Machine Translated by Google

Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 106143

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Jurnal Internasional Agen Antimikroba

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/ijantimicag

Keamanan dan efektivitas azitromisin pada pasien dengan COVID-19:

Uji coba acak label terbuka
Ehsan Sekhavati sebagai, Fatemeh Jafari b,c , SeyedAhmad SeyedAlinaghi d,
Saeidreza Jamalimoghadamsiahkali e, Sara Sadr b , Mohammad Tabrestanif ,
Mohammad Pirhayati c , Abolfazl Zendehdel g , Navid Manafic , Mahboubeh Hajiabdolbaghi h,
Zahra Ahmadinejadi , Hamid Emadi Kouchak h, Sirous Jafari h, Hosein Khalili j ,
Mohamadreza Salehi h, Arash Seifih, Fereshteh Shahmari Golestank , Fereshteh Ghiasvandi,ÿ
Departemen Kardiologi, Rumah Sakit Ziayian, Universitas Ilmu Kedokteran Teheran, Teheran, Iran b
sebuah

Universitas Ilmu Kedokteran Mazandaran, Fakultas Kedokteran, Sari, Iran c Universitas Ilmu Kedokteran
Iran, Fakultas Kedokteran, Teheran, Iran d Pusat Penelitian HIV Iran / AIDS, Institut Iran untuk Pengurangan
Perilaku Berisiko Tinggi, Universitas Ilmu Kedokteran Teheran, Teheran, Iran
Departemen Penyakit Menular, Rumah Sakit Ziayian , Universitas Ilmu Kedokteran Teheran, Teheran, Komite
Dan

Penelitian Mahasiswa Kedokteran Iran, Universitas Ilmu Kedokteran Mazandaran, Fakultas Kedokteran, Sari, Departemen
Geriatri Iran , Rumah Sakit Ziayian , Universitas Ilmu Kedokteran Teheran, Teheran , Iran
H
Departemen Penyakit Menular, Kompleks Rumah Sakit Imam Khomeini, Universitas Ilmu Kedokteran Universitas Teheran, Teheran,
Pusat Penelitian Transplantasi Hati Iran , Departemen Penyakit Menular, Kompleks Rumah Sakit Imam Khomeini, Keshavarz Boulevard, Universitas Teheran
Ilmu Kedokteran, Teheran 14197-33141, Iran j
Departemen Farmakoterapi, Fakultas Farmasi, Universitas Ilmu Kedokteran Teheran, Teheran, Iran
ke
Departemen Penyakit Menular, Universitas Ilmu Kedokteran Universitas Teheran, Teheran, Iran

info artikel abstrak

Kata kunci: Karena tidak ada pengobatan farmakologis khusus yang telah divalidasi untuk digunakan pada penyakit
COVID-19
coronavirus 2019 (COVID 19), kami bertujuan untuk menilai efektivitas azitromisin (AZM) pada pasien ini di
SARS-CoV-2
pusat rujukan di Iran. Uji coba terkontrol secara acak label terbuka dilakukan pada pasien dengan konfirmasi
Azitromisin
laboratorium COVID-19. Sebanyak 55 pasien dalam kelompok kontrol yang menerima hydroxychloroquine (HCQ) dan
Hidroksiklorokuin
Lopinavir
lopinavir/ritonavir (LPV/r) dibandingkan dengan 56 pasien dalam kelompok kasus yang selain
Ritonavir rejimen yang sama juga menerima AZM. Pasien dengan penyakit jantung sebelumnya dikeluarkan dari
penelitian. Terlebih lagi, pasien dari kelompok kasus dinilai untuk risiko aritmia jantung berdasarkan American
Penilaian risiko College of Cardiology (ACC) untuk penggunaan AZM dan HCQ. Ukuran hasil utama adalah
tanda vital, kadar SpO2 , durasi rawat inap, kebutuhan dan lama masuk unit perawatan intensif,
tingkat kematian dan hasil tindak lanjut 30 hari setelah pulang. Awalnya tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kondisi umum dan tanda-tanda vital kedua kelompok. Tingkat SpO2 saat keluar secara signifikan lebih
tinggi, frekuensi pernapasan lebih rendah dan durasi masuk lebih pendek dalam kasus ini.
kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam angka kematian antara kedua kelompok. Pasien yang
menerima AZM selain HCQ dan LPV/r memiliki kondisi umum yang lebih baik. Kombinasi HCQ+AZM mungkin
bermanfaat bagi individu yang diketahui memiliki risiko dasar yang sangat rendah untuk aritmia jantung
berdasarkan kriteria ACC.

© 2020 Elsevier Ltd dan Masyarakat Internasional Kemoterapi Antimikroba. Seluruh hak cipta.

1. Perkenalan menjadi perhatian global. Gejala penyakit menyerupai pneumonia virus

Pada akhir Desember 2019, wabah penyakit baru muncul
dengan virulensi yang sangat tinggi di Wuhan, Cina, segera menjadi
Penulis yang sesuai . Telp.: +98 21 6119 2659; faks: +98 21 6658 1657.
Alamat email: takdirmejafari72@gmail.com (F. Jafari), ghiasvand_62@yahoo.com
(F.Ghiasvand).
dan analisis genetik sampel saluran pernapasan bagian bawah awal
pasien yang terinfeksi menunjukkan infeksi yang disebabkan oleh novel
coro navirus 2019-nCoV, yang selanjutnya disebut pernapasan akut parah
sindrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), yang menyebabkan coronavirus
penyakit 2019 (COVID-19). Penyakit ini dengan cepat menyebar ke seluruh
Cina dan menginfeksi beberapa negara lain [1,2]. Pada 12 Maret
2020, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan epidemi

