18.

POIN KUNCI : EVALUASI DAN MANAJEMEN NONSURGICAL PROSTATIC HYPERPLASIA

Ref : 5 page 2502
 Benign prostatic hyperplasia (BPH) adalah penyebab paling umum dari gejala saluran
kemih bagian bawah (LUTS) pada pria di atas usia paruh baya.
 Evaluasi memerlukan anamnesis dan skor gejala (IPSS) dan pemeriksaan fisik yang
cermat termasuk pemeriksaan colok dubur.
 Uroflowmetri dan estimasi ultrasound volume urin PVR sering membantu, dan
penentuan tingkat PSA diminta ketika diagnosis kanker prostat akan mengubah
pengelolaan pasien secara individu.
 Terapi medis sekarang merupakan manajemen lini pertama yang biasa untuk BPH
tanpa komplikasi dengan penghambat reseptor -adrenergik atau (jika prostat besar)
inhibitor 5α-reduktase.
 Terapi kombinasi dengan penghambat reseptor -adrenergik dan inhibitor 5α-
reduktase telah terbukti menjadi cara yang paling efektif untuk mencegah
perkembangan penyakit dan tampaknya menjadi standar perawatan dalam kasus yang
sesuai.
 Agen antimuskarinik dan PDEI adalah tambahan yang berguna untuk pria dengan gejala
penyimpanan atau DE. Pentingnya mereka yang sebenarnya akan menjadi lebih jelas
seiring waktu.

19. FARMAKOLOGI ALPHA 1 RECEPTOR BLOKING AGENT

Ref : Goodman page 208-210
Sifat Farmakologi Umum
Blokade reseptor adrenergik 1 menghambat vasokonstriksi yang diinduksi oleh
katekolamin endogen; vasodilatasi dapat terjadi di kedua pembuluh dan resistensi vena
arteriol. Hasilnya adalah penurunan tekanan darah karena penurunan resistensi perifer.
Besarnya efek tersebut tergantung pada aktivitas sistem saraf simpatis pada saat
antagonis diberikan dan dengan demikian lebih sedikit pada pasien terlentang daripada pada
subjek tegak dan terutama ditandai jika ada hipovolemia. Untuk sebagian besar antagonis
reseptor , penurunan tekanan darah ditentang oleh refleks baroreseptor yang menyebabkan
peningkatan denyut jantung dan curah jantung, serta retensi cairan. Refleks ini dilebih-
lebihkan jika antagonis juga memblok reseptor 2 pada ujung saraf simpatis perifer, yang
menyebabkan peningkatan pelepasan NE dan peningkatan stimulasi reseptor 1 postsinaptik
di jantung dan sel juxtaglomerular. Meskipun stimulasi reseptor 1 di jantung dapat
menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi, pentingnya blokade di situs ini pada manusia
tidak pasti.
 Blokade reseptor 1 juga menghambat vasokonstriksi dan peningkatan tekanan darah
yang dihasilkan oleh pemberian amina simpatomimetik. Pola efek tergantung pada agonis
adrenergik yang diberikan: Respon pressor terhadap fenilefrin dapat ditekan sepenuhnya; yang
ke NE hanya diblokir tidak sepenuhnya karena residu stimulasi reseptor 1 jantung; dan respons
pressor terhadap EPI dapat diubah menjadi efek vasodepresor karena stimulasi residual
reseptor 2 di pembuluh darah dengan vasodilatasi yang dihasilkan.
Blokade reseptor 1 dapat meringankan beberapa gejala BPH. Gejala BPH termasuk resistensi
terhadap aliran urin. Ini hasil dari tekanan mekanis pada uretra karena peningkatan massa
otot polos dan peningkatan tonus otot polos yang diperantarai reseptor di prostat dan leher
kandung kemih. Antagonisme reseptor 1 memungkinkan relaksasi otot polos dan
menurunkan resistensi terhadap aliran urin. Jaringan prostat dan saluran kemih bagian bawah
menunjukkan proporsi reseptor 1A yang tinggi.

Agen yang tersedia

Prazosin
Karena selektivitas reseptor 1 yang lebih besar, kelas antagonis reseptor ini menunjukkan
utilitas klinis yang lebih besar dan sebagian besar telah menggantikan haloalkilamin
nonselektif (misalnya, fenoksibenzamin) dan imidazolin (misalnya, fentolamin) antagonis
reseptor . Prazosin adalah antagonis selektif 1 prototipikal.
