Diterjemahkan dari bahasa Afrikans ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Artikel Penelitian

Genomik Kesehatan Masyarakat Diterima: 12 Februari 2021

Diterima: 11 Januari 2022
DOI: 10.1159 / 000521971
Diterbitkan online: 29 Maret 2022

Studi Kasus-Kontrol Tingkat Hormon Luteinizing

pada Gen Reseptor Hormon Luteinizing
(rs2293275) Polimorfisme pada Wanita Sindrom
Ovarium Polikistik

Manar Fayiz AtomSebuahMai Mahamad AlajlouniBFoad Alzoughoolc, d

SebuahDepartemen Ilmu Laboratorium Medis, Ilmu Kedokteran Terapan, Universitas Hashemite, Zarqa, Yordania;
BIlmuLaboratorium Medis MSc, Toko Obat Al Burqan, Amman, Yordania;CIlmu Kedokteran Terapan,
Universitas Hashemite, Zarqa, Yordania;DFakultas Ilmu Kesehatan, Fujairah Women's College, Higher Colleges of
Technology, Fujairah, UEA

Kata kunci
Hormon luteinizing · Hormon perangsang folikel ·
Sindrom ovarium polikistik
Abstrak
Latar belakang:Sindrom ovarium polikistik (PCOS) adalah
gangguan heterogen umum yang ditandai dengan anovulasi
kronis, infertilitas, ovarium polikistik, dan tanda-tanda
hiperandrogenik.Objektif:Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengetahui hubungan polimorfisme reseptor hormon luteinizing
hormone / chorionic gonadotropin LHCGR (rs2293275) dengan
oligomenore, amenore, hirsutisme, jerawat, infertilitas, rasio LH,
LH / FSH, dan indeks massa tubuh (BMI) pada PCOS perempuan.
Metode:Studi kasus-kontrol genetik ini merekrut 55 PCOS dan 55
wanita kontrol, yang didiagnosis berdasarkan kriteria Rotterdam.
hirsutisme dan jerawat terdeteksi pada PCOS (80% dan 40%;
masing-masing). LH 10 tercatat di antara 51%, sementara LH / FSH
1.5 tercatat di antara 33% wanita PCOS. Terdapat perbedaan
statistik antara polimorfisme rs2293275 pada genotipe AG antara
pasien PCOS dan kontrol. Pasien PCOS memiliki rata-rata kadar LH
yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan kontrol
(masing-masing 8,36 ± 4,86 dan 5,67 ± 2,51) dan menunjukkan
nilai LH/FSH yang lebih tinggi (1,46 ± 0,81) dibandingkan dengan
kontrol (0,87 ± 0,30). Genotipe GG dan AG dari LHCGR
menunjukkan nilai LH yang lebih tinggi secara statistik (8,22 ±
4,11; 9,02 ± 3,87) dan nilai LH / FSH (1,57 ± 0,56; 1,64 ± 0,89)
dibandingkan dengan kontrol.Kesimpulan:LHCGR (rs2293275)
Varian genetik GA dan GG dapat memodulasi kadar hormon PCOS
kadar LH dan rasio LH / FSH dan terkait dengan hirsutisme,
oligomenore, BMI, dan rasio LH / FSH sebagai faktor risiko.
© 2022 Penulis (s). Diterbitkan

LH dan FSH diukur dengan penganalisis otomatis Roche cobas c oleh S. Karger AG, Basel

502. Analisis genotipik dilakukan dengan menggunakan

polimerase chain reaction-restriksi panjang fragmen polimorfisme
dan restriksi endonuklease digesti.Hasil:BMI lebih tinggi untuk
pasien PCOS (28,5 ± 6,59) dibandingkan dengan kontrol (25,1 ±
5,77), dan disfungsi ovulasi terlihat di antara 90% wanita PCOS.
Oligomenore umum terjadi pada PCOS (73%), dan
pengantar
Sindrom ovarium polikistik (PCOS) atau sindrom Stein-
Leventhal, adalah salah satu endokrinopati paling umum yang
tidak dapat disembuhkan di antara wanita usia reproduksi [1,
2]. PCOS ditandai dengan banyak gejala klinis-biokimiawi

Karger@karger.com © 2022 Penulis (s). Diterbitkan Korespondensi ke:

www.karger.com/phg oleh S. Karger AG, Basel Manar Fayiz Atoum, manar@hu.edu.jo
Ini adalah artikel Akses Terbuka yang dilisensikan di bawah Creative
Commons Attribution-NonCommercial-4.0 International License (CC
BY-NC) (http://www.karger.com/Services/OpenAccessLicense),
berlaku untuk versi online artikel saja. Penggunaan dan distribusi
untuk tujuan komersial memerlukan izin tertulis.
termasuk disfungsi ovulasi yang meliputi oligomenore
atau amenore [3], fitur hiperandrogenik yang secara
klinis ditandai dengan adanya jerawat atau hirsutisme
yang berlebihan, dan fitur biokimia yang ditandai
dengan peningkatan kadar androgen serum [4]. Selain
fitur ini, morfologi ovarium polikistik menunjukkan
perubahan ultrasonografi [1], di mana ovarium
mengandung 12 atau lebih folikel berukuran diameter
2-9 mm atau ovarium yang memiliki volume lebih besar
dari 10 cm.3pada ultrasonografi [5].
PCOS sebenarnya merupakan kelainan heterogen, dan
fenotipe PCOS yang berbeda memiliki mekanisme patogenetik
yang berbeda [6]. Prevalensi PCOS tergantung pada etnis, faktor
lingkungan, dan faktor genetik. Di antara wilayah geografis yang
berbeda, berkisar antara 5% hingga 10% menurut kriteria NIH
1990, dari 10% hingga 15% menurut kriteria AE-PCOS 2006, dan
dari 6% hingga 21% ketika kriteria ESHRE / ASRM 2003 diterapkan
[ 7]. LH dan human chorionic gonadotropin (hCG) adalah hormon
glikoprotein heterodimerik yang memainkan peran kunci dalam
reproduksi manusia.
Baik LH maupun hCG berikatan dengan luteinizing
hormone/choriogonadotropin hormone receptor (LHCGR) [8].
Kaskade pensinyalan dimulai ketika LH atau hCG berikatan
dengan LH-CGR dan menginduksi perubahan konformasi,
yang menyebabkan aktivasi protein G. Ini akan mengaktifkan
adenilat siklase yang meningkatkan cAMP, yang mengaktifkan
kinase yang mengekspresikan gen yang terlibat dalam respon
fisiologis [9]. ItuLHCGRgen terletak pada kromosom 2p16.3
[10] dan terdiri dari 11 ekson pengkode dan 10 intron [11].
Sekitar 300 SNP diidentifikasi dalamLHCGRgen [12]. Dua
polimorfisme nukleotida tunggal, rs12470652
c.872A> G / p.Asn291Ser dan rs2293275 c.935G> A /
p.Ser312Asn, diLHCGRgen telah disaring pada wanita Bulgaria
yang sehat [13]. Asn291Ser minor alel G ditemukan pada 7,5%
wanita sehat dan 6,8% pada wanita dengan PCOS [13].
rs13405728 dipelajari di antara wanita Cina utara dan
melaporkan bahwa SNP dikaitkan dengan PCOS dan memiliki
peran dalam patogenesis dan karakter fenotipik PCOS [14].
rs2293275 dipelajari di antara wanita Sardinia, menggunakan
reaksi rantai polimerase (PCR) - polimorfisme panjang
fragmen restriksi, dan melaporkan bahwa rs2293275 dikaitkan
dengan peningkatan risiko PCOS pada pasien yang membawa
setidaknya satu salinan polimorfisme dan menemukan bahwa
pada pasien mutan homozigot, risiko PCOS meningkat 2,7 kali
lipat dibandingkan dengan pasien tipe liar homozigot [15]. Di
antara populasi Mesir, 2 penelitian menunjukkan hubungan
antara rs2293275 dan risiko PCOS [12, 16] menggunakan
teknik genotip polimorfisme panjang fragmen restriksi PCR.
Thathapudi dkk. [17] melaporkan bahwa rs2293275 sangat
terkait dengan
2 Genomik Kesehatan Masyarakat
DOI: 10.1159 / 000521971
Risiko PCOS di antara wanita India (3,36 kali lipat) dan disarankan
untuk menggunakan SNP ini sebagai penanda molekuler untuk
mengidentifikasi wanita India yang berisiko. Asosiasi genotipe-
fenotipe dipelajari [13] dan mengungkapkan bahwa frekuensi
kasus infertilitas pada genotipe G/A (40,0%) lebih dari A/A (7,75%)
dan G/G (14,8%). Varian genetik PCOS yang berbeda dapat
mempengaruhi respon ovarium dan terkait dengan infertilitas
wanita [18].
Sejauh pengetahuan kami, polimorfisme gen LHCGR
(rs2293275) di PCOS tidak pernah dipelajari di antara
wanita Yordania. Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki
kemungkinan hubungan antara polimorfisme LHCGR
(rs2293275) di antara wanita PCOS Yordania dan untuk
menjelaskan hubungannya dengan oligomenore,
amenore, hirsutisme, jerawat, infertilitas, rasio LH, LH /
FSH, dan indeks massa tubuh (BMI). .
Metode
Dalam studi kasus-kontrol ini, total 55 wanita PCOS Yordania dan
55 kontrol dengan usia yang sama dari Rumah Sakit Modern Al Hikma
(Zarqa / Jordan) direkrut (2017–2018). Semua prosedur yang
melibatkan peserta manusia sesuai dengan standar etika Komite Etik
institusional dan dengan Deklarasi Helsinki 1964 dan standar etikanya.
Sebuah informed consent ditandatangani oleh semua peserta yang
terdaftar dalam penelitian ini. Persetujuan etis diterima dari Dewan
Peninjau Kelembagaan Universitas Hashemite, dan formulir
persetujuan ditandatangani oleh semua peserta dan kontrol sebelum
wawancara dan pengumpulan sampel.
BMI ditentukan dengan menggunakan tinggi dan berat badan (BMI = kg / m2
di mana kg adalah berat badan seseorang dalam kilogram dan m2
adalah tinggi badan mereka dalam meter kuadrat). Manifestasi klinis
seperti oligomenore, amenore, hirsutisme, jerawat, disfungsi ovulasi,
dan infertilitas didiagnosis oleh spesialis dan menurut kriteria
Rotterdam 2003.
Beberapa kriteria inklusi dan eksklusi digunakan dalam penelitian
ini. Kriteria inklusi untuk pasien PCOS termasuk kelompok usia (17-38),
tanpa komplikasi atau penyakit lain dan diidentifikasi melalui kriteria
Rotterdam 2003, dan dua dari tiga fitur: hiperandrogenisme klinis atau
biokimia, oligo-anovulasi, dan morfologi ovarium polikistik. Kriteria
eksklusi meliputi wanita dengan kelainan bawaan seperti hiperplasia
adrenal kongenital, neoplasma yang mensekresi androgen, kelainan
tiroid, obesitas, diabetes, hiperprolaktinemia, sindrom Cushing,
disfungsi tiroid, dan mereka yang menggunakan pil kontrasepsi oral
secara teratur selama 6 bulan terakhir.
Hirsutisme diklasifikasikan menurut skor Ferriman-Gallwey, yang
digunakan untuk mengevaluasi hirsutisme. Semua wanita PCOS memiliki
skor Ferriman-Gallwey 8 atau lebih, sementara semua kelompok kontrol
memiliki skor hirsutisme kurang dari 8 [19]. Jerawat diklasifikasikan oleh
Global Acne Grading System, dan semua wanita dengan PCOS memiliki skor
Global Acne Grading System dari skor sedang hingga parah [20].
Wanita kontrol sehat yang sesuai dengan usia dipilih dengan siklus
menstruasi normal dan tidak memiliki salah satu kriteria Rotterdam
2003. Betina sehat diperiksa sebagai bebas dari kista ovarium dengan
ultrasonografi.
Atoum / Alajlouni / Alzoughool
 Contoh darah
Lima mililiter darah dikumpulkan pada hari ketiga siklus menstruasi dan
dibagi sebagai berikut: 3 mL dalam tabung pemisah gel (Greiner Bio-One,
Solingen, Jerman), dibiarkan menggumpal selama 5-10 menit pada suhu
kamar, dan kemudian disentrifugasi pada 4,000 rpm selama 10 menit dan
kemudian disimpan pada deep freeze untuk pengujian LH dan FSH. Dua
mililiter dalam tabung EDTA digunakan untuk ekstraksi DNA.