https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106143
0924-8579/© 2020 Elsevier Ltd dan International Society of Antimicrobial Chemotherapy. Seluruh hak cipta.
Machine Translated by Google
2 E. Sekhavati, F. Jafari dan S. SeyedAlinaghi dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 106143
COVID-19 sebagai pandemi global. Selain keterlibatan pernapasan primer,
laporan menunjukkan sistem organ lain, termasuk
gastrointestinal, neurologis dan sistem hematopoietik, juga dapat
akan sangat terpengaruh oleh virus ini [3,4]. Infeksi virus corona
pada manusia sebagian besar ringan; meta-analisis studi epidemiologi yang
dilakukan di Cina menunjukkan bahwa 12,6–23,5% pasien mengalami bentuk
COVID-19 yang parah dengan tingkat kematian keseluruhan sebesar
2,0–4,4% [5]. Tidak ada pengobatan farmakologis khusus untuk
virus corona baru [6]. Reposisi obat-obatan terkenal sebagai pengobatan antivirus
lebih disukai dalam keadaan di mana:
ada sedikit waktu untuk uji coba terkontrol secara acak standar dan
pemeriksaan laboratorium awal terhadap obat baru. Pengetahuan lengkap tentang
kemungkinan efek samping dan profil keamanan dari
obat lama meletakkan dasar untuk pemantauan yang lebih baik dari
efek pengobatan dan hasil [7].
Beberapa obat telah digunakan dalam uji klinis melawan
COVID-19. Klorokuin (CQ), obat imunomodulator, adalah
banyak digunakan sebagai agen antimalaria dan ditemukan memiliki
efek antivirus spektrum luas pada tahun 2006 [8]. Hidroksiklorokuin
(HCQ), analog dari CQ, memiliki profil keamanan klinis yang lebih baik dan
memungkinkan untuk dosis harian yang lebih tinggi dibandingkan dengan CQ
[9,10]. Kombinasi lopinavir/ritonavir (LPV/r) telah disetujui dan digunakan untuk:
infeksi human immunodeficiency virus (HIV) di seluruh dunia;
kedua zat tersebut adalah penghambat protease, tetapi ritonavir juga meningkatkan
sifat farmakokinetik dan farmakodinamik lopinavir
[11]. Agen antivirus ini telah digunakan dalam pengobatan
Sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS) [12]. Lopinavir juga memiliki
telah terbukti memiliki aktivitas in vitro terhadap infeksi SARS-CoV pada manusia
[13-15]. Azitromisin (AZM), antibiotik makrolida, telah menunjukkan kemanjuran
dalam mencegah infeksi pernapasan yang parah
pada pasien yang menderita pneumonia virus [16]. Studi in vitro
telah menunjukkan bahwa itu aktif melawan virus Zika dan Ebola
[17] dan memiliki afinitas tinggi untuk situs interaksi pengikatan
protein lonjakan SARS-CoV-2 dan enzim pengubah angiotensin
2 (ACE2) [18], yang merupakan reseptor sel manusia yang penting untuk
virus SARS-CoV-2, dan diyakini menghalangi interaksi ini
berpotensi dapat mencegah infeksi [19].
Kombinasi HCQ dan AZM telah diterima dengan sangat baik
antara dokter dan, menurut survei internasional online
dari 5500 dokter selama 13-15 April 2020, obat-obatan ini adalah
obat yang paling umum digunakan dalam pengobatan COVID 19 [20]. Namun,
ada risiko jantung yang cukup besar terkait
dengan penggunaan AZM dan HCQ secara bersamaan, dan aritmia jantung yang
disebabkan oleh pemanjangan interval QT berpotensi meningkatkan
tingkat kematian pada pasien yang diobati dengan kombinasi ini [21,22].
Dalam uji klinis ini, kami mengevaluasi potensi manfaat pengobatan dari
kombinasi ini pada pasien dengan risiko rendah untuk perpanjangan QT dan
aritmia. Kami menggunakan sistem penilaian yang diusulkan oleh
American College of Cardiology (ACC) [23] untuk mengecualikan pasien dengan
risiko aritmia jantung sedang hingga tinggi dari penelitian ini.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. Peserta
Antara 24 April dan 8 Mei 2020, total 202 pasien dengan
gejala klinis yang meyakinkan untuk diagnosis COVID-19 dirawat di Rumah Sakit
Ziaeian di Teheran (Iran). Semua pasien menjalani
pengujian reverse transcriptase PCR (RT-PCR) dan pemindaian paru-paru yang
dihitung dengan mografi (CT). Kriteria inklusi adalah tes RT-PCR positif
dan temuan signifikan yang kompatibel dengan pencitraan radiografik
Keterlibatan paru-paru COVID-19. Kriteria eksklusi adalah usia <18
tahun, hamil atau menyusui selama waktu masuk rumah sakit, riwayat penyakit
sebelumnya atau penyakit jantung bersamaan, riwayat terapi antivirus baru-baru
ini, dan kontraindikasi untuk penggunaan HCQ, AZM atau LPV/r (KaletraR ;
AbbVie Inc., Chicago, IL, USA), seperti retinopati atau glukosa-6-
defisiensi fosfat dehidrogenase, atau riwayat reaksi alergi terhadap obat-obatan
ini.
2.2. Pelajari senjata dan rencana perawatan
Pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok perlakuan,
kelompok kasus yang terdiri dari 56 pasien dan kelompok kontrol yang terdiri dari
55 pasien. Pada hari pertama masuk, pemeriksaan laboratorium termasuk hitung
darah lengkap dan laju sedimentasi eritrosit
(ESR) dilakukan. Kelompok kasus menerima AZM 500 mg per oral
harian, oral LPV/r 400/100 mg dua kali sehari dan HCQ oral 400 mg
sehari-hari. Kelompok kontrol menerima LPV/r oral 400/100 mg dua kali sehari
dan HCQ oral 400 mg setiap hari; untuk kedua kelompok perlakuan, semua obat
diberikan selama 5 hari.
Pada hari pertama masuk, untuk pasien yang ditugaskan untuk kasus ini
