Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Keamanan dan kemanjuran cilostazol dalam
pengelolaan klaudikasio intermiten
Yung-Wei Chi
Carl J Lavie
Richard V Milani
Christopher J White
Departemen Kardiologi, Yayasan
Klinik Ochsner, New Orleans, LA, AS
Korespondensi: Departemen Kardiologi
Yung-Wei Chi, Bagian Kedokteran Vaskular,
Sistem Kesehatan Ochsner, 2005 Veterans
Blvd., Metairie, LA 7002, AS
Telp +1 504 842 4168 Faks
+1 502 842 6558 Email
ychi@ochsner.org
TINJAUAN
Abstrak: Penyakit arteri perifer (PAD) adalah masalah kesehatan utama yang mempengaruhi jutaan pasien di
seluruh dunia. Banyak yang akan menderita klaudikasio intermiten (IC), yang menyebabkan penurunan
kualitas hidup (QoL) yang nyata. Selain intervensi bedah dan endovaskular untuk meningkatkan hasil spesifik
ekstremitas, farmakoterapi adalah alat yang efektif dalam pengobatan IC. Cilostazol, obat yang disetujui oleh
Administrasi Obat Federal untuk pengobatan IC, telah menunjukkan kemanjuran yang konsisten dalam
meningkatkan kapasitas olahraga dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan secara
keseluruhan. Naskah ini akan meninjau farmakokinetik, keamanan, dan kemanjuran cilostazol dalam
pengobatan pasien dengan IC serta membandingkan agen ini dengan terapi non-invasif lain yang terbukti
untuk PAD.
Kata kunci: penyakit arteri perifer, cilostazol, klaudikasio intermiten, terapi olahraga yang
diawasi
pengantar
Penyakit arteri perifer (PAD) paling sering disebabkan oleh aterosklerosis,
mempengaruhi jutaan pasien di seluruh dunia, dan dikaitkan dengan morbiditas
dan mortalitas yang signifikan (Hiatt 2001). PAD didefinisikan sebagai obstruksi
aorta perut infra-renal dan arteri ekstremitas bawah yang mengurangi aliran arteri
selama latihan dan/atau saat istirahat. Klaudikasio intermiten (IC) adalah gejala yang
paling umum pada pasien dengan PAD dan berhubungan dengan ketidaknyamanan
akibat olahraga pada otot, berkurang dengan istirahat; ini dapat menyebabkan
penurunan kualitas hidup (QoL) dan aktivitas sehari-hari. Namun, IC adalah salah
satu gejala. Banyak pasien memiliki jarak berjalan yang terbatas (klaudikasio
atipikal) tetapi menyangkal IC, yaitu kelelahan atau kaki lelah atau sakit. Penyelidik
telah menemukan bahwa puncak jarak berjalan, waktu puncak berjalan,
Mengikuti prinsip umum bahwa aktivitas yang lebih intens membutuhkan konsumsi oksigen yang
lebih besar, kebutuhan konsumsi oksigen pada orang sehat meningkat dari 4 mL/kg/menit saat
istirahat menjadi sekitar 7 mL/kg/menit untuk perawatan diri, 9 mL/kg/ menit untuk membersihkan
rumah, 13 mL/kg/menit untuk menari, 14 mL/kg/menit untuk golf, 24 mL/kg/menit untuk joging, dan
31 mL/kg/menit untuk lari maraton (Ainsworth et al 2000). Mempertimbangkan bahwa kapasitas
oksigen puncak untuk individu dengan PAD jarang melebihi 14,8± 0,8 mL/kg/menit (Hiatt et al 1992),
tampak bahwa bahkan ketika bekerja pada kapasitas maksimum, banyak pasien PAD mungkin tidak
memiliki kemampuan untuk menyelesaikan aktivitas kehidupan sehari-hari. Subyek dengan IC
menunjukkan durasi latihan rata-rata 10,6 menit, yang kira-kira setengah dari yang ditunjukkan oleh
kontrol yang sesuai dengan usia (p - 0,05) (Hiatt et al 1987). Selain itu, defisit terkait PAD dalam kinerja
latihan disertai dengan sekitar 50% penurunan kapasitas oksigen, menunjukkan bahwa tingkat
penurunan PAD sebanding dengan yang terkait dengan gagal jantung kongestif kelas III (Hiatt 2001).
Sejumlah obat (Tabel 1) telah diuji untuk terapi IC, dengan hasil yang sebagian
besar mengecewakan. Di antara banyak farmakoterapi yang gagal, prostaglandin
Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko 2008:4(6) 1197–1203 1197
© 2008 Dove Medical Press Limited. Seluruh hak cipta
Chi dkk
tampaknya memiliki potensi yang menjanjikan lebih dari
satu dekade yang lalu tetapi baru-baru ini telah terbukti
hanya memiliki kemanjuran yang sederhana (Hiatt 2001).