Tes Hormon
Serum dikumpulkan untuk pemeriksaan LH dan FSH. Pengukuran
dilakukan dengan menggunakan penganalisis otomatis Roche cobas c
502 (Roche, Indianapolis, IN, USA) dalam kelompok konsultasi
MedLabs. cobas c 502 bekerja sesuai dengan prinsip
electrochemiluminescence immunoassay.
ARA. 1.Elektroforesis polimorfisme gen (rs2293275) produk
PCR pada PCOS pada gel 2%. Jalur 1: tangga. Jalur 2, 7:
Ekstraksi dan Kuantifikasi DNA genotipe AA (111 bp). Jalur 3, 5: genotipe AG (111 bp + 86 bp).
DNA diekstraksi dari darah EDTA menggunakan kit ekstraksi
Jalur 4, 6, 8: genotipe GG (86 bp + 25 bp).
DNA (QIAGEN, Hilden, Jerman) dan sesuai dengan instruksi pabrik.
Spektrofotometer NanoDrop (Thermo Fisher, Waltham, MA, USA)
digunakan untuk menilai kualitas dan kuantitas DNA, dan rasio
OD260/OD280 digunakan untuk mengkonfirmasi kemurnian (1,8– mampu, uji statistik yang sesuai diterapkan. Data kuantitatif
2,0). Sampel kemudian disimpan pada -20 ° C untuk analisis. dinyatakan sebagai mean ± SD. Variabel kategori dinyatakan sebagai
persentase. The Pearson2tes digunakan untuk memeriksa hubungan
antara variabel kualitatif dan variabel kategoris. Analisis regresi logistik
Reaksi Rantai Polimerase digunakan untuk mengevaluasi peluang (95% CI) untuk PCOS dan
Menggunakan PCR, wilayah 111-bp dariLHCGRgen variabel lainnya. Tes Shapiro-Wilk digunakan untuk membandingkan
diamplifikasi menggunakan primer komplementer ke wilayah variabel kontinu di antara kategori.Pnilai < 0,05 dianggap sebagai nilai
targetLH-CGRgen. DNA genom diamplifikasi menggunakan yang signifikan secara statistik.
forward primer 5-CCTCTTCTCTTTCAGA-3kandan membalikkan
primer 5-CATG-CAATACTTACAG TGTTTTGGTA-3.Ada mutagenesis Pemeta panas
terarah-situs dalam primer terbalik yang menggantikan nomor Korelasi antara genotipe dan data oligomenore, amenore,
basa 25 untuk memperkenalkan urutan yang dapat dikenali untuk hirsutisme, jerawat, infertilitas, LH, LH/FSH, dan BMI divisualisasikan
enzim restriksi. dalam bentuk peta panas melalui antarmuka grafis yang mudah
Campuran reaksi PCR dibuat dengan mencampurkan 25 L yang digunakan [21]. Warna putih menunjukkan asosiasi yang kuat, dan
terdiri dari 1,0 L primer maju (10 mol / L), 1,0 L primer balik (10 mol / L), warna hitam menunjukkan tidak ada asosiasi.
12,5 L GoTaq®Campuran Master Hijau (Go-Taq®Green Master Mix), 4 L
DNA template, dan 6,5 L air bebas nuklease. PCR dilakukan
menggunakan Bio-Rad iCycler menggunakan parameter berikut:
Hasil
denaturasi awal pada 95 ° C selama 5 menit, 30 siklus termasuk
denaturasi pada 95 ° C selama 1 menit, annealing pada 49 ° C selama
30 detik, ekstensi pada 72 ° C selama 45 detik, dan perpanjangan akhir LHCGRkeberadaan gen dikonfirmasi oleh deteksi produk PCR dari
pada 72 ° C selama 5 menit. pita 111-bp pada gel agarosa 2% yang diwarnai dengan pewarna
merah aman (Gbr. 1). Lima puluh lima pasien PCOS yang tidak terkait
Elektroforesis Gel Agarosa
dan lima puluh lima kontrol sehat yang terdaftar dalam penelitian ini.
Elektroforesis digunakan untuk memverifikasi migrasi DNA pada
Ada perbedaan yang signifikan dalam hirsutisme, jerawat, infertilitas,
gel agarosa dengan konsentrasi 2%. Agarosa dibuat dengan merebus
2 g agarosa dalam 100 mL buffer EDTA 1X Tris borat dan diwarnai dan BMI antara 2 kelompok ini (Tabel 1).
dengan 5 L pewarna merah aman. Produk PCR yang diperkuat dari Frekuensi polimorfisme gen (rs2293275) dari genotipe AA
LHCGRgen dikonfirmasi dengan deteksi pita 111-bp pada gel agarosa di antara pasien PCOS dan kontrol masing-masing adalah
2% yang diwarnai dengan pewarna merah aman. Migrasi agarosa
16,4% dan 18,2%, sedangkan frekuensi genotipe GG masing-
pada 80 V selama 60 menit. Sistem dokumentasi gel (sistem gambar
galian ringkas; Major Science, Saratoga, CA, USA) digunakan untuk
masing adalah 47,3% dan 41,8% (Tabel 2). Nilai HWE yang
visualisasi dan fotografi. diamati dan diharapkan ditunjukkan pada Tabel 3. Nilai2uji
digunakan untuk membandingkan genotipe yang diamati dan
Analisis statistik yang diharapkan dalam polimorfisme gen (rs2293275).
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS versi 16
Genotipe yang diamati berada dalam nilai HWE dan tidak
(SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Kesetimbangan Hardy-Weinberg
digunakan untuk menentukan kebugaran kelompok kontrol. Data
menyimpang dari nilai yang diharapkan (Tabel 3).
dianalisis menggunakan software statistik SPSS (SPSS Inc, Chicago, IL, Genotipe AG berbeda secara signifikan antara pasien
USA). Segera setelah data diperiksa ke keadaan normal untuk vari- PCOS dan kontrol (Pnilai 0,05). ATAU pada 95%

Polimorfisme Gen Reseptor Genomik Kesehatan Masyarakat 3

Hormon Luteinizing dan PCOS DOI: 10.1159 / 000521971
Tabel 1.Parameter demografi,
antropometrik, dan manifestasi klinis di grup PCOS Grup kontrol χ.2 Pnilai
antara PCOS dan kelompok kontrol (SEBUAH=55) (SEBUAH=55)