kelompok pengobatan, risiko aritmia ventrikel secara bersamaan
pengobatan dengan HCQ dan AZM dihitung berdasarkan pedoman yang diusulkan
oleh ACC [23], dan pasien dengan skor 7
dikeluarkan dari penelitian.
Pasien dinilai dengan pengukuran harian tubuh inti
suhu, laju pernapasan, denyut jantung, dan kapiler perifer
saturasi oksigen (SpO2). Studi elektrokardiogram (EKG) harian
juga dilakukan untuk memantau kemungkinan evolusi perpanjangan interval QT
(QTc) terkoreksi detak jantung, dalam hal ini, pengobatan
dengan AZM dan HCQ akan dihentikan. Untuk koreksi
interval QT, rumus Bazett (QTc = QT/ÿRR) digunakan [24].
Dalam kasus perburukan kondisi umum dan/atau paru,
metilprednisolon diresepkan [25]. Pasien dipulangkan
ketika mencapai SpO2 stabil > 92%, tidak mengalami gangguan pernafasan dan
tidak demam selama 3 hari berturut-turut. Titik akhir utama dalam percobaan ini
adalah penurunan angka kematian, durasi rawat inap dan kebutuhan untuk masuk
ke unit perawatan intensif (ICU). Titik akhir sekunder ditentukan sebagai
peningkatan SpO2 dan
tanda-tanda vital serta kesejahteraan umum pasien.
Perhitungan ukuran sampel dilakukan untuk tes non-inferioritas
perbedaan antara dua proporsi kelompok. Kami mengasumsikan efektivitas 65%
untuk kelompok intervensi dan efektivitas
50% untuk kelompok kontrol. Kami juga mengasumsikan margin of non inferiority
setidaknya 10% antara kedua kelompok. Dengan asumsi ini, ukuran sampel 48
kasus di setiap kelompok dihitung.
Setelah mempertimbangkan tingkat putus sekolah 10%, jumlah sampel total
dari 110 kasus dihitung. Kekuatan penelitian ditentukan sebagai 90% (GÿPower,
Erdfelder, Faul, & Buchner, 1996).
2.3. Pertimbangan etis
Sesuai dengan Deklarasi Helsinki, persetujuan tertulis diperoleh dari semua
peserta sebelum dimasukkan dalam penelitian. Pasien diyakinkan bahwa menolak
untuk berpartisipasi atau meninggalkan penelitian kapan saja tidak akan
mempengaruhi kualitas
perawatan mereka dan bahwa mereka selanjutnya akan menerima standar
peduli. Protokol penelitian telah disetujui oleh Institutional Review
Dewan Ilmu Kedokteran Universitas Teheran.
2.4. Pengukuran dan analisis statistik
Distribusi usia, jenis kelamin, gejala klinis awal dan tanda-tanda vital
diukur pada hari pertama masuk dibandingkan antara
kedua kelompok. Tanda-tanda vital termasuk suhu inti tubuh,
tingkat pernapasan, denyut jantung dan SpO2 juga dibandingkan pada
hari ketiga dan terakhir pengobatan antara kedua kelompok sebagai ukuran hasil.
Perbedaan durasi rawat inap, jumlah
pasien yang kondisinya memburuk dan memerlukan perawatan ICU, lama
perawatan di ICU, angka kematian dan hasil follow up 30 hari setelah pulang juga
dievaluasi sebagai ukuran hasil.
Machine Translated by Google
E. Sekhavati, F. Jafari dan S. SeyedAlinaghi dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 106143
Analisis dilakukan menggunakan IBM SPSS Statistics for Windows
v.22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, AS). Variabel kuantitatif adalah
dilaporkan sebagai mean ± standar deviasi dan variabel kualitatif sebagai frekuensi
dan persentase. Karena distribusi data yang normal, uji-t independen digunakan
untuk menilai
perbedaan sarana. Uji 2 dan uji eksak Fisher digunakan
untuk menilai hubungan statistik antara variabel kategoris.
Tingkat signifikansi ditetapkan pada nilai-P <0,05 untuk semua analisis. Jumlah
yang diperlukan untuk menangani dengan selang kepercayaan (CI) sebesar
95% dilaporkan untuk kebutuhan masuk ICU, kebutuhan untuk intubasi dan angka
kematian. Kami juga mengevaluasi ukuran efek berdasarkan
pada hedges' g karena perbedaan jumlah peserta pada setiap kelompok.
2.5. Keamanan
Karena rencana bertahap dipraktekkan dalam penelitian kami, pasien dengan
penyakit jantung sebelumnya dikeluarkan dari penelitian. Lebih jauh lagi, kriteria
ACC untuk penilaian risiko penggunaan simultan dari
AZM dan HCQ dinilai untuk setiap orang untuk memastikan tidak ada pasien yang
memiliki peningkatan risiko aritmia ventrikel. Semua pasien
juga dipantau secara ketat untuk tanda-tanda kelainan irama EKG atau gambaran
klinis aritmia jantung.
3. Hasil
3.1. Karakteristik demografis
Berdasarkan kriteria inklusi dan setelah mengecualikan 91 kasus, 111
kasus dimasukkan dalam penelitian, yang diacak dan terletak di antara dua
kelompok perlakuan kasus (n = 56) dan
kontrol (n = 55) pasien (Gbr. 1). Semua pasien menyelesaikan 5-
hari diperlukan durasi pengobatan.
Dalam kelompok perlakuan kasus, risiko aritmia ventrikel
skor adalah tiga dari 12 pasien (21,4%), empat dari 32 pasien (57,1%)
dan lima dari 12 pasien (21,4%). Usia rata-rata dan faktor demografi seperti jenis
kelamin tidak berbeda secara signifikan antara keduanya
lengan pengobatan (P = ÿ0.700 dan ÿ0.387, masing-masing) (Tabel 1).
3.2. Temuan klinis dan laboratorium
Tabel 1 memberikan gambaran klinis dan hasil uji laboratorium
pasien pada kedua kelompok. Demam, sesak, menggigil, batuk, produksi sputum,
hemoptisis dan nyeri dada tidak berbeda nyata antara kedua kelompok (P > 0,05).
mialgia,
sakit kepala dan muntah awalnya dilaporkan lebih banyak oleh pasien kontrol (P
= 0,000, 0,005 dan 0,031, masing-masing). Kelemahan adalah