Afinitas prazosin untuk reseptor 1 adrenergik sekitar 1000 kali lipat lebih besar daripada
untuk reseptor 2 adrenergik. Prazosin memiliki potensi yang sama pada subtipe 1A, 1B, dan 1D.
Menariknya, obat ini juga merupakan penghambat PDE nukleotida siklik yang relatif kuat, dan
awalnya disintesis untuk tujuan ini. Prazosin dan antagonis reseptor terkait doxazosin dan
tamsulosin sering digunakan untuk pengobatan hipertensi.
Efek Farmakologis.
Efek utama prazosin dihasilkan dari blokade reseptor 1 di arteriol dan vena. Hal ini
menyebabkan penurunan resistensi pembuluh darah perifer dan aliran balik vena ke jantung.
Tidak seperti obat vasodilatasi lainnya, pemberian prazosin biasanya tidak meningkatkan
denyut jantung. Karena prazosin memiliki sedikit atau tidak ada efek penghambatan reseptor 2,
mungkin tidak mendorong pelepasan NE dari ujung saraf simpatis di jantung. Prazosin
menurunkan preload jantung dan memiliki sedikit efek pada curah jantung dan kecepatan,
berbeda dengan vasodilator seperti hidralazin yang memiliki efek dilatasi minimal pada vena.
Meskipun kombinasi dari pengurangan preload dan blokade reseptor 1 selektif mungkin cukup
untuk menjelaskan tidak adanya refleks takikardia, prazosin juga dapat bekerja di SSP untuk
menekan aliran simpatis. Prazosin tampaknya menekan fungsi barorefleks pada pasien
hipertensi. Prazosin dan obat-obatan terkait di kelas ini menurunkan LDL dan trigliserida dan
meningkatkan konsentrasi HDL.
ADME.
Prazosin diserap dengan baik setelah pemberian oral, dan bioavailabilitas sekitar 50%-70%.
Konsentrasi puncak prazosin dalam plasma umumnya dicapai 1-3 jam setelah dosis oral. Obat
ini terikat erat dengan protein plasma (terutama 1-asam glikoprotein), dan hanya 5% obat
yang bebas dalam sirkulasi; penyakit yang memodifikasi konsentrasi protein ini (misalnya,
proses inflamasi) dapat mengubah fraksi bebas. Prazosin dimetabolisme secara ekstensif di
hati, dan sedikit obat yang tidak berubah diekskresikan oleh ginjal. T1/2 plasma sekitar 3 jam
(dapat diperpanjang hingga 6-8 jam pada gagal jantung kongestif). Durasi tindakan adalah
sekitar 7-10 jam dalam pengobatan hipertensi.
Dosis awal harus 1 mg, biasanya diberikan sebelum tidur sehingga pasien akan tetap berbaring
setidaknya selama beberapa jam untuk mengurangi risiko reaksi sinkop yang mungkin terjadi
setelah prazosin dosis pertama. Dosis dititrasi ke atas tergantung pada tekanan darah. Efek
maksimal umumnya diamati dengan dosis harian total 20 mg pada pasien dengan hipertensi.
Dalam pengobatan off-label BPH, dosis dari 1 sampai 5 mg dua kali sehari biasanya digunakan.
Terazosin
Terazosin, analog struktural prazosin yang dekat, kurang kuat dibandingkan prazosin tetapi
mempertahankan spesifisitas yang tinggi untuk reseptor 1; terazosin tidak membedakan antara
reseptor 1A, 1B, dan 1D. Perbedaan utama antara kedua obat ini adalah pada sifat
farmakokinetiknya.
Terazosin lebih larut dalam air daripada prazosin, dan bioavailabilitasnya tinggi (>90%). T1/2
eliminasi terazosin adalah sekitar 12 jam, dan durasi kerjanya biasanya melampaui 18 jam.
Akibatnya, obat dapat diminum sekali sehari untuk mengobati hipertensi dan BPH pada
kebanyakan pasien. Terazosin telah ditemukan lebih efektif daripada finasteride dalam
pengobatan BPH (Lepor et al., 1996). Terazosin dan doxazosin menginduksi apoptosis pada sel
otot polos prostat. Apoptosis ini dapat mengurangi gejala yang berhubungan dengan BPH
kronis dengan membatasi proliferasi sel. Bagian apoptosis daripada antagonisme reseptor 1;
tamsulosin, antagonis reseptor 1 nonquinazoline, tidak menghasilkan apoptosis. Hanya sekitar
10% terazosin yang diekskresikan tidak berubah dalam urin. Dosis pertama awal 1 mg
dianjurkan. Dosis perlahan-lahan dititrasi ke atas tergantung pada respon terapeutik. Dosis
10 mg/hari mungkin diperlukan untuk efek maksimal pada BPH.