Obat antiplatelet, serotonin blocker, dan vasodilator juga
telah dipelajari, tetapi sejauh ini tidak ada yang
menunjukkan manfaat yang signifikan untuk pasien
dengan IC (Hiatt 2002). Di AS, dua agen telah disetujui
untuk indikasi seperti itu (cilostazol dan pentoxifylline),
tetapi hanya cilostazol yang menunjukkan kemanjuran
yang konsisten dalam memperluas kapasitas latihan dan
meningkatkan kualitas hidup (Beebe et al 1999; Dawson et
al 2000; Money et al 1998) . Akibatnya, cilostazol mungkin
menjadi pilihan farmakologis yang paling efektif secara
klinis untuk IC pada pasien AS. Naskah ini akan
memberikan gambaran tentang farmakologi, metabolisme,
keamanan,
Farmakologi
Cilostazol (Gambar 1) telah disetujui oleh Federal Drug
Administration (FDA) pada tahun 1999 untuk pengobatan
IC (Kumar dan Bhattacharya 2007). Ini menjadi tersedia
dalam bentuk generik pada tahun 2006. Ini adalah inhibitor
selektif reversibel dari fosfodiesterase (PDE) tipe III. Mirip
dengan anggota lain dari kelasnya, salah satu efek utama
dari cilostazol adalah peningkatan siklik adenosin
monofosfat (cAMP) dalam trombosit, otot polos pembuluh
darah, sel endotel, dan sel kaya PDE-III lainnya, yang dapat
menyebabkan sejumlah hasil yang menguntungkan (Tabel
2). Di antara manfaat potensial ini, cilostazol telah terbukti
menghambat aktivasi/agregasi trombosit, mengurangi
trombosis, meningkatkan vasodilatasi (Chapman dan Goa
2003), dan menginduksi produksi oksida nitrat (NO)
(Hashimoto et al 2006) serta menghambat proliferasi sel
otot polos. (Takahashi dkk 1992;
Tabel 1 Farmakoterapi diuji untuk terapi klaudikasio
intermiten
• Analog prostaglandin
• Antiplatelet
• Penghambat serotonin
• Vasodilator
• Naftidrofuril
• L-arginin
• Levocarnitine dan propionyl levocarnitine
• Terapi imunomodulasi
• Terapi antimikroba
• Inhibitor fosfodiesterase
1198
H
n HAI
n CH 2CH CH
2
CH
2 2 HAI
n
n H
n
SILOSTAZOL
Gambar 1 Komposisi biokimia cilostazol.
lipoprotein-kolesterol (HDL-C) (Lee et al 2001) dan menurunkan
kadar trigliserida plasma (Elam et al 1998), mempotensiasi
angiogenesis (Lee et al 2001), dan mengurangi peradangan
(Agrawal et al 2007). Meskipun mekanisme yang tepat untuk
manfaat cilostazol di IC masih belum diketahui, salah satu dari sifat
ini berpotensi berkontribusi pada kemanjuran gejala yang terkait
dengan agen farmakologis ini.
Studi in vitro dan/atau ex vivo menggunakan trombosit
dari sukarelawan sehat, pada pasien dengan aterosklerosis
dan pada pasien dengan penyakit serebrovaskular, telah
menunjukkan bahwa cilostazol secara reversibel menghambat
tahap primer dan sekunder agregasi trombosit (Chapman dan
Goa 2003). Cilostazol juga telah ditemukan lebih unggul
daripada aspirin dalam menekan agregasi trombosit ex vivo
dan memiliki beberapa efek pada fungsi trombosit yang lebih
kuat daripada obat antiplatelet tiklopidin (Ikeda et al 1987).
Cilostazol telah terbukti mengurangi agregasi trombosit tanpa
memperpanjang waktu perdarahan (Tamai et al 1999).
Sementara secara selektif menghambat fungsi trombosit
manusia, cilostazol tidak mempengaruhi produksi prostasiklin
dan tidak menghambat fungsi sel endotel vaskular (Tani et al
1992). Cilostazol juga menghasilkan vasodilatasi dengan
menghambat kontraksi sel otot polos akibat peningkatan
kadar cAMP dan penghambatan pelepasan ion kalsium
(Chapman dan Goa 2003). Cilostazol juga telah terbukti
menginduksi produksi NO dengan mengaktifkan endotel nitric
oxide synthase (eNOS) (Hashimoto et al 2006).
Cilostazol telah terbukti menghambat hiperplasia neointimal
dan mengembalikan fungsi endotel setelah cedera balon pada
arteri karotis tikus dengan menghambat pertumbuhan sel otot
polos pembuluh darah, sehingga merangsang produksi faktor
pertumbuhan hepatosit dalam sel endotel yang beregenerasi
dengan cepat (Aoki et al 2001).
Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko 2008:4(6)