ditemukan secara signifikan lebih sering pada pasien dalam kelompok kasus
(P = 0,042) . Rata-rata tingkat SpO2 saat masuk dan pada
hari ketiga masuk tidak berbeda secara signifikan antara
dua kelompok (P = 0,920 dan 0,610, masing-masing) (Gbr. 2). Laboratorium
hasil tes tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara keduanya
kelompok (P > 0,05).
3.3. Hasil pengobatan
Tabel 1 menunjukkan hasil pengobatan pada kedua kelompok perlakuan.
Suhu inti tidak berbeda secara signifikan antara kasing
dan kelompok kontrol (36,88 °C vs 36,77 °C, masing-masing; P = 0,190).
Saat keluar, kadar SpO2 secara signifikan lebih tinggi dalam kasus ini
kelompok (93,95% vs 92,40%; P = 0,030) dan laju pernapasan
secara signifikan lebih rendah (15,85 napas/menit vs 17,42 napas/menit;
P = 0,010). Durasi rawat inap pada kelompok kasus adalah
secara signifikan lebih pendek dari kelompok kontrol (4,61 hari vs 5,96
hari; P = 0,02) (Gbr. 3). Ukuran efek yang dihitung untuk tingkat SpO2 , laju
pernapasan saat keluar dan durasi rawat inap
3
adalah -0,461, 0,721 dan 0,618 (semua ukuran efek sedang), masing-masing
(Tabel 2). Dua pasien dalam kelompok kasus dan tujuh pasien dalam
kelompok kontrol membutuhkan masuk ICU, yang tidak menunjukkan signifikansi
statistik (3,6% vs 12,7%, masing-masing; P = 0,070). Tiga
pasien dalam kelompok kontrol diintubasi selama
masuk versus tidak ada pasien dalam kelompok kasus, yang secara statistik tidak
signifikan (P = 0,118) (Gbr. 4). Perbedaan antara
durasi rata-rata masuk ICU tidak signifikan antara
kelompok (5,00 hari vs 4,43 hari; P = 0,157). Ada satu kematian
dalam kelompok kontrol dan tidak ada dalam kelompok kasus; perbedaan ini
tidak signifikan (P = 0,495). Tidak ada pasien dalam kedua kelompok yang
mengalami aritmia jantung atau pemanjangan QTc.
4. Diskusi
Selama pandemi global COVID-19 yang menyebar dengan cepat, itu
penting untuk memiliki rencana perawatan yang efektif dan aman. Di sana
ada beberapa laporan tentang keefektifan berbagai obat, tetapi
sampai saat ini belum ada satupun yang terbukti efektif secara signifikan. Baru-
baru ini, terapi kombinasi dengan HCQ dan AZM telah menjadi salah satu rejimen
pengobatan yang paling disukai di kalangan profesional medis [26-28]. Studi telah
menunjukkan bahwa kombinasi HCQ dan AZM dapat memperkuat kemanjuran
HCQ [28,29].
Gautret dkk. melakukan uji klinis label terbuka non-acak
yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk kombinasi HCQ dan
AZM [27]. Dalam penelitian mereka, mereka melaporkan bahwa kombinasi
HCQ+AZM memiliki efek yang signifikan pada pengurangan viral load hanya dalam waktu
3–6 hari perawatan pada pasien COVID-19 [27], tetapi sejumlah
ulasan telah mempertanyakan teknik pengacakan yang digunakan dalam
penelitian ini dan menunjukkan bahwa populasi pasien penelitian kecil dan
perangkap metodologis lainnya mempertanyakan kepastian dengan:
di mana hasil penelitian ini akan diterima [30-33]. Juta
dkk. menerbitkan artikel yang merupakan perpanjangan dari yang sebelumnya
studi oleh Gautret et al. di mana mereka melakukan retrospektif
analisis 1061 kasus di Prancis dan melaporkan bahwa terapi kombinasi HCQ+AZM
bermanfaat dan secara signifikan menurunkan angka kematian
tingkat COVID-19 [34].
Dalam penelitian saat ini, yang merupakan uji klinis berlabel terbuka, diblokir,
dan dijalankan, kami menemukan bahwa pasien yang menerima AZM
selain HCQ memiliki durasi rawat inap yang lebih pendek di
dibandingkan dengan kelompok kontrol, dengan ukuran efek sedang
(P = 0,020, g Lindung Nilai = 0,618). Di multisenter mereka, secara acak,
label terbuka, tiga kelompok, percobaan terkontrol, Calvalcanti et al. dievaluasi
keamanan dan kemanjuran HCQ dan AZM pada pasien rawat inap
dengan dugaan atau konfirmasi COVID-19 [35]. Mereka melaporkan bahwa
durasi tinggal di rumah sakit lebih lama pada pasien yang dirawat
dengan HCQ dan AZM dibandingkan dengan mereka yang hanya
diobati dengan HCQ, tetapi perbedaan ini tidak signifikan [10.3]
hari vs. 9,6 hari; rasio odds (OR) = 0,7, 95% CI –0,6 hingga 1,9] [35].
Dalam penelitian kami, ada dua pasien dalam kelompok kasus (3,6%)
dan tujuh pasien pada kelompok kontrol (12,7%) yang membutuhkan ICU
masuk, yang tidak menunjukkan signifikansi statistik. dalam mereka
studi kohort multisenter retrospektif, Rosenberg et al. dievaluasi
1.438 pasien dengan diagnosis COVID-19 yang dikonfirmasi. Mereka melaporkan
frekuensi masuk ICU yang lebih tinggi pada pasien yang menerima
HCQ dan AZM (30,7%) atau HCQ saja (19,2%) dibandingkan dengan mereka
hanya menerima AZM (10,9%) [36].
Dalam penelitian kami, ada satu kematian pada kelompok kontrol dan tidak ada
dalam kelompok kasus; perbedaan ini tidak signifikan (P = 0,495).
Namun, dalam studi observasional retrospektif multisenter mereka
pada pasien rawat inap yang positif COVID-19, Arshad et al. melaporkan bahwa
pengobatan dengan AZM saja secara signifikan menurun
rasio bahaya kematian sebesar 66% dan terapi kombinasi dengan
HCQ+AZM menurunkan rasio bahaya kematian sebesar 71% [37]. Mereka
juga melakukan model regresi Cox multivariat dan menemukan
bahwa terapi kombinasi tidak memiliki efek yang signifikan pada kematian
Machine Translated by Google

