PENGANTAR

Pharmacovigilance atau tujuan pengawasan pasca pemasaran untuk mengidentifikasi dan

mengukur risiko yang terkait dengan penggunaan obat-obatan, sehingga berkontribusi untuk
lebih memahami karakteristik yang paling penting dari obat yang merugikan reaksi (ADR)
dan mekanisme patogen terlibat. Memang, ADR mewakili gejala klinis yang umum masalah
dan dapat bertanggung jawab untuk peningkatan jumlah dan/atau durasi rawat inap. Interaksi
obat-obat (DDI) adalah salah satu penyebab paling umum dari ADR dan kami melaporkan
bahwa Manifestasi ini sering terjadi pada orang tua karena ke politerapi. Faktanya, politerapi
meningkatkan kompleksitas manajemen terapeutik dan dengan demikian risiko interaksi obat
yang relevan secara klinis, yang dapat menginduksi perkembangan ADR, dan keduanya
mengurangi, atau meningkatkan kemanjuran klinis. Politerapi dapat menentukan "kaskade
peresepan", yang terjadi ketika ADR disalahpahami dan obat baru yang berpotensi tidak perlu
diberikan; oleh karena itu pasien berisiko mengalami ADR lebih lanjut. DDI dapat
diklasifikasikan menjadi dua kelompok utama:
• Farmakokinetik: Melibatkan penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi, semuanya
terkait dengan kegagalan pengobatan atau toksisitas;
• Farmakodinamik: dapat dibagi menjadi: tiga subkelompok:
(1) efek langsung pada reseptor fungsi,
(2) gangguan biologis atau proses kontrol fisiologis dan
(3) aditif/ efek farmakologis yang berlawanan.
Dalam ulasan ini, kami menggambarkan mekanisme DDI farmakokinetik memfokuskan
minat pada implikasi klinis, mengatasi perhatian pembaca untuk interaksi farmasi dengan
produk asli dan lainnya ulasan artikel.

METODE
Medline, PubMed, Embase, perpustakaan Cochrane, dan Daftar referensi dicari untuk artikel
yang diterbitkan sampai dengan 30 Juni 2012, dengan menggunakan kata-kata “ADR”, “drug
interaksi," "politerapi," "lansia."

DDI farmakokinetik
Interaksi farmakokinetik sering dipertimbangkan pada dasar pengetahuan masing-masing
obat dan diidentifikasi dengan mengontrol manifestasi klinis pasien sebagai serta perubahan
konsentrasi obat serum. Sebagai di atas dilaporkan, mereka melibatkan semua proses dari
penyerapan hingga ekskresi yang sekarang akan dijelaskan.

Penyerapan
Gastro intestinal absorbsi
Kompleksitas saluran gastro-intestinal, dan efeknya dari beberapa obat dengan aktivitas
fungsional pada pencernaan sistem, mewakili kondisi yang menguntungkan untuk munculnya
dari DDI yang dapat mengubah bioavailabilitas obat. Beberapa faktor dapat mempengaruhi
penyerapan obat: melalui mukosa gastrointestinal. Faktor pertama adalah perubahan pH
lambung. Sebagian besar obat oral diberikan membutuhkan, untuk dilarutkan dan diserap, pH
lambung antara 2,5 dan 3. Oleh karena itu, obat-obatan mampu meningkatkan pH lambung
(yaitu, antasida, antikolinergik, proton) penghambat pompa [PPI] atau antagonis H2) dapat
mengubah kinetika obat lain yang diberikan bersama. Bahkan, antagonis H2 (misalnya,
ranitidine), antasida (misalnya, aluminium hidroksida dan natrium) bikarbonat) dan PPI
(misalnya, omeprazole, esomeprazole, pantoprazole) yang meningkatkan pH lambung
menyebabkan penurunan dalam bioavailabilitas cefpodoxime, tetapi di sisi lain, memfasilitasi
penyerapan beta-blocker dan tolbutamid. Selain itu, agen antijamur (misalnya, ketoconazole
atau itrakonazol), membutuhkan lingkungan asam untuk menjadi dibubarkan dengan benar,
oleh karena itu, pemberian bersama mereka dengan obat yang dapat meningkatkan pH
lambung, dapat menyebabkan penurunan baik dalam pembubaran dan penyerapan obat
antijamur. Oleh karena itu, antasida atau antikolinergik, atau PPI mungkin diberikan minimal
2 jam setelah pemberian agen antijamur.[15] Demikian pula pemberian obat mampu
meningkatkan pH lambung (lihat di atas) dengan ampisilin, atazanavir, clopidogrel,
diazepam, metotreksat, vitamin B12, paroxetine dan raltegravir tidak dianjurkan. Sebaliknya,
konsumsi obat yang menyebabkan penurunan pH lambung (misalnya, pentagastrin), mungkin
memiliki efek sebaliknya. Perlu dicatat bahwa keparahan DDI disebabkan oleh perubahan pH
lambung terutama tergantung pada farmakodinamik karakteristik obat yang terlibat, dalam
hal sempit jangkauan terapeutik. Faktor lain yang mengubah penyerapan obat adalah
pembentukan kompleks. Pada kasus ini, tetrasiklin (misalnya, doksisiklin atau minosiklin)
dalam saluran pencernaan dapat bergabung dengan ion logam (misalnya, kalsium,
magnesium, aluminium, besi) untuk membentuk kompleks dengan buruk terserap. Akibatnya
obat-obatan tertentu (misalnya, antasida, preparat yang mengandung garam magnesium,
aluminium dan persiapan kalsium yang mengandung zat besi) dapat secara signifikan
mengurangi penyerapan tetrasiklin.[16] Secara analog, antasida mengurangi penyerapan
fluoroquinolones (misalnya, ciprofloxacin), penisