudikasio intermiten. Dalam: Leng G, editor.
Sistem basis data Cochrane. Pdt. Chichester: Wiley; 2000.
9. Ringkasan Karakteristik Produk (Ficha Técnica), Elorgan. hemovas. Sanofi-
Aventis SA. 2009. hal 1-30. AEMPS
10. Ringkasan Karakteristik Produk, Pletal E. Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Lacer SA. EMA. 2013. hal. 1–11.
11. Gresele P, Momi S, Falcinelli E. Terapi anti-platelet: inhibitor
phosphodiesterase. Br J Clin Pharmacol. 2011;72:634–46.
12. Badan Obat Eropa. Badan obat-obatan Eropa merekomendasikan untuk membatasi
penggunaan obat-obatan yang mengandung cilostazol. 2013;44:4–7. EMA/98571/2013
13. González-Ruiz M, Cuaresma-Lasheras M, Blanco-Ramos I, Rodríguez-Dichico
G, Montero-Corominas D. Cilostazol: dari laporan spontan reaksi
kardiovaskular dan hemoragik hingga evaluasi manfaat-risiko
menyeluruh di Eropa. Sebuah generasi sinyal. Basic Clin Pharmacol
Toxicol. 2011;109:36–36.
14. Castellsague J, Perez-Gutthann S, Calingaert B, Bui C, Varas-Lorenzo C, Arana
A, dkk. Karakterisasi pengguna baru cilostazol di Inggris, Spanyol, Swedia,
dan Jerman. Farmakoepidemiol. Obat Saf. 2017;26(6):615–24.
15. (NICE) Institut Nasional untuk Kesehatan & Keunggulan Klinis. Penyakit arteri
perifer: diagnosis dan manajemen | Panduan dan pedoman | BAIK. BAIK;
2014. Tersedia dari:https://www.nice.org.uk/guidance/cg147/resources/
peripheral-arterial-disease-diagnosis-and-management-35109575873989
16. (NICE) Institut Nasional untuk Kesehatan & Keunggulan Klinis. Cilostazol, naftidrofuryl
oksalat, pentoxifylline dan inositol nicotinate untuk pengobatan klaudikasio
intermiten pada orang dengan penyakit arteri perifer | Panduan dan pedoman |
BAIK. BAIK; 2011. Tersedia dari:https://www. nice.org.uk/guidance/ta223
17. SIDIAP. SIDIAP. Sistem informasi penelitian di Primary Care. 2017.
Tersedia dari:http://www.sidiap.org/index.php/en
18. Salam Kucing. Servei Catal de la Salut. Conjunt mínim bàsic de dades (CMBD) 2017.
Tersedia dari:http://catsalut.gencat.cat/ca/proveidors-professionals/registres-
catalegs/registres/cmbd/
19. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW, Martin JD, Bortey EB, dkk.
Perbandingan cilostazol dan pentoxifylline untuk mengobati klaudikasio
intermiten. Apakah J Med. 2000;109:523–30.
20. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol
untuk klaudikasio intermiten. Dalam: Cleanthis M, editor. Sistem basis data
Cochrane. Pdt. Chichester: Wiley; 2014.
21. Leeper NJ, Bauer-Mehren A, Iyer SV, LePendu P, Olson C, Shah NH, dkk. Bukti berbasis
praktik: membuat profil keamanan Cilostazol dengan teks-Mining of Clinical Notes.
Smalheiser NR, editor. PLoS One Public Lib Sci. 2013;8:e63499.