Meja 2 Efek menguntungkan dari cilostazol
• Menghambat aktivasi dan agregasi trombosit
• Mengurangi trombosis
• Menghambat kontraksi sel otot polos
• Menghambat proliferasi sel otot polos
• Meningkatkan aliran darah anggota tubuh
• Meningkatkan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi plasma
• Mengurangi kadar trigliserida plasma
• Mempotensiasi angiogenesis
• Mengurangi peradangan
Cilostazol juga memiliki efek menguntungkan
pada lipid. Setelah 12 minggu terapi dengan
cilostazol, terjadi peningkatan 10% HDL-C dan 15%
penurunan trigliserida plasma (Elam et al 1998; Lee
et al 2001). Perubahan menguntungkan dengan
cilostazol ini terbukti pada 2 minggu untuk HDL-C
dan 4 minggu untuk trigliserida dan bertahan selama
12 minggu terapi. Tidak ada efek signifikan pada low-
density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) atau
kolesterol total, tetapi ada peningkatan 6% pada
kadar apolipoprotein A (Elam et al 1998, Lee et al
2001). Lebih menarik lagi, pada hewan percobaan
infark miokard (MI), cilostazol dalam kombinasi
dengan atorvastatin statin kuat memiliki efek
sinergis pada produksi oksida nitrat dan
pengurangan ukuran MI (Manickavasagam et al
2007).
Selain itu, pada pasien hipertensi dengan diabetes mellitus
tipe 2, penanda inflamasi - seperti protein reaktif C yang
sangat sensitif (hs-CRP), laju sedimentasi eritrosit (ESR), jumlah
leukosit total, dan malondialdehid plasma - telah terbukti
meningkat, menunjukkan tingkat peradangan dan stres
oksidatif yang tinggi. Cilostazol telah terbukti mengurangi
penanda inflamasi ini (Agrawal et al 2007). Dalam acak,
terbuka, add-on percobaan terkontrol pencegahan khusus
menilai efek cilostazol pada penanda inflamasi, 60 pasien
hipertensi -45 tahun dengan diabetes mellitus direkrut.
Cilostazol 100 mg 2×/hari diberikan kepada 30 pasien di
samping perawatan medis standar mereka. Pada follow-up 1
bulan, kelompok cilostazol menunjukkan penurunan signifikan
(p - 0,001) pada hs-CRP (24%), ESR (39%), jumlah leukosit total
(13%), dan malondialdehid plasma (18%) .
Metabolisme
Cilostazol diambil secara oral, dan konsentrasi obat dalam
plasma maksimal diamati pada 2,7 jam setelah akhir
Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko 2008:4(6)
Cilostazol dan klaudikasio intermiten
administrasi, mencapai kondisi mapan dalam waktu 96 jam
(Bramer et al 1999). Cilostazol sangat terikat pada protein
plasma, terutama albumin, dan memiliki fraksi bebas hingga
5% pada pasien dengan IC (Bramer et al 1999). Ini
dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4 dan pada tingkat lebih
rendah CYP2C19, terutama oleh metabolisme oksidatif untuk
banyak metabolit (Bramer et al 1997). Metabolit utama yang
diidentifikasi termasuk dehydro-cilostazol dan monohydroxy-
cilostazol, yang memiliki efek penghambatan pada agregasi
platelet (Bramer et al 1997).
Keamanan
Peringatan kotak hitam menunjukkan bahwa cilostazol harus
dihindari pada pasien dengan gagal jantung kongestif.
Peringatan tersebut tidak menentukan klasifikasi gagal jantung
atau tingkat keparahan yang harus dihindari. Peringatan ini
diberlakukan oleh FDA karena pengalaman sebelumnya terapi
milrinone oral kronis (penghambat PDE-III lain) pada pasien
dengan gagal jantung (Packer et al 1991). Mengenai kejadian
kardiovaskular dan kematian, risiko yang terkait dengan
cilostazol tampaknya sebanding secara numerik dengan
plasebo. Dalam analisis yang mencakup seluruh database
keamanan cilostazol selain 4 percobaan yang dilakukan di luar
AS (Pratt 2001), tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan
antara kelompok yang diobati dengan cilostazol dan plasebo
dalam tingkat MI, stroke, atau kematian kardiovaskular selama
tindak lanjut. ke atas (Pratt 2001). Lebih-lebih lagi,×/hari (6%)
atau 100 mg 2×/hari (7%) dosis cilostazol (Pratt 2001). Dengan
demikian, cilostazol tampaknya menjadi alternatif yang relatif
aman untuk terapi IC, menawarkan profil risiko-manfaat yang
dapat diterima untuk pasien dengan kondisi ini. Namun,
karena ada kotak hitam peringatan yang melarang pemberian
cilostazol pada pasien dengan gagal jantung kongestif, penulis
tidak merekomendasikan peresepan cilostazol untuk pasien
dengan IC tersebut.
Mirip dengan obat lain di kelasnya, cilostazol dikaitkan dengan
frekuensi yang cukup tinggi dari efek samping yang tidak
mengancam jiwa, terutama sakit kepala, yang mungkin terjadi
sebagai akibat dari sifat vasodilatasi. Sakit kepala terjadi pada 443
dari 1374 pasien (32%) yang diobati dengan cilostazol
dibandingkan dengan 40 dari 355 (11%) yang diobati dengan terapi
lain yang disetujui untuk IC, pentoxifylline, dan 127 dari 973 (13%)
yang diobati dengan plasebo (Pratt 2001). Selain itu, lebih banyak
pasien pada kelompok cilostazol daripada kelompok pentoxifylline
dan plasebo melaporkan diare (masing-masing 17% berbanding
8% dan 7%), tinja abnormal (14% berbanding 5% dan 4%, masing-
masing), edema perifer (7 % versus 4% dan 4%, masing-masing),
dan palpitasi (masing-masing 9% versus 2% dan 1%).
1199
Chi dkk

Sebuah studi klinis pasca-pemasaran besar (n = 1439) yang filin (400 mg 3×/hari), atau plasebo (3×/hari) selama 24 minggu.
sedang berlangsung, jangka panjang, yang dilakukan di AS, Pada akhir penelitian, pasien yang termasuk dalam kelompok
Jepang dan negara-negara Asia lainnya, Amerika Selatan, dan cilostazol telah menunjukkan peningkatan 54% dalam jarak
Inggris dari 1999 hingga 2003 baru-baru ini disimpulkan (Hiatt berjalan maksimal dari awal dibandingkan dengan peningkatan
2006). Pasien yang terpapar formulasi cilostazol yang 30% pada kelompok pentoxifylline (p - 0,05) dan 34% pada
dipasarkan dievaluasi untuk mengukur efek samping yang kelompok plasebo (p - 0,05) (Gambar 2) (Dawson et al 2000).
dilaporkan secara spontan. Pada akhir penelitian, 872 efek Percobaan sebelumnya telah menunjukkan hubungan dosis-
samping pengobatan yang muncul dilaporkan. Sebanyak 773 respons dengan cilostazol. Dalam satu penelitian (Beebe et al
peristiwa dianggap serius dan 99 tidak serius menurut definisi 1999), pasien IC yang menerima cilostazol 100 mg 2×/hari selama
FDA. Dari jumlah tersebut, 61 kejadian dalam 41 kasus 24 minggu meningkatkan jarak berjalan maksimal mereka sebesar
dianggap terkait narkoba oleh peneliti studi. Efek samping 51% di atas garis dasar, sedangkan mereka yang menerima 50 mg
serius terkait pengobatan yang terjadi dengan frekuensi 2×/dosis hari menunjukkan peningkatan hanya 38% dibandingkan
terbesar termasuk gagal jantung kongestif (14 kasus; 2%), dengan nilai dasar (p - 0,001 untuk kedua dosis versus plasebo)
perdarahan gastrointestinal (6 kasus; 1%), fibrilasi atrium (4 (Gambar 3). Dalam percobaan kedua, peningkatan bersih dalam
kasus; -1%), diare (3 kasus; - 1%), dan dispnea (3 kasus; -1%). jarak berjalan maksimal dibandingkan plasebo adalah 21% dengan
Sebanyak 572 kejadian dianggap tak terduga. Dari 872 cilostazol 100 mg×/hari dibandingkan dengan 7% untuk cilostazol
kejadian serius dan tidak serius yang diamati, 181 memerlukan 50 mg 2×/hari. Khususnya, pasien dalam kelompok cilostazol 50 mg
penghentian cilostazol karena efek samping. Efek samping dan 100 mg menunjukkan perbaikan dalam ukuran global fungsi
yang paling sering membutuhkan penghentian adalah gagal fisik dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (p -
jantung kongestif (26 kasus; 2%), diare (15 kasus; 1%), dan sakit 0,05) (Strandness et al 1998). Secara kolektif, lebih dari 2.700 pasien
kepala (14 kasus; 1%). IC diselidiki dalam delapan uji klinis dengan hasil yang bervariasi,
tetapi ada kecenderungan yang konsisten menuju perbaikan
Kemanjuran dengan cilostazol dibandingkan plasebo. Dawson et al (1998) dan
Setelah tujuan modifikasi faktor risiko untuk pasien dengan Money et al (1998) telah menunjukkan peningkatan yang signifikan
PAD telah terpenuhi, fokus manajemen PAD bergeser dari dalam jarak berjalan maksimal pada mereka yang menerima
proteksi jantung umum ke strategi pengobatan khusus cilostazol 100 mg 2×/hari dibandingkan dengan mereka yang
untuk manifestasi klinis PAD seperti IC. Ada data yang menerima plasebo. Baru-baru ini, sebuah meta-analisis dari enam
konsisten mendukung kemanjuran cilostazol untuk IC. percobaan cilostazol fase III (Regensteiner et al 2002) dengan
Dalam salah satu studi paling penting yang termasuk durasi studi 12 hingga 24 minggu menemukan manfaat bersih dari
dalam Aplikasi Obat Baru agen, 698 pasien dengan IC obat tersebut pada treadmill beban kerja konstan dan tes treadmill
sedang hingga berat diacak dengan dosis standar cilostazol bertingkat. Di antara 749 pasien yang telah dievaluasi dengan tes
100 mg 2×/hari, dosis standar pentoksi- treadmill beban kerja konstan, cilostazol 100 mg×/hari dikaitkan
dengan peningkatan 76% dalam jarak berjalan kaki maksimal dari
50 baseline dibandingkan dengan a
Cilostazol, 100 mg bid
40
Pentoxifylline, 400 mg tiga kali sehari
* Peningkatan 20% untuk plasebo (p - 0,0001). Demikian pula,
plasebo
895 pasien yang dievaluasi dengan tes treadmill bertingkat
Dasar dalam MWD (%)
Berarti Perubahan dari

30

menunjukkan peningkatan jarak berjalan maksimal 40% dengan

20 cilostazol 100 mg×/hari dibandingkan dengan peningkatan 20%
dengan plasebo (p - 0,05) (Gambar 4). Ketika data untuk kedua jenis
10 * P < 0,05
protokol treadmill digabungkan, cilostazol 100 mg 2×/hari

0
menunjukkan keunggulan dibandingkan plasebo di kedua nilai
0 4 8 12 16 20 24
jarak berjalan maksimal (p - 0,05) dan jarak berjalan bebas rasa
Minggu Perawatan
sakit (p - 0,05). Selanjutnya, cilostazol menunjukkan kemanjuran
Gambar 2 Rata-rata persen perubahan dalam jarak berjalan maksimal dari waktu ke waktu
pada beberapa rasa sakit dan dimensi fisik pada skor fungsi fisik
di antara pasien klaudikasio intermiten yang diacak dengan cilostazol 100 mg×/hari (n =
227), pentoxifylline 400 mg 3×/hari (n = 232), atau plasebo (n = 239) selama 24 minggu. Formulir-36 Pendek dan Kuesioner Gangguan Berjalan,
MWD = jarak jalan kaki maksimal. Dicetak ulang dari Dawson, DL, Cutler BS, HiattWR, dkk
menunjukkan bahwa efek menguntungkan obat pada kapasitas
2000. Perbandingan cilostazol dan pentoxifylline untuk mengobati klaudikasio intermiten.
Am J Med, 109:523–30. Hak Cipta © 2000, dengan izin dari Elsevier. latihan memang

1200 Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko 2008:4(6)

 Cilostazol dan klaudikasio intermiten

60
Cilostazol, 100 mg, Dua kali Sehari Dalam studi acak terkontrol plasebo, pasien yang menerima
Cilostazol, 50 mg, Dua kali Sehari
50 Plasebo
cilostazol 100 mg 2×/hari, pentoxifylline 400 mg 3×/hari, atau
plasebo dipantau selama 24 minggu dengan cross-over ke plasebo
Perubahan dari Dasar (%)

40 setelah periode itu. Ketika pasien ini ditindaklanjuti selama 6

minggu tambahan, mereka yang berada dalam kelompok
30
pengobatan cilostazol menunjukkan hilangnya manfaat
20 pengobatan yang signifikan setelah perubahan (p - 0,05) (Cleanthis
et al 2005), sedangkan tidak ada perubahan signifikan setelah
10
terapi pentoxifylline.

0 Menariknya, cilostazol juga telah terbukti

4 8 12 16 20 24
memberikan patensi pembuluh darah jangka panjang
Pekan
setelah angioplasti transluminal perkutan (PTA) pada
Gambar 3 Rata-rata persen perubahan jarak berjalan maksimal (MWD) di antara pasien
klaudikasio intermiten yang menerima cilostazol 100 mg×/hari (n = 140), cilostazol 50 mg 2
pasien hemodialisis dengan PAD (Ishii et al 2008). Dalam
×/hari (n = 139), atau plasebo (n = 140) selama 24 minggu. Dicetak ulang dari Beebe, HG, studi Jepang baru-baru ini menilai tingkat patensi arteri
Dawson DL, Cutler BS, et al 1999. Pengobatan farmakologis baru untuk klaudikasio
intermiten: hasil uji coba multisenter acak.Arch Intern Med, 159:2041–50. Hak Cipta © 1999 ekstremitas bawah 5 tahun setelah PTA awal, 193 pasien
dengan izin dari American Medical Association.
hemodialisis dengan 372 lesi berturut-turut menjalani
PTA yang sukses dan diacak untuk menerima cilostazol
100 mg 2×/hari dalam hubungannya dengan perawatan
disertai dengan peningkatan yang berarti dalam kualitas hidup.
medis standar (71 pasien dengan 130 lesi) atau terapi
Efek menguntungkan dari cilostazol secara statistik lebih unggul
medis standar tanpa cilostazol (122 pasien dengan 242
dari plasebo pada awal 4 minggu setelah onset pengobatan.
lesi). Setelah 5 tahun, tingkat patensi adalah 52% pada
Namun, efek terapeutik cilostazol terlihat meningkat secara
kelompok cilostazol dan 33% pada kelompok kontrol (p -
progresif seiring dengan peningkatan durasi studi. Dalam praktek
0,05). Selain itu, dalam Cilostazol for Restenosis Trial
klinis, 12 sampai 24 minggu harus diharapkan sebagai masa
(Douglas et al 2005), 750 pasien dengan implantasi stent
tunggu yang khas untuk perbaikan terjadi.
bare metal koroner yang berhasil diacak untuk
menerima cilostazol 100 mg 2×/hari atau plasebo
400
plasebo selama 6 bulan sebagai tambahan aspirin dan
Cilostazol 50 mg bid
360
clopidogrel 75 mg setiap hari. Pada 6 bulan, kelompok
Cilostazol 100 mg bid
cilostazol mengalami penurunan risiko relatif 36% pada
320
tingkat restenosis dibandingkan dengan mereka yang
menerima plasebo, sebagaimana ditentukan oleh
Perubahan Mutlak dalam MWD, m

280
angiografi koroner kuantitatif. Selanjutnya, dalam
240
Cilostazol for Diabetic Patient in Drug-Eluting Stent Trial
200 (Ahn et al 2008), 280 pasien berhasil menjalani stenting
koroner dan diacak untuk menerima aspirin dan
160
cilostazol atau aspirin dan clopidogrel. Setelah tindak
120 lanjut rata-rata 7,1 bulan, 237 pasien menjalani
angiografi koroner berulang; mereka yang secara acak
80
menerima aspirin dan cilostazol mengalami penurunan
40 50% dalam kejadian restenosis dibandingkan dengan
mereka yang menerima aspirin dan clopidogrel.
Protokol Bertingkat Protokol beban konstan

Gambar 4 Rata-rata perubahan absolut dalam jarak berjalan maksimal (MWD), yang diukur dengan
protokol bergradasi atau beban konstan, di antara pasien klaudikasio intermiten yang menerima Rehabilitasi olahraga yang diawasi adalah intervensi yang
cilostazol 100 mg 2×/hari, cilostazol 50 mg 2×/hari, atau plasebo dalam enam uji coba terkontrol
efektif dan aman yang telah ditunjukkan untuk meningkatkan
secara acak. Dicetak ulang dari Regensteiner JG, Ware JE Jr, McCarthyWJ, et al 2002. Pengaruh
cilostazol pada berjalan di atas treadmill, kemampuan berjalan berbasis komunitas, dan kualitas jarak berjalan pasien dengan IC. Beberapa uji coba terkontrol
hidup terkait kesehatan pada pasien dengan klaudikasio intermiten karena penyakit arteri perifer:
telah menunjukkan bahwa jarak berjalan kaki hingga
meta-analisis enam acak percobaan terkontrol.J Am Geriatr Soc, 50:1939–46. Hak Cipta © 2002
dengan izin dari Blackwell Publishing. timbulnya klaudikasio dan jarak klaudikasio absolut

Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko 2008:4(6) 1201

Chi dkk
membaik pada pasien yang menerima rehabilitasi
olahraga yang diawasi. Satu meta-analisis dari 21 studi
menemukan bahwa pasien yang dirawat dengan
rehabilitasi olahraga yang diawasi memiliki peningkatan
180% dalam jarak berjalan sampai timbulnya
klaudikasio dibandingkan dengan peningkatan 40%
pada individu kelompok kontrol. Demikian pula, jarak
mutlak berjalan meningkat 130% pada pasien yang
menerima rehabilitasi olahraga diawasi dibandingkan
dengan peningkatan 30% di antara mereka yang tidak
(Gardner dan Poehlman 1995). Meta-analisis lain dari 10
percobaan acak yang terdiri dari 250 pasien dengan IC
menemukan bahwa waktu berjalan maksimal awal
meningkat sekitar 150% pada pasien yang diobati
dengan rehabilitasi olahraga dibandingkan dengan
individu kelompok kontrol (Leng et al 2000).
Keseluruhan,
Kesimpulan
Singkatnya, cilostazol tetap menjadi satu-satunya obat yang sejauh
ini terbukti menunjukkan manfaat yang konsisten dalam uji klinis
pada pasien dengan IC. Selain hasil spesifik anggota tubuh,
cilostazol juga telah terbukti memberikan efek pleotropik; ini dapat
memberikan manfaat klinis tambahan, tetapi uji klinis diperlukan
untuk memvalidasi efek tersebut. Akhirnya, penelitian juga
diperlukan untuk membandingkan efek cilostazol dan pelatihan
olahraga yang diawasi pada pasien dengan IC dengan salah satu
terapi itu sendiri.
160%
140%
Rata-rata perubahan jarak berjalan maksimal
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
pentoxifylline cilostazol
Gambar 5 Rata-rata peningkatan jarak berjalan maksimal setelah intervensi medis
pada pasien dengan klaudikasio. Dicetak ulang dari Milani RV, Lavie CJ. 2007.Peran
latihan olahraga pada penyakit arteri perifer.Vasc Med, 12:351–8. Hak Cipta © 2007
dengan izin dari Sage Publishing.
1202
Pengungkapan
Tak satu pun dari penulis melaporkan konflik kepentingan.
Referensi
Agrawal NK, Maiti R, Dash D, dkk. 2007. Cilostazol mengurangi peradangan
beban dan stres oksidatif pada pasien diabetes mellitus tipe 2
hipertensi. Pharmacol Res, 56:118–23.
Ahn Y, Jeong MH, Jeong JW, dkk. 2008. Perbandingan acak
cilostazol vs clopidogrel setelah drug-eluting stenting pada pasien diabetes –
clilostazol untuk pasien diabetes dalam uji coba drug-eluting stent (CIDES). Circ
J, 72:35–9.
Ainsworth BE, Haskell WL, Whitt MC, dkk. 2000. Ringkasan fisik
aktivitas: pembaruan kode aktivitas dan intensitas MET. Latihan Olahraga
Med Sci, 32(Suppl):S498–504.
Aoki M, Morishita R, Hayashi S, dkk. 2001. Penghambatan neointimal
pembentukan setelah cedera balon oleh cilostazol, disertai dengan
perbaikan disfungsi endotel dan induksi faktor pertumbuhan
hepatosit pada model diabetes tikus. diabetes, 44:1034–42. Beebe,
HG, Dawson DL, Cutler BS, dkk. 1999. Sebuah farmakologi baru
pengobatan untuk klaudikasio intermiten: hasil uji coba
multisenter acak. Arch Intern Med, 159:2041–50.
Bramer SL, Forbes WP, Mallikaarjun S. 1999. Farmakokinetik Cilostazol
setelah dosis oral tunggal dan ganda pada pria sehat dan pasien
dengan klaudikasio intermiten akibat penyakit arteri perifer.
Farmakokinetik Klinik, 37(Suppl 2):1–11.
Bramer SL, Tata PNV, Mallikaarjun S. 1997. Disposisi 14 C-cilostazol
setelah pemberian dosis tunggal untuk subyek manusia yang sehat. Phar Res,
14(11 Suppl):S612.
Chapman, TM, Goa KL. 2003. Cilostazol: review penggunaannya dalam intermiten
klaudikasio. Am J Cardiovasc Drugs, 3:117–38.
Cleanthis M, Bhattacharya V, Smout J, dkk. 2005. Kombinasi aspirin dan
pengobatan cilostazol dikaitkan dengan pengurangan agregasi trombosit dan
pencegahan aktivasi trombosit yang diinduksi oleh olahraga. Tahun Soc Acad
Res Surg, 39.
Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, dkk. 1998. Cilostazol bermanfaat
efek dalam pengobatan klaudikasio intermiten: hasil dari
percobaan multicenter, acak, prospektif, double-blind. Sirkulasi
, 98:678–86.
Dawson, DL, Cutler BS, Hiatt WR, dkk. 2000. Perbandingan cilostazol
dan pentoxifylline untuk mengobati klaudikasio intermiten. Am J Med,
109:523–30.
Douglas JS Jr, Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, dkk. 2005. Cilostazol untuk
Penyelidik Percobaan Restenosis (CREST). Restenosis stent koroner pada pasien
yang diobati dengan cilostazol.Sirkulasi, 112:2826–32.
Elam MB, Heckman J, Crouse JR, dkk. 1998. Efek antiplatelet baru
agen cilostazol pada lipoprotein plasma pada pasien dengan klaudikasio
intermiten. Arterioskler Tromb Vasc Biola, 18:1942–7. Gardner AW,
Poehlman ET. 1995. Program rehabilitasi latihan untuk
pengobatan nyeri klaudikasio. Sebuah meta-analisis.JAMA, 274:975–
80. Hashimoto A, Miyakoda G, Hirose Y, dkk. 2006. Aktivasi endotel
nitric oxide synthase oleh cilostazol melalui mekanisme yang bergantung
pada cAMP/protein kinase A- dan phosphatidylinositol 3-kinase/Akt.
Aterosklerosis, 189:350–7.
Hayashi S, Morishita R, Matsushita H, dkk. 2000. AMP siklik terhambat
proliferasi sel otot polos pembuluh darah aorta manusia, disertai
dengan induksi p53 dan p21. Hipertensi, 35:237–43.
Hiatt WR, Wolfel EE, Regensteiner JG. 1992. Karnitin otot rangka
metabolisme pada pasien dengan penyakit arteri perifer unilateral. J Appl
diawasi Physiol, 73:346–53.
Latihan Hiatt WR. 2001. Perawatan medis penyakit arteri perifer dan
klaudikasio. N Engl J Med, 344:1608–21.
Hiatt WR. 2002. Terapi farmakologis untuk penyakit arteri perifer dan
klaudikasio. J Vasc Bedah, 36:1283–91.
Hiatt WR. 2006. Pengalaman AS dengan cilostazol dalam mengobati intermiten
klaudikasio. Suplai Ateroskler, 6:21–31.
Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko 2008:4(6)