4 E. Sekhavati, F. Jafari dan S. SeyedAlinaghi dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 106143

Gambar 1. Pengacakan dan protokol pengobatan pasien.

Gambar 2. Perbandingan perubahan SpO2 (%) antara kedua kelompok perlakuan. Itu Gambar 3. Perbandingan rata-rata durasi rawat inap (hari) antara keduanya
kelompok kontrol menerima lopinavir/ritonavir oral 400/100 mg dua kali sehari dan kelompok pengobatan. Kelompok kontrol menerima lopinavir/ritonavir oral 400/100 mg
hidroksiklorokuin oral 400 mg sehari; kelompok kasus di samping rejimen yang sama dua kali sehari dan hidroksiklorokuin oral 400 mg sehari; kelompok kasus sebagai tambahan
juga menerima azitromisin oral 500 mg setiap hari. untuk rejimen yang sama juga menerima azitromisin oral 500 mg setiap hari.

tingkat kematian [37]. Rosenberg dkk. melaporkan bahwa kemungkinan
kematian untuk pasien yang menerima pengobatan dengan HCQ+AZM
adalah 25,7% (95% CI 22,3-28,9%) [36]. Mereka membandingkan pasien yang
diobati dengan HCQ, AZM dan HCQ+AZM dengan pasien yang tidak menerima
pengobatan dan melaporkan bahwa tidak ada
hubungan antara pengobatan dengan obat-obatan ini — sendiri atau bersama-sama
kombinasi—dan angka kematian di rumah sakit [36]. Namun,
desain observasional studi mereka dapat membatasi interpretasi yang pasti dari
temuan mereka. Terlepas dari hasil penelitian lain yang melaporkan potensi virus
yang efektif untuk kombinasi HCQ dan
Machine Translated by Google

E. Sekhavati, F. Jafari dan S. SeyedAlinaghi dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 106143 5

Tabel 1
Demografi, temuan klinis dan laboratorium dalam dua kelompok pengobatana.

Variabel Kelompok kasus (n = 56) Kelompok kontrol (n = 55) Nilai-P

Usia (tahun) 54,38 ± 15,92 59,89 ± 15,55 0,700

Suhu tubuh saat masuk (°C) 38,07 ± 0,69 6,94 37,72 ± 0,91 6,28 0,020
Jumlah sel darah putih (× 109/L) ± 2,65 13,65 ± ± 2,30 12,80 ± 0.160
Hemoglobin (g/dL) 1,97 230,45 ± 1,94 238,46 ± 0,200
Jumlah trombosit (× 109/L) 111,77 64,86 ± 29,12 99,56 70,71 ± 32,05 0,690
LED (mm/jam) 0.320
RR saat masuk (napas/menit) 23,75 ± 5,19 22,62 ± 5,72 0.280
SpO2 saat masuk (%) 89,61 ± 2,98 89,51 ± 6,84 0,920
Hari 3 SpO2 (%) 89,36 ± 4,59 88,75 ± 7,67 0.610
Seks
Perempuan 28 (50,00) 32 (58.18) 0,387
Pria 28 (50,00) 23 (41.82)
Demam 38 (67,86) 33 (60.00) 0,389
Sesak napas 41 (73,21) 43 (78.18) 0,542
mialgia 18 (32,14) 22 (74.55) 0,000
Panas dingin 18 (32,14) 25 (45.45) 3 0,150
Kelemahan 10 (17,86) (5.45) 41 0,042
Batuk 34 (60,71) 3 (74.55) 8 0,120
Produksi dahak (5,36) 3 (14.55) 0 0.105
Hemoptisis (5,36) 6 (0.00) 18 0.243
Sakit kepala (10,71) 7 (32.7) 16 0,005
muntah (12,50) 10 (29.09) 12 0,031
Nyeri dada ( 17.86) (21.82) 0,601
Titik akhir primer
Rawat inap (hari) 4,61 ± 2,59 2 5,96 ± 3,21 7 0,020
Kebutuhan untuk masuk ICU (3,57) 0 (0,00) (12,73) 1 (1,82) 0,070
Kematian 0,495
Titik akhir sekunder
Suhu tubuh keluar (°C) 36,88 ± 0,33 36,77 ± 0,53 0.190
Lama perawatan di ICU (hari) 5,00 ± 0,01 4,43 ± 2,99 0,157
RR saat keluar (nafas/menit) 15,85 ± 1,99 17,42 ± 2,42 0,010
SpO2 saat keluar (%) 93,95 ± 2,14 0 92,40 ± 4,58 3 0,030
Kebutuhan untuk intubasi (0,00) (5,45) 0.118

ESR, laju sedimentasi eritrosit; RR, laju pernapasan; SpO2, saturasi oksigen kapiler perifer;
ICU, unit perawatan intensif.
CATATAN: Kelompok kontrol menerima lopinavir/ritonavir oral 400/100 mg dua kali sehari dan hidroksi ychloroquine 400 mg setiap
hari; kelompok kasus selain rejimen yang sama juga menerima oral
azitromisin 500 mg setiap hari. a
Data adalah mean ± standar deviasi atau n (%).