Oligomenore,Sebuah(%) 40 (73) 0
-
15 (27) 55 (100)

amenore,Sebuah(%) 10 (18) 0
-
45 (82) 55 (100)

Hirsutisme,Sebuah(%) 44 (80) 5 (9)

55.91 0,00001
11 (20) 50 (91)

Jerawat,Sebuah(%) 22 (40) 9 (16)

7,591 0,0058
33 (60) 46 (84)

infertilitas,Sebuah(%) 11 (20) 2 (4)

7.066 0,0078
44 (80) 53 (96)

LH 10,Sebuah(%) 28 (51) -
- -
LH 10,Sebuah(%) 27 (49) 55 (100)

LH / FSH 1,Sebuah(%) 37 (67) -

- -
LH / FSH 1.5,Sebuah(%) 18 (33) 55 (100)

BMI 25,Sebuah(%) 40 (73) 5 (9)

46.068 0,00001
BMI> 25,Sebuah(%) 15 (27) 50 (91)

Meja 2.Frekuensi polimorfisme gen rs2293275 yang berbeda di pasien dan kontrol PCOS, danPnilainya kurang dari 0,05
antara pasien PCOS dan kontrol (Tabel 5).
Hasil penelitian ini menunjukkan adanya hubungan
Genotip pasien PCOS Kontrol yang sehat
yang bermakna antara kadar LH dengan nilai LH/FSH
(SEBUAH=55) (SEBUAH=55)
antara genotipe AG dan GG,Pnilai 0,05 (Tabel 6). Peta
AA homozigot,Sebuah(%) AG 9 (16.4) 10 (18.2) panas dibuat di antara genotipe yang berbeda (GG, GA,
heterozigot,Sebuah(%) GG 20 (36.4) 22 (40) dan AA) untuk semua faktor risiko: oligomenore, amenore,
homozigot,Sebuah(%) 26 (47.3) 23 (41.8)
hirsutisme, jerawat, infertilitas, LH, LH / FSH, dan BMI.
Warna putih menunjukkan asosiasi kuat positif, dan warna
hitam menunjukkan asosiasi rendah, dan intensitas warna
Tabel 3.HWE untuk polimorfisme gen rs2293275 pada kelompok
merah di antaranya menunjukkan asosiasi menurut skala
kontrol
warna di sebelah kanan.
Genotip Nilai yang diamati Nilai yang diharapkan χ.2 Pnilai Gambar 2 menunjukkan hubungan peta panas antara
genotipe yang berbeda (rs2293275) (GG, GA, dan AA) di antara
AA 10 8.03 0,6465 0,7238 pasien sindrom ovarium polikistik dan faktor risiko lain seperti
AG 22 25.9
oligomenore, amenore, hirsutisme, jerawat, infertilitas, LH,
GG 23 21.0
LH / FSH (LHFBS), dan BMI. Warna terang putih dan merah
The2tes:2;Pnilai 0,05 dianggap signifikan secara statistik. muda menunjukkan asosiasi yang kuat, sedangkan warna
HWE, keseimbangan Hardy-Weinberg. gelap (hitam) menunjukkan asosiasi yang buruk. Hirsutisme,
oligomenore, dan BMI sangat terkait dengan genotipe GG di
antara pasien PCOS.
CI ditunjukkan pada Tabel 4. Tidak ada hubungan yang signifikan
antara pasien PCOS dan kontrol yang ditemukan dalam genotipe
atau alel lain. Diskusi
ItuTUji ini digunakan untuk mengetahui perbedaan
bermakna kadar LH dan LH/FSH antara rerata pasien PCOS adalah penyakit heterogen, dan faktor keturunannya
SOPK dan kontrol. Ada perbedaan yang signifikan merupakan penyebab penting untuk perkembangannya. Menentukan
antara rata-rata kadar LH dan LH/FSH antara gen terkait PCOS masih belum jelas. Banyak kandidat gen

4 Genomik Kesehatan Masyarakat Atoum / Alajlouni / Alzoughool

DOI: 10.1159 / 000521971
 Tabel 4.Hubungan antara polimorfisme gen rs22932775 dan PCOS

Genotip PCOS Kontrol CI (95%) rasio ganjil Pnilai

(Sebuah=55),Sebuah(%) (Sebuah=55),Sebuah(%)

AA (homozigot) 9 (16.40) 10 (18.2) - (Ref) -

AG (heterozigot) 20 (36.30) 22 (40) 0,4393–2,2204 0,9877 0,030
GG (mutan homozigot) 26 (47.30) 23 (41.8) 0,5399–1,753 0,7943 0,570
alel
SEBUAH 38 (34,50) 42 (38.2) - (Ref) -
G 72 (65.50) 68 (61.8) 0,4715–1,498 0,8405 0,589

Pnilai signifikan secara statistik padaP0,05.

Tabel 5.Tingkat LH dan nilai LH / FSH di

antara pasien PCOS dan kontrol Parameter pasien PCOS, Kontrol, Pnilai
rata-rata ± SD rata-rata ± SD

tingkat LH 8,36 ± 4,86 5,67 ± 2,51 0,0004

LH / FSH 1,46 ± 0,81 0,87 ± 0,30 <0,0001

Tabel 6.Perbedaan antara kadar LH

dan nilai LH / FSH antara pasien PCOS Parameter Kategori AA AG GG
dan genotipe kontrol
LH rata-rata ± SD PCOS 7.26 ± 2.81 9,02 ± 3,87 8.22 ± 4.11
Kontrol 5,53 ± 3,07 6.41 ± 2.43 5.02 ± 2.24