Hiatt, WR, Nawaz D, Kuningan EP. 1987. Metabolisme karnitin selama latihan di
pasien dengan penyakit pembuluh darah perifer. J Appl Physiol, 62:2383–7.
Ikeda Y, Kikuchi M, Murakami H, dkk. 1987. Perbandingan penghambatan
efek tory cilostazol, asam asetilsalisilat dan tiklopidin pada
fungsi trombosit ex vivo. Studi cross-over acak, double-blind.
Arzneimittelforschung, 37:563–6.
Ishii H, Kumada Y, Toriyama T, dkk. 2008. Cilostazol meningkatkan jangka panjang
patensi setelah angioplasti transluminal perkutan pada pasien hemodialisis
dengan penyakit arteri perifer. Clin J Am Soc Nephrol, 3:1034–40. Kumar M,
Bhattacharya V. 2007. Cilostazol: obat baru dalam pengobatan inter-
klaudikasio sarung tangan. Penemuan Obat Cardiovasc Paten Terbaru,
2:181–5. Lee TM, Su SF, Hwang JJ, dkk. 2001. Efek lipogenik diferensial dari
cilostazol dan pentoxifylline pada pasien dengan klaudikasio intermiten:
peran potensial untuk interleukin-6. Aterosklerosis, 158:471–6. Leng GC,
Fowler B, Ernst E. Latihan untuk klaudikasio intermiten. 2000.
Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane, 2:CD000990.
Manickavasagam S, Ye Y, Lin Y, dkk. 2007. Efek kardioprotektif dari
kombinasi statin dan cilostazol: hubungan dengan Akt dan aktivasi
sintase oksida nitrat endotel. Obat Kardiovaskular Ada, 21:321–30.
Milani RV, Lavie CJ. 2007. Peran latihan olahraga di perifer
penyakit arteri. Vasc Med, 12:351–8.
Uang SR, Herd JA, Isaacsohn JL, dkk. 1998. Pengaruh cilostazol pada berjalan
jarak pada pasien dengan klaudikasio intermiten yang disebabkan oleh
penyakit pembuluh darah perifer. J Vasc Bedah, 27:267–74; diskusi 274–5.
Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko 2008:4(6)
Cilostazol dan klaudikasio intermiten
Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, dkk. 1991. Pengaruh milrinone oral
pada kematian pada gagal jantung kronis yang parah. Kelompok
Penelitian Studi PROMISE.N Engl J Med, 325:1468–75.
Prat CM. 2001.Analisis database keamanan cilostazol.Am J Cardiol,
87:28H–33D.
Regensteiner JG, Ware JE Jr, McCarthy WJ, dkk. 2002. Pengaruh cilostazol
pada treadmill berjalan, kemampuan berjalan berbasis komunitas, dan kualitas hidup
yang berhubungan dengan kesehatan pada pasien dengan klaudikasio intermiten
karena penyakit arteri perifer: meta-analisis dari enam uji coba terkontrol secara acak.
J Am Geriatr Soc, 50:1939–46.
Strandness DE, Dalman R, Panian S, dkk. 1998. Dua dosis cilostazol
versus plasebo dalam pengobatan klaudikasio: hasil uji coba
multisenter secara acak. Sirkulasi, 98(17 Suppl 1):1–12.
Takahashi S, Oida K, Fujiwara R, dkk. 1992. Pengaruh cilostazol, sebuah siklik
AMP phosphodiesterase inhibitor, pada proliferasi sel otot
polos aorta tikus dalam kultur. J Cardiovasc Pharmacol, 20:900–
6. Tamai Y, Takami H, Nakahata R, dkk. 1999. Perbandingan efek
asam asetilsalisilat, tiklopidin dan cilostazol pada hemostasis primer
menggunakan alat uji waktu perdarahan kuantitatif. hemostasis, 29:269–
76.
Tani T, Sakurai K, Kimura Y, dkk. 1992. Manipulasi farmakologis
AMP siklik jaringan oleh inhibitor. Efek inhibitor fosfodiesterase
pada fungsi trombosit dan sel endotel vaskular.Adv Second
Messenger Phosphoprotein Res, 25:215–27.
1203