Meja 2
Ukuran efek untuk hasil pasien dalam kelompok pengobatan kasus dan kontrol.

Variabel lindung nilai 95% CI

SpO2 saat keluar –0,461 –0,838, –0,084

RR saat keluar 0,721 0,337, 1,105
Lama tinggal di rumah sakit 0,618 0,103, 0,858

CI, interval kepercayaan; SpO2, saturasi oksigen kapiler perifer; RR, frekuensi
pernapasan.
CATATAN: Kelompok kontrol menerima lopinavir/ritonavir oral 400/100
mg dua kali sehari dan hidroksiklorokuin oral 400 mg setiap hari; itu
kelompok kasus selain rejimen yang sama juga menerima oral
azitromisin 500 mg setiap hari.

AZM [34,36,38], Molina dkk. tidak menemukan bukti untuk mendukung
kemanjuran kombinasi ini dalam pembersihan atau peningkatan virus
status klinis pasien mereka [33].
Penelitian kami juga menunjukkan bahwa pasien dalam pengobatan kasus
kelompok yang diobati dengan AZM selain rejimen pengobatan utama
memiliki kadar SpO2 yang secara signifikan lebih tinggi (P = 0,030) dan
tingkat pernapasan yang lebih rendah pada saat keluar (P = 0,010). Itu
ukuran efek menunjukkan perbedaan antara dua kelompok dalam hal ini
variabel yang cukup besar (g Hedges ' = -0,461 dan 0,721, masing-masing).
Calvalcanti dkk. melaporkan bahwa pasien yang menerima HCQ+AZM
dibandingkan dengan pasien yang menerima AZM saja memiliki tingkat
kebutuhan oksigenasi yang lebih rendah yang tidak signifikan dengan aliran tinggi
kanula hidung atau ventilasi non-invasif selama perawatan (9,3%
vs 10,7%; ATAU = 0,92, 95% CI 0,5-1,7) [35].
Gambar 4. Persyaratan masuk dan intubasi unit perawatan intensif (ICU) di
dua kelompok perlakuan. Kelompok kontrol menerima lopinavir/ritonavir oral 400/100
mg dua kali sehari dan hidroksiklorokuin oral 400 mg setiap hari; kelompok kasus selain rejimen yang
sama juga menerima azitromisin oral 500 mg setiap hari. Nomor
pasien diberikan pada sumbu y, dengan persentase di atas palang.
Kemungkinan efek samping dari pengobatan adalah faktor penentu dalam
mengevaluasi kesesuaian rejimen pengobatan. CQ atau HCQ sebagai
monoterapi memiliki beberapa efek samping yang umum seperti pruritus,
mual dan sakit kepala serta beberapa efek samping yang jarang tetapi serius
seperti aritmia karena pemanjangan interval QT, hipoglikemia, reaksi
hipersensitivitas idiosinkratik dan
efek neuropsikiatri [39]. Perpanjangan interval QTc dan
torsade de pointes adalah efek samping yang paling penting dari terpisah
Machine Translated by Google
6 E. Sekhavati, F. Jafari dan S. SeyedAlinaghi dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 106143
Tabel 3
Perhitungan skor risiko untuk perpanjangan interval QTc.
Faktor risiko Skor
Usia 68 tahun 1 corona 2019 (COVID-19): tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Jenis kelamin 1 J Clin Virol 2020;127:104371.
wanita Diuretik
loop Serum K+ 3,5 mEq/ 1
L Penerimaan QTc 450 ms 2
MI akut 2 Obat pemanjang 22
QTc Sepsis Gagal jantung 3
Satu obat pemanjang QTc 3
Skor risiko maksimum 3 [9] Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, Farjo AA, Mieler WF. Rekomendasi skrining untuk
3 retinopati klorokuin dan hidroksiklorokuin: laporan oleh American Academy of
21
K+, kalium; MI, infark miokard.
dan, terutama, pengobatan bersamaan dengan HCQ dan makrolida seperti AZM yang
dapat mempengaruhi tingkat kelangsungan hidup secara negatif [35,37].
Lane dkk. mengevaluasi keamanan HCQ sendiri dan dalam kombinasi dengan AZM.
Mereka mempelajari 323.122 pasien yang diobati dengan kombinasi ini dan
menyimpulkan bahwa pengobatan jangka pendek dengan HCQ aman, tetapi pengobatan
jangka panjang atau penambahan AZM pada pengobatan (bahkan dalam jangka
pendek) dapat meningkatkan risiko penyakit jantung. kegagalan atau angka kematian
kardiovaskular, yang dapat disebabkan oleh efek sinergisnya pada interval QTc, yang
mengarah ke ritme yang mematikan [40]. Mempertimbangkan kemungkinan efek
samping dari terapi kombinasi ini, dokter harus mempertimbangkan untuk memiliki
interval QTc dasar dan pemantauan interval QTc, denyut jantung dan elektrolit serum
selama pemberian obat ini [38]. Sebuah sistem penilaian untuk memprediksi risiko
perpanjangan interval QT pada pasien rawat inap telah dirancang (Tabel 3). Skor <7,
7-10 dan 11, masing-masing, berkorelasi dengan risiko QT yang rendah, sedang dan
tinggi dalam perpanjangan terval pada pasien rawat inap [23]. Dalam penelitian kami,
semua pasien memiliki skor risiko <6, semua pasien dipantau selama pengobatan dan
tidak satupun dari mereka mengalami perpanjangan interval QTc, yang akan menjamin
penghentian pengobatan dengan HCQ dan AZM.
Ukuran sampel yang kecil dan desain label terbuka adalah keterbatasan penelitian
kami. Karena kekurangan sumber daya kami, kami tidak dapat menguji viral load pasien
setiap hari.
5. Kesimpulan