Pnilai 0.219 0,012 0,002

LH / FSH rata-rata ± SD PCOS 1,10 ± 0,41 1,64 ± 0,89 1,57 ± 0,56

Kontrol 0,81 ± 0,45 0,91 ± 0,30 ± 0,29

Pnilai 0,162 0,001 0,0001

Pnilai <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

terlibat dalam PCOS termasuk LH, FSH, dan LHCGR. LHCGR
mengkodekan protein transmembran yang sesuai dengan
keluarga reseptor berpasangan G-protein dan diekspresikan
dalam sel ovarium [14]. Asosiasi genetik polimorfisme LHCGR
dengan etiologi PCOS telah ditentukan sebelumnya [22]. Studi
ini mengevaluasi hubungan antara polimorfisme LHCGR
rs2293275 dan PCOS dalam studi kasus di antara wanita
Yordania. Ini menunjukkan bahwa oligomenore, hirsutisme,
jerawat, infertilitas, peningkatan kadar LH, peningkatan rasio
LH / FSH, dan peningkatan rata-rata BMI adalah umum di
antara pasien PCOS dibandingkan dengan kontrol (Tabel 1).
Penelitian ini menunjukkan bahwa pasien PCOS mengeluhkan
menstruasi yang tidak teratur. Oligomenore terlihat pada
66,7% pasien [23] dan dapat mencapai 73,8% [24].
Hiperandrogenisme, ciri khas PCOS, secara klinis
dimanifestasikan oleh hirsutisme dan jerawat.
drogenisme terjadi karena produksi androgen yang berlebihan;
selain itu, 58-82% wanita hiperandrogenik memiliki PCOS [25].
Studi ini mengungkapkan bahwa hirsutisme muncul di antara 44
(80%) kasus PCOS, dibandingkan dengan 5 (9%) pada kontrol (P
nilai 0,0001), sedangkan jerawat muncul di antara 22 (40%) kasus
PCOS dibandingkan dengan 9 (16%) pada kontrol. Prevalensi
hirsutisme pada PCOS berkisar antara 13% hingga 89% di antara
berbagai penelitian [26, 27].
PCOS mungkin menjadi penyebab utama infertilitas anovulasi;
penelitian ini menunjukkan bahwa 20% kasus PCOS tidak subur
dibandingkan dengan 4% di antara kontrol. Sebuah penelitian
sebelumnya [28] melaporkan bahwa infertilitas di antara wanita
PCOS adalah 72% dibandingkan dengan 16% di antara wanita
non-PCOS dan menunjukkan peningkatan infertilitas 15 kali lipat
di antara wanita PCOS. Prevalensi PCOS di antara wanita ovulasi
dengan infertilitas lebih tinggi daripada populasi normal.