Doxazosin
Doxazosin adalah congener lain dari prazosin dan antagonis yang sangat selektif pada
reseptor 1. Ini nonselektif di antara subtipe reseptor 1 dan berbeda dari prazosin dalam profil
farmakokinetiknya. T1/2 doxazosin adalah sekitar 20 jam, dan durasi kerjanya dapat
diperpanjang hingga 36 jam. Bioavailabilitas dan tingkat metabolisme doxazosin dan prazosin
serupa. Sebagian besar metabolit doxazosin dieliminasi dalam feses. Efek hemodinamik
doxazosin tampaknya mirip dengan prazosin. Doxazosin harus diberikan awalnya sebagai
dosis 1 mg dalam pengobatan hipertensi atau BPH. Doxazosin juga mungkin memiliki
tindakan yang menguntungkan dalam pengelolaan jangka panjang BPH terkait dengan
apoptosis yang tidak bergantung pada antagonisme reseptor 1. Doxazosin biasanya diberikan
sekali sehari. Formulasi extended-release yang dipasarkan untuk BPH tidak direkomendasikan
untuk pengobatan hipertensi.
Alfuzosin
Alfuzosin adalah antagonis reseptor 1 berbasis kuinazolin dengan afinitas serupa di semua
subtipe reseptor 1. Telah digunakan secara luas dalam mengobati BPH; itu tidak disetujui
untuk pengobatan hipertensi. Alfuzosin memiliki t1/2 dari 3-5 jam. Alfuzosin adalah substrat
CYP3A4, dan pemberian bersama inhibitor CPY3A4 (misalnya, ketoconazole, klaritromisin,
itrakonazol, ritonavir) dikontraindikasikan. Alfuzosin harus dihindari pada pasien dengan
risiko sindrom QT berkepanjangan. Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet extended-
release 10 mg setiap hari untuk diminum setelah makan yang sama setiap hari.
Tamsulosin
Tamsulosin, suatu benzenesulfonamide, adalah antagonis reseptor 1 dengan beberapa
selektivitas untuk subtipe 1A (dan 1D) dibandingkan dengan subtipe 1B. Selektivitas ini dapat
mendukung blokade reseptor 1A di prostat. Tamsulosin berkhasiat dalam pengobatan BPH
dengan sedikit efek pada tekanan darah; tamsulosin tidak disetujui untuk pengobatan
hipertensi. Tamsulosin diserap dengan baik dan memiliki t1/2 5-10 jam. Hal ini secara
ekstensif dimetabolisme oleh CYPs. Tamsulosin dapat diberikan dengan dosis awal 0,4 mg;
dosis 0,8 mg pada akhirnya akan lebih manjur pada beberapa pasien. Ejakulasi abnormal
adalah efek samping tamsulosin, dialami oleh sekitar 18% pasien yang menerima dosis lebih
tinggi.
Silodosin
Silodosin menunjukkan selektivitas untuk 1A, di atas 1B, reseptor adrenergik. Obat
dimetabolisme oleh beberapa jalur; metabolit utama adalah glukuronida yang dibentuk oleh
UGT2B7; pemberian bersama dengan inhibitor enzim ini (misalnya, probenesid, asam
valproat, flukonazol) meningkatkan paparan sistemik silodosin. Obat ini disetujui untuk
pengobatan BPH dan memiliki efek yang lebih rendah pada tekanan darah dibandingkan
antagonis selektif subtipe non-1. Namun demikian, pusing dan hipotensi ortostatik dapat
terjadi. Efek samping utama dari silodosin adalah ejakulasi retrograde (pada 28% dari mereka
yang diobati). Silodosin tersedia sebagai kapsul 4 mg dan 8 mg.
Efek Samping
Potensi efek samping utama prazosin dan turunannya adalah efek dosis pertama; hipotensi
postural yang nyata dan sinkop kadang-kadang terlihat 30-90 menit setelah dosis awal
prazosin dan 2-6 jam setelah dosis awal doxazosin.
Episode sinkop juga terjadi dengan peningkatan dosis yang cepat atau dengan penambahan
obat antihipertensi kedua pada rejimen pasien yang sudah menggunakan prazosin dosis
besar. Risiko fenomena dosis pertama diminimalkan dengan membatasi dosis awal (misalnya, 1
mg pada waktu tidur), dengan meningkatkan dosis secara perlahan, dan dengan
memperkenalkan obat antihipertensi tambahan dengan hati-hati.