Pasien dalam kelompok yang menerima rejimen pengobatan eksperimental yang
mencakup AZM memiliki masa rawat inap yang lebih pendek secara signifikan serta
SpO2 yang secara signifikan lebih tinggi dan laju pernapasan yang lebih rendah saat
keluar dari rumah sakit. Namun, sistem penilaian risiko harus digunakan sebelum
memulai pengobatan untuk mencegah perpanjangan QTc, terutama untuk pasien
berisiko tinggi.
Pendanaan: Studi ini didukung oleh pusat penelitian Ilmu Kedokteran Universitas
Teheran [hibah no. 47493].
Kepentingan yang bersaing: Tidak ada yang diumumkan.
Persetujuan etis: Proyek ini telah disetujui oleh Dewan Peninjau Institusional
Universitas Ilmu Kedokteran Teheran [IR.TUMS.VCR.REC.1399.165].
Referensi
[1] Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Sindrom pernapasan akut yang parah
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dan penyakit coronavirus-2019 (COVID-19): epidemi dan
tantangannya. Agen Antimikroba Int J 2020;55:105924.
[2] Wang L, Wang Y, Ye D, Liu Q. Ulasan novel coronavirus 2019 (SARS– CoV-2) berdasarkan
bukti saat ini. Agen Antimikroba Int J 2020;55:105948.
[3] Sadr S, SeyedAlinaghi S, Ghiasvand F, Hassan Nezhad M, Javadian N, Hossien
zade R, dkk. Trombositopenia berat terisolasi pada pasien dengan COVID-19:
laporan kasus. IDCases 2020;21:00e00820. doi:10.1016/j.idcr.2020.e00820.
[4] Behzad S, Aghaghazvini L, Radmard AR, Gholamrezanezhad A. Manifestasi ekstrapulmoner
COVID-19: gambaran radiologis dan klinis. Pencitraan Klinik 2020;66:35–41.
[5] Hu Y, Sun J, Dai Z, Deng H, Li X, Huang Q, dkk. Prevalensi dan keparahan penyakit virus
[6] Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. Tinjauan sistematis tentang
kemanjuran dan keamanan klorokuin untuk pengobatan COVID-19. J Crit Care 2020;57:279–
83. doi:10.1016/j.jcrc.2020.03.005.
[7] Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine untuk novel coronavirus 2019
SARS-CoV-2. Agen Antimikroba Int J 2020; 55: 105923.
[8] Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A. Wawasan baru tentang efek
antivirus klorokuin. Lancet Infect Dis 2006;6:67–9.
Ophthalmology. Oftalmologi 2002;109:1377– 1382.
[10] Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, dkk. Aktivitas antivirus in vitro dan proyeksi
desain dosis optimal hidroksiklorokuin untuk pengobatan sindrom pernafasan akut parah
coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020;71:732–9.
[11] Okubo K, Isono M, Asano T, Sato A. Kombinasi lopinavir-ritonavir menginduksi stres
retikulum endoplasma dan membunuh sel kanker urologis. Antikanker Res 2019;39:5891–
901.
[12] Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, Al-Dawood A, AlJohani S, Al Harbi S, dkk. Pengobatan
sindrom pernapasan Timur Tengah dengan kombinasi lopinavir-ritonavir dan interferon-ÿ1b
(percobaan MIRACLE): protokol penelitian untuk uji coba terkontrol secara acak. Uji Coba
2018;19:81.
[13] Chen F, Chan KH, Jiang Y, Kao RYT, Lu HT, Fan KW, dkk. Kerentanan in vitro dari 10 isolat
klinis coronavirus SARS terhadap senyawa antivirus tertentu. J Clin Virol 2004;31:69–75.
[14] Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, Wong MML, Chan KH, Chan KS, dkk. Peran lopinavir/
ritonavir dalam pengobatan SARS: temuan virologi dan klinis awal. Thorax 2004;59:252–6.
[15] Wu CY, Jan JT, Ma SH, Kuo CJ, Juan HF, Cheng Y-SE, dkk. Molekul kecil yang menargetkan
coronavirus manusia sindrom pernafasan akut yang parah. Proc Natl Acad Sci USA
2004;101:10012–17.
[16] Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, Boehmer S, Beigelman A, Fitz patrick AM, dkk.
Pemberian awal azitromisin dan pencegahan penyakit saluran pernapasan bagian bawah
yang parah pada anak-anak prasekolah dengan kisahnya tentang penyakit tersebut: uji
klinis acak. JAMA 2015;314:2034–
2044.
[17] Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, Pina JJ, Rolain JM, Raoult D, dkk. Azitromisin menghambat
replikasi virus Zika. J Antivir Antiretrovir 2018;10:6-11.
[18] Sandeep S, McGregor K. Pemodelan berbasis energi hidroksiklorokuin dan azitromisin yang
mengikat kompleks protein-ACE2 lonjakan SARS-CoV-2 (S).
ChemRxiv 2020 24 Mar. doi: 10.26434 / chemrxiv.12015792.
[19] Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, dkk. Penghambatan
infeksi SARS-CoV-2 pada jaringan manusia yang direkayasa menggunakan ACE2 manusia
terlarut tingkat klinis. Sel 2020;181 905–13.e7.
[20] Wacana. Studi barometer waktu nyata COVID-19 ; April 2020. https://public-cdn.sermo.com/
covid19/c7/cf1f/1fcad8/cad8234b3d9288a1ed3ae51afc/ w4-sermo-covid-19-barometer.pdf
[diakses tanggal 15.
[21] Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Barbhaiya C, dkk. Interval QT
pada pasien dengan COVID-19 yang diobati dengan hidroksiklorokuin dan azitromisin. Nat