Polimorfisme Gen Reseptor Genomik Kesehatan Masyarakat 5

Hormon Luteinizing dan PCOS DOI: 10.1159 / 000521971

ARA. 2.Peta panas dibuat di antara genotipe yang berbeda (GG, GA, dan AA) untuk oligomenore, amenore, hirsutisme,
jerawat, infertilitas, LH, LH / FSH, dan BMI.
tion, menunjukkan bahwa PCOS dapat menyebabkan subfertilitas
di antara wanita dengan menstruasi teratur karena
hiperandrogenemia. PCOS adalah penyebab paling umum dari
infertilitas anovulasi, dan hampir 90-95% wanita anovulasi yang
mencari pengobatan untuk infertilitas memiliki PCOS [29].
LH merangsang produksi androgen ovarium, sedangkan
insufisiensi produksi FSH mengganggu perkembangan folikel.
Ketidakseimbangan LH dan FSH menyebabkan proliferasi sel
teka ovarium, yang menyebabkan peningkatan
steroidogenesis dan hiperandrogenisme pada wanita PCOS.
Penelitian ini menunjukkan bahwa 51% wanita PCOS memiliki
LH 10, dan 33% memiliki LH / FSH 1,5. Pada wanita sehat, rasio
antara LH dan FSH biasanya sekitar satu. Di dalam
6 Genomik Kesehatan Masyarakat
DOI: 10.1159 / 000521971
Versi warna tersedia online
Wanita PCOS, rasio ini diubah, dan mungkin mencapai setinggi 2
atau 3 [30]. Saucedo de la Llata dkk. [31] menunjukkan bahwa
rasio LH / FSH adalah 1,25 ± 0,85 pada kelompok PCOS
dibandingkan dengan 0,71 ± 0,39 pada kontrol. Khaschenko dkk.
[24] melaporkan bahwa LH / FSH (1,6) versus 0,7 pada kelompok
kontrol.
Patogenesis pasti PCOS tidak diketahui, tetapi karakteristik
utamanya meliputi peningkatan sekresi hormon luteinizing. Pada
wanita dengan PCOS, GnRH diubah, menghasilkan peningkatan
aktivitas LH oleh kelenjar pituitari. Ini akan merangsang sel teka
dan mencegah pematangan folikel normal dan ovulasi. Ovarium
terlihat penuh dengan folikel dengan ovarium yang lebih besar.
Studi kami menunjukkan statistik
Atoum / Alajlouni / Alzoughool
perbedaan yang signifikan dalam tingkat LH antara pasien PCOS (8,36
± 4,86) dibandingkan dengan kelompok kontrol (5,67 ± 2,51). Syah dkk.
[32] menunjukkan tingkat LH PCOS yang tinggi (7,82 ± 6,11)
dibandingkan dengan kontrol (3,41 ± 0,70). Saucedo de la Llata dkk.
[31] pada tahun 2016 menunjukkan tingkat LH yang tinggi (6,36 ± 4,61)
di antara pasien PCOS dibandingkan dengan (4,34 ± 2,12) kontrol.
Berhentinya pertumbuhan folikel ovarium pada pasien PCOS
nonobese dikaitkan dengan peningkatan kadar LH. LH
mempromosikan pertumbuhan folikel selama transisi antral praantral
awal melalui peningkatan produksi androgen [33]. Stimulasi LH
merusak pertumbuhan folikel antral yang bergantung pada FSH
dengan menghancurkan ekspresi reseptor FSH dalam sel granulosa.
Dengan demikian, peningkatan LH kronis di antara pasien PCOS harus
dipikirkan untuk meningkatkan perawatan PCOS.
Peningkatan sintesis LH dibandingkan LH yang diubah FSH:
Rasio FSH adalah tipikal di antara pasien PCOS [34]. Tingkat
FSH yang tidak mencukupi berkaitan dengan tingkat LH
berkontribusi pada gangguan perkembangan folikel [35].
Pada pasien PCOS, terdapat ketidaksesuaian pada aksis
hipotalamus-hipofisis-ovarium, yang menyebabkan
peningkatan produksi gonadotropin. Hal ini meningkatkan
-subunit LH di atas -subunit produksi FSH. Stimulasi LH yang
meningkat menyebabkan hiperplasia sel dan akumulasi cairan
folikel, membentuk struktur seperti kista [36]. Peningkatan
ekspresi enzim fundamental oleh peningkatan jumlah folikel
di antara pasien PCOS bertanggung jawab atas jumlah
androgen yang berlebihan. Kadar LH serum dan rasio LH/FSH
mungkin lebih berguna daripada kadar hormon antimullerian
serum untuk menggambarkan status volume ovarium pada
wanita dengan PCOS [35]. Variasi tingkat LH dikaitkan dengan
disfungsi menstruasi dan infertilitas [35]. LH merangsang
produksi AMH yang menghentikan folikulogenesis dan
perkembangan PCOS [37]. Prevalensi LH dan LH / FSH yang
meningkat bervariasi dari 35% hingga 77% pada pasien PCOS
[38, 39]. Penelitian ini juga mengevaluasi kadar LH pada
pasien PCOS dan menemukan bahwa 51% pasien PCOS
mengalami peningkatan kadar LH.
Banyak SNP dalam gen LHCGR di antara pasien PCOS
tercatat (rs12470652, G935A, ins18LQ, dan rs2293275) [13,
17]. Robeva dkk. [13] pada tahun 2018 meneliti hubungan
LHR rs12470652 dan rs2293275 pada wanita PCOS Bulgaria
dan menemukan bahwa variasi rs2293275 memodulasi
karakteristik PCOS di antara pasien obesitas. Thathapudi
dkk. [17] pada tahun 2015 menunjukkan hubungan yang
signifikan antara genotipe LHCGR rs2293275 GG dengan
BMI dan rasio LH / FSH pada wanita PCOS India Selatan.
Sebaliknya, kurangnya hubungan antara polimorfisme
LHCGR dan PCOS telah dilaporkan sebelumnya [40]. Studi
kami menentukan polimorfisme LHCGR (rs2293275) di
antara 55 pasien PCOS dan 55 kontrol. SEBUAH
Polimorfisme Gen Reseptor
Hormon Luteinizing dan PCOS
perbedaan yang signifikan dalam distribusi genotipe
AG antara PCOS dan kontrol terlihat (Tabel 4).
Hasil penelitian ini menunjukkan hubungan kuat
polimorfisme LHCGR rs2293275 dengan LH tinggi dan dengan
rasio LH/FSH tinggi (Tabel 6). Polimorfisme LHCGR di antara
fenotipe AG mempengaruhi steroidogenesis dengan jalur
metabolisme dan transportasi steroid seks [22]. Konsentrasi
LH yang tinggi pada PCOS penting untuk diagnosis PCOS, dan
pemahaman genetik untuk polimorfisme yang berbeda dapat
berkontribusi pada pemahaman yang lebih baik tentang
patofisiologi PCOS. Oleh karena itu, polimorfisme LHCGR
dapat berguna sebagai penanda molekuler untuk deteksi dini
risiko tinggi PCOS.
Hasil kami menunjukkan bahwa frekuensi polimorfisme
rs2293275 berbeda antara genotipe AG di PCOS (36,3%)
dibandingkan dengan 40% di antara kontrol. Robeva dkk.
[13] melakukan penelitiannya pada populasi Bulgaria dan
membandingkan frekuensi rs2293275 antara pasien (GG:
21,7%, AG: 33,3%, AA: 45,0%) dan kontrol (GG: 12,5%, AG:
35,0%, AA: 52,5% ). Studi lain yang dilakukan di antara
penduduk Mesir menunjukkan bahwa genotipe AG sangat
terkait dengan PCOS (OR: 3.4, CI 95%: 2.19-5.24) [12].
Penelitian ini menunjukkan bahwa varian genotip
rs2293275 mempengaruhi kadar LH dan LH/FSH di antara
wanita PCOS; varian homozigot GG dan heterozigot AG telah
menunjukkan hubungan yang signifikan dengan LH (p =0,002,
0,012) dan hubungan yang signifikan dengan LH / FSH (p =
0,0001; 0,001), masing-masing. Thathapudi dkk. [17]
menunjukkan bahwa varian GG meningkatkan nilai LH (PCOS:
11,69 ± 6,3, kontrol: 6,64 ± 3) dan LH/FSH (PCOS: 2,5 ± 0,8,
kontrol: 1,3 ± 1,05) jika dibandingkan dengan varian AA yang
menunjukkan LH (PCOS: 9,9 ± 4,3, kontrol: 7,28 ± 4,8), LH/FSH
(PCOS: 2,38 ± 1,47, kontrol: 1,4 ± 0,9), dan AG LH (PCOS: 11,69
± 6,3, kontrol: 8,18 ± 5,4) genotipe.
Peta panas (Gbr. 2) merangkum hubungan antara genotipe
rs2293275 (GG, GA, dan AA) dan faktor risiko PCOS. GG
menunjukkan hubungan yang kuat dengan hirsutisme,
oligomenore, BMI, dan LH/FSH. Genotipe GG menunjukkan bahwa
hirsutisme dan oligomenore merupakan faktor risiko, sedangkan
hubungan yang rendah ditunjukkan antara faktor risiko ini dalam
varian AA yang ditunjukkan dengan warna putih terang.
Keterbatasan penelitian ini meliputi: pertama, ukuran
sampel yang relatif kecil; kedua, semua sampel dan kontrol
dilakukan dari satu rumah sakit (Zarqa / Jordan); dan ketiga,
penelitian ini tidak memasukkan paparan faktor lingkungan
yang mungkin berdampak pada terjadinya PCOS. Di seluruh
studi ini, upaya dilakukan untuk mempertahankan
standarisasi langkah-langkah pengumpulan data di seluruh
kelompok studi, yang menjamin keakuratan hasil.
Genomik Kesehatan Masyarakat 7
DOI: 10.1159 / 000521971
 Pendanaan: Studi ini didanai dari universitas / nomor Pernyataan Etika
proyek Hashemite; Studi pascasarjana 11/2017 dan praktikum
Semua prosedur yang melibatkan peserta manusia sesuai
dilakukan dan laboratorium penelitian Laboratorium medis /
dengan Deklarasi Helsinki 1964 dan standar etikanya. Persetujuan
Universitas Hashemite. etis diterima dari Dewan Peninjau Kelembagaan Universitas
Hashemite (11/2017), dan formulir persetujuan ditandatangani
oleh semua peserta dan kontrol sebelum wawancara dan
Kesimpulan pengumpulan sampel.