Karena hipotensi ortostatik mungkin menjadi masalah selama pengobatan jangka panjang
dengan prazosin atau sejenisnya, penting untuk memeriksa tekanan darah saat berdiri dan
berbaring. Efek samping nonspesifik seperti sakit kepala, pusing, dan astenia jarang
membatasi pengobatan dengan prazosin.
Penggunaan terapeutik
Hipertensi
Prazosin dan turunannya telah berhasil digunakan dalam pengobatan hipertensi esensial. Efek
pleotropik obat ini memperbaiki profil lipid dan metabolisme glukosa-insulin pada pasien
dengan hipertensi yang berisiko penyakit aterosklerotik. Katekolamin juga merupakan
stimulator kuat hipertrofi otot polos vaskular, yang bekerja oleh reseptor 1. Sejauh mana efek
antagonis 1 ini memiliki signifikansi klinis dalam mengurangi risiko aterosklerosis tidak
diketahui.
Gagal jantung kongestif
Antagonis reseptor telah digunakan dalam pengobatan gagal jantung kongestif tetapi bukan
merupakan obat pilihan. Efek jangka pendek dari blokade reseptor pada pasien ini adalah
karena pelebaran arteri dan vena, menghasilkan pengurangan preload dan afterload, yang
meningkatkan curah jantung dan mengurangi kongesti paru. Berbeda dengan hasil yang
diperoleh dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin atau kombinasi hidralazin dan nitrat
organik, prazosin belum ditemukan untuk memperpanjang hidup pada pasien dengan gagal
jantung kongestif.
Hiperplasia Prostat Jinak
Dalam persentase yang signifikan dari pria yang lebih tua, BPH menghasilkan gejala obstruksi
uretra yang menyebabkan aliran lemah, peningkatan frekuensi kencing, dan nokturia. Gejala-
gejala ini disebabkan oleh kombinasi tekanan mekanis pada uretra karena peningkatan massa
otot polos dan peningkatan tonus otot polos yang diperantarai reseptor 1 di prostat dan leher
kandung kemih. 1 Reseptor di otot trigonum kandung kemih dan uretra berkontribusi terhadap
resistensi aliran keluar urin. Prazosin mengurangi resistensi ini pada beberapa pasien dengan
gangguan pengosongan kandung kemih yang disebabkan oleh obstruksi prostat atau
desentralisasi parasimpatis dari cedera tulang belakang.
Finasteride dan dutasteride, dua obat yang menghambat konversi testosteron menjadi
dihidrotestosteron dan dapat mengurangi volume prostat pada beberapa pasien, disetujui
sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan antagonis reseptor . Antagonis selektif 1
memiliki kemanjuran dalam BPH karena relaksasi otot polos di leher kandung kemih, kapsul
prostat, dan uretra prostat. Antagonis selektif 1 dengan cepat meningkatkan aliran urin,
sedangkan kerja finasteride biasanya tertunda selama berbulan-bulan. Terapi kombinasi
dengan doxazosin dan finasteride mengurangi risiko perkembangan klinis keseluruhan BPH
secara signifikan lebih dari pengobatan dengan salah satu obat saja. Tamsulosin pada dosis
yang dianjurkan 0,4 mg setiap hari dan silodosin pada 0,8 mg cenderung menyebabkan
hipotensi ortostatik dibandingkan obat lain. Subtipe 1 yang dominan diekspresikan dalam
prostat manusia adalah reseptor 1A. Perkembangan di bidang ini akan memberikan dasar untuk
pemilihan antagonis reseptor dengan spesifisitas untuk subtipe reseptor 1 yang relevan.
Namun, kemungkinan tetap bahwa beberapa gejala BPH disebabkan oleh reseptor 1 di tempat
lain, seperti kandung kemih, sumsum tulang belakang, atau otak.
Penyakit Lain
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa prazosin dapat menurunkan kejadian vasospasme
digital pada pasien dengan penyakit Raynaud; namun, efikasi relatifnya dibandingkan dengan
penghambat saluran Ca2+ tidak diketahui. Prazosin mungkin memiliki beberapa manfaat pada
pasien dengan gangguan vasospastik lainnya. Prazosin mungkin berguna untuk pengobatan
pasien dengan insufisiensi katup mitral atau aorta, mungkin dengan mengurangi afterload.