Med 2020;26:808–9. doi:10.1038/s41591-020-0888-2.
[22] Morgan ND, Patel SV, Dvorkina O. Diduga perpanjangan interval QT terkait hidroksiklorokuin
pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik. J Clin Rheumatol 2013;19:286–8.
[23] Simpson TF. Risiko aritmia ventrikel akibat pengobatan hidroksiklorokuin– azitromisin untuk
COVID-19. Majalah Kardiologi 2020. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/
2020/03/27/14/00/ventricular arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-
treatment-for covid-19 [diakses 29 Maret 2020].
[24] Rabkin SW. Nomenklatur, kategorisasi, dan penggunaan rumus untuk menyesuaikan interval
QT untuk detak jantung. World J Cardiol 2015;7:315. doi:10.4330/wjc.v7.i6.315.
[25] Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Perawatan farmakologis untuk penyakit
coronavirus 2019 (COVID-19): ulasan. JAMA 2020;323:1824–36. doi:10.1001/
jama.2020.6019.
[26] Choudhary R, Sharma AK. Potensi penggunaan obat hidroksiklorokuin, ivermectin, dan
azitromisin dalam memerangi COVID-19: tren, ruang lingkup, dan relevansi. Mikroba Baru
Menginfeksi Baru 2020;35:100684.
[27] Gautret P, Lagier JC, Parola P, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, dkk. Hy droxychloroquine
dan azitromisin sebagai pengobatan COVID-19: hasil uji klinis non-acak label terbuka.
Agen Antimikroba Int J 2020;56:105949.
[28] Jean SS, Lee PI, Hsueh PR. Pilihan pengobatan untuk COVID-19: kenyataan dan tantangan.
J Microbiol Immunol Infect 2020;53:436–43. doi:10.1016/j.jmii. 2020.03.034.
[29] Fanin A, Calegari J, Beverina A, Tiraboschi S. Hydroxychloroquine dan azitromisin
sebagai pengobatan COVID-19. Intern Emerg Med 2020;23:105949. doi:10.1007/
s11739-020-02388-y.
[30] Hulme OJ, Wagenmakers EJ, Damkier P, Madelung CF, Siebner HR, Helweg
Larsen J, dkk. Analisis ulang Bayesian tentang efek hidroksiklorokuin dan
azitromisin pada pembawa virus pada pasien dengan COVID-19. MedRxiv 2020
Apr 28. doi:10.1101/2020.03.31.20048777.
Machine Translated by Google
E. Sekhavati, F. Jafari dan S. SeyedAlinaghi dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 106143
[31] Negida A, Bahbah EI. Komentar tentang studi hidroksiklorokuin/azitromisin dan pelajaran
untuk uji klinis perawatan COVID-19 di masa mendatang; 2020. doi:10.13140/
RG.2.2.24669.36325.
[32] Dahly D, Gates S, Morris T. Tinjauan statistik hidroksiklorokuin dan azitromisin sebagai
pengobatan COVID-19: hasil uji klinis nonrandom label terbuka. Pracetak diposting
online 23 Maret 2020. doi:10.5281/zenodo.
3724167.
[33] Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, dkk. Tidak
ada bukti pembersihan antivirus yang cepat atau manfaat klinis dengan kombinasi
hidroksiklorokuin dan azitromisin pada pasien dengan infeksi COVID-19 yang parah.
Med Mal Infect 2020;50:384. doi:10.1016/j.medmal.2020. 03.006.
[34] Juta M, Lagier JC, Gautret P, Colson P, Fournier PE, Amrane S, dkk. Perawatan dini
pasien COVID-19 dengan hidroksiklorokuin dan azitromisin: analisis retrospektif dari
1061 kasus di Marseille, Prancis. Travel Med Infect Dis 2020;35:101738. doi:10.1016/
j.tmaid.2020.101738.
[35] Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, dkk.
Hidroksiklorokuin dengan atau tanpa azitromisin pada COVID-19 ringan hingga sedang.
N Engl J Med 2020 Jul 23 [Epub sebelum dicetak]. doi:10.1056/ nejmoa2019014.
[36] Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, dkk. Asosiasi
pengobatan dengan hidroksiklorokuin atau azitromisin dengan
7
kematian di rumah sakit pada pasien dengan COVID-19 di Negara Bagian New York.
JAMA 2020;323:2493–502. doi:10.1001/jama.2020.8630.
[37] Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, Jacobsen G, Wang DD, Huitsing K, dkk.
Pengobatan dengan hydroxychloroquine, azithromycin, dan kombinasi pada pasien
rawat inap dengan COVID-19. Int J Infect Dis 2020;97:396–403. doi:10. 1016/
j.ijid.2020.06.099.
[38] Mitra RL, Greenstein SA, Epstein LM. Algoritme untuk mengelola perpanjangan QT pada
pasien penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) yang diobati dengan klorokuin atau
hidroksiklorokuin bersama dengan azitromisin: kemungkinan manfaat lidokain intravena.
Perwakilan Kasus HeartRhythm 2020;6:244–8. doi:10.1016/j.hrcr.2020.03.016.
[39] Juurlink DN. Pertimbangan keamanan dengan klorokuin, hidroksiklorokuin, dan azitromisin
dalam pengelolaan infeksi SARS-CoV-2. Can Med Assoc J 2020;192:E450–3.
doi:10.1503/cmaj.200528.
[40] Lane JCE, Weaver J, Kostka K, Duarte-Salles T, Abrahao MTF, Alghoul H, dkk.
Keamanan hidroksiklorokuin, tunggal dan dalam kombinasi dengan azitromisin,
mengingat penggunaan luas yang cepat untuk COVID-19: studi kohort jaringan
multinasional dan seri kasus yang dikendalikan sendiri. MedRxiv 2020 31 Mei.
doi:10.1101/2020. 04.08.20054551.