Studi ini menunjukkan untuk pertama kalinya

Pernyataan Benturan Kepentingan
potensi pengaruh rs2293275 LHCGR pada wanita
PCOS dari populasi Yordania. Varian genetik AG dan Tidak ada konflik kepentingan antara penulis.
GG dapat memodulasi dan meningkatkan tingkat LH
dan rasio LH / FSH di antara wanita PCOS.
Polimorfisme GG rs2293275 PCOS betina Sumber Pendanaan
menunjukkan peningkatan frekuensi hirsutisme,
oligomenore, BMI, dan LH/FSH, sedangkan genotipe Pendanaan diperoleh dari Universitas Hashemite / Dekan
AG menunjukkan peningkatan frekuensi hirsutisme penelitian, dana No. 11/2017.
dan oligomenore. Efek polimorfisme rs2293275
mungkin spesifik untuk populasi etnis melalui
interaksinya dengan faktor klinis dan lingkungan. Kontribusi Penulis
Hasil penelitian ini dapat memberikan platform yang
Manar Fayiz Atoum: perancangan proposal, analisis, interpretasi
dapat diimplementasikan dan membantu dalam data, dan penulisan draft utama. Mai Mahamad Alajlouni: eksperimen
diagnosis PCOS medis. Ini mungkin menyoroti nilai lab, pengumpulan data, dan partisipasi dalam penulisan draft utama.
menggabungkan oligomenore, amenore, hirsutisme, Foad Alzoughool: partisipasi dalam penulisan draft, analisis data, dan
jerawat, infertilitas, LH, LH / FSH, praktikum.

ucapan terima kasih Pernyataan Ketersediaan Data

Kami mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Ny. Efat Naqrash atas nasihat dan
Data yang mendukung temuan penelitian ini tersedia
dukungannya yang berharga.
atas permintaan dari penulis terkait (M. Atoum).

Referensi
1 Azziz R, Adashi EY, Stein, Leventhal. Gelas bir
dan Leventhal: 80 tahun kemudian.Am J Obstet
Ginekolog. 2016; 214 (2): 247–11.
2 Bednarska S, Siejka A. Patogenesis dan
pengobatan sindrom ovarium polikistik: apa
yang baru?Adv Clin Exp Med. 2017; 26 (2):
359–67.
3 Woolcock JG, Critchley HO, Munro MG,
Saudara MS, Fraser IS. Tinjauan kebingungan
dalam terminologi dan definisi saat ini dan
sejarah untuk gangguan perdarahan menstruasi.
steril subur. 2008; 90 (6): 2269–80.
4 BarberTM, McCarthy MI, Wass JA, Franks S.
Obesitas dan sindrom ovarium polikistik.Klin
Endokrinol. 2006; 65 (2): 137–45.
5 Dewailly D, Andersen CY, Balen A, Broek-
mans F, Dilaver N, Fanchin R, dkk. Fisiologi
dan utilitas klinis hormon anti-mullerian pada
wanita.Pembaruan Hum Reprod. 2014; 20 (3):
370–85.
6 Dapas M, Lin FtJ, Nadkarni GN, Sisk R,
Legro RS, Urbanek M, dkk. Subtipe yang berbeda
dari sindrom ovarium polikistik dengan asosiasi
genetik baru: analisis pengelompokan fenotipik
tanpa pengawasan.PLoS Med. 2020; 17 (6):
e1003132.
7 Lizneva D, Suturina L, Walker W, Brakta S,
Gavrilova-Jordan L, Azziz R. Kriteria,
prevalensi, dan fenotipe sindrom ovarium
polikistik.steril subur. 2016; 106 (1): 6–15. 8
Riccetti L, Yvinec R, Klett D, Gallay N, Com-
barnous Y, Reiter E, dkk. Hormon luteinizing
manusia dan chorionic gonadotropin
menampilkan agonis bias pada reseptor LH
dan LH / CG.Rep Sci. 2017; 7 (1): 940.
9 Wook Choi D, Yong Choi C. HIPK2 dimodifikasi
kode kation untuk kematian dan kelangsungan hidup sel.
Sel Mol Oncol. 2014; 1 (2): e955999.
10 Mutharasan P, Galdones E, Peñalver Bernabé
B, Garcia OA, Jafari N, Shea LD, dkk. Bukti
untuk lokus kerentanan sindrom ovarium
polikistik kromosom 2p16.3 pada wanita
keturunan Eropa yang terkena.J Clin
Endokrinol Metabo. 2013; 98 (1): E185–90.
11 Dufau ML, Tsai-Morris CH, Hu ZZ, Buczko
E. Struktur dan regulasi gen reseptor
hormon luteinizing.J Steroid Biochem Mol
Biol. 1995; 53 (1–6): 283–91.
12 El-Shal AS, Zidan HE, Rashad NM, Abdelaziz
AM, Harira MM. Hubungan antara gen yang
mengkode komponen jalur reseptor hormon
leutinizing / luteinizing hormone-
choriogonadotrophin dan sindrom ovarium
polikistik pada wanita Mesir.Kehidupan
IUBMB. 2016; 68 (1): 23–36.
13 Robeva R, Andonova S, Tomova A, Kumanov
P, Savov A. polimorfisme reseptor LHCG pada
pasien PCOS.Biotechnol Peralatan Biotechnol.
2018; 32 (2): 427–32.

8 Genomik Kesehatan Masyarakat Atoum / Alajlouni / Alzoughool

DOI: 10.1159 / 000521971
14 Ha L, Shi Y, Zhao J, Li T, Chen ZJ. Asosiasi
Studi antara sindrom ovarium polikistik
dan polimorfisme gen kerentanan pada
Wanita Cina Hui.PLoS Satu. 2015; 10 (5):
e0126505.
15 Capalbo A, Sagnella F, Apa R, Fulghesu AM,
Lanzone A, Morciano A, dkk. Varian 312N dari
luteinizing hormone / choriogonadotropin
receptor gene (LHCGR) memberikan
peningkatan hingga 2 · 7 kali lipat peningkatan
risiko sindrom ovarium polikistik pada populasi
Sardinia.Klin Endokrinol. 2012; 77 (1): 113–9.
16 Bassiouny YA, Rabie WA, Hassan AA, Dar-
berharap RK. Asosiasi polimorfisme gen
reseptor luteinizing hormone /
choriogonadotropin dengan sindrom
ovarium polikistik.Ginekol Endokrinol.
2014; 30 (6): 428– 30.
17 Thathapudi S, Kodati V, Erukkambattu J, Ad-
depally U, Qurratulain H. Asosiasi polimorfisme
gen reseptor hormon luteinizing chorionic
gonadotropin (rs2293275) dengan sindrom
ovarium polikistik.Uji Genet Mol Biomarker.
2015; 19 (3): 128–32.
18 Rull K, Grigorova M, Ehrenberg A, Vaas P, Se-
kavin A, Nõmmemees D, dkk. FSHB -211 G> T
adalah modulator genetik utama fisiologi dan
kesehatan reproduksi pada wanita usia
subur.Hum Reprod. 2018; 33 (5): 954–66. 19
Lumezi BG, Berisha VL, Pupovci HL, Goçi A,
Haji AB. Grading hirsutisme berdasarkan
sistem penilaian Ferriman-Gallwey pada
wanita Kosovar.Alergol Dermatol
Pascaepilepsi. 2018; 35 (6): 631–5.
20 Alsulaimani H, Kokandi A, Khawandanh S,
Hamad R. Keparahan akne vulgaris:
perbandingan dua metode penilaian.Clin
Cosmet Investig Dermatol. 2020; 13: 711–6.
21 Tersedia dari: https: //www.hotjar.com/
situs-heatmap-alat.
22 Deswal R, Nanda S, Dang AS. Asosiasi dari
hormon luteinizing dan polimorfisme gen
reseptor LH dengan kerentanan sindrom
ovarium polikistik.Syst Biol Reprod Med.
2019; 65 (5): 400–8.
Polimorfisme Gen Reseptor
Hormon Luteinizing dan PCOS
23 Ramanand SJ, Ghongane BB, Ramanand JB,
Patwardhan MH, Ghanghas RR, Jain SS.
Karakteristik klinis sindrom ovarium polikistik
pada wanita India.Metabo Endokrinol J India.
2013; 17 (1): 138–45.
24 Khashchenko E, Uvarova E, Vysokikh M,
Ivanets T, Krechetova L, Tarasova N, dkk.
Tingkat hormonal yang relevan dan fitur
diagnostik sindrom ovarium polikistik pada
remaja.J Clin Med. 2020; 9 (6): 1831.
25 Pinola P, Puukka K, Piltonen TT, Puurunen J,
Vanky E, Sundström-Poromaa I, dkk. Wanita
normo dan hiperandrogenik dengan sindrom
ovarium polikistik menunjukkan profil metabolik
yang merugikan sepanjang hidup.steril subur.
2017; 107 (3): 788–95.
26 Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabu-
lut E, Yildiz BO. Prevalensi dan fitur
fenotipik sindrom ovarium polikistik:
tinjauan sistematis dan meta-analisis.Hum
Reprod. 2016; 31 (12): 2841–55.
27 Saxena P, Prakash A, Nigam A, Mishra A.
Sindrom ovarium polikistik: apakah obesitas itu sine
qua non? Penilaian klinis, hormonal, dan metabolik
dalam kaitannya dengan indeks massa tubuh.
Metabo Endokrinol J India. 2012; 16 (6): 996–9. 28
Joham AE, Teede HJ, Ranasinha S, Zoungas
S, Boyle J. Prevalensi infertilitas dan penggunaan
pengobatan kesuburan pada wanita dengan sindrom
ovarium polikistik: data dari studi kohort berbasis
komunitas yang besar.J Kesehatan Wanita. 2015; 24
(4): 299–307.
29 Teede H, Deeks A, Moran L. Ovarium polikistik
sindrom: kondisi kompleks dengan manifestasi
psikologis, reproduksi, dan metabolisme yang
berdampak pada kesehatan sepanjang umur.
BMC Med. 2010; 8:41.
30 Scott JR.Obstetri dan Ginekologi Danforth
gy. Philadelphia: Lippincott williams &
wilkins; 2003.
31 Saucedo de la Llata E, Moraga-Sánchez MR,
Romeu-Sarrió A, Carmona-Ruiz IO. Rasio LH-FSH
dan sindrom ovarium polikistik: tes yang
terlupakan?Ginecol Obstet Mex. 2016; 84 (2): 84–
94.
Genomik Kesehatan Masyarakat
DOI: 10.1159 / 000521971
32 Shah AK, Sarin M, Karunanand B, Mohapatra
S, Bhat SA. Hubungan status hormonal
dengan parameter antropometrik &
biokimiawi pada wanita dengan sindrom
ovarium polikistik.Hipertensi. 2017; 3 (4): 5.
33 Dumesic DA, Abbott DH. Implikasi dari
sindrom ovarium polikistik pada perkembangan
oosit.Semin Reprod Med. 2008; 26 (1): 53– 61.
34 Le MT, Le VNS, Le DD, Nguyen VQH, Chen
C, Cao NT. Eksplorasi peran hormon
antimullerian dan rasio LH / FSH dalam
diagnosis sindrom ovarium polikistik.Klin
Endokrinol. 2019; 90 (4): 579–85.
35 Malini NA, Roy George K. Evaluasi perbedaan
rentang yang berbeda dari rasio LH: FSH pada
sindrom ovarium polikistik (PCOS): studi kasus
kontrol berbasis klinis.Gen Comp Endokrinol. 2018;
260: 51–7.
36 Ashraf S, Nabi M, Rasool SA, Rasyid F, Amin
S. Hiperandrogenisme pada sindrom ovarium
polikistik dan peran varian gen CYP: tinjauan.
Mesir J Med Hum Genet. 2019; 20 (1): 25.
37 Pellatt L, Hanna L, Brincat M, Galea R, Brain
H, Whitehead S, dkk. Produksi sel granulosa
dari hormon anti-mullerian meningkat pada
ovarium polikistik.J Clin Endokrinol Metabo.
2007; 92 (1): 240–5.
38 Kadhim MS. Konsentrasi ghrelin, LH dan FSH serum
konsentrasi selama siklus menstruasi pada
wanita PCOS nonobese dibandingkan dengan
wanita sehat.Biomed Pharmacol J. 2017; 10 (4):
2045.
39 Lal L, Bharti A, Perween A. Untuk mempelajari status
atau LH: Rasio FSH pada pasien obesitas dan
non-obesitas dari sindrom ovarium polikistik.
IOSR. 2017; 16 (01): 20–3.
40 Valkenburg O, Uiterlinden A, Piersma D,
Hofman A, Themmen A, De Jong F, dkk.
Polimorfisme genetik GnRH dan reseptor
hormon gonadotropik mempengaruhi
fenotipe sindrom ovarium polikistik.Hum
Reprod. 2009; 24 (8): 2014–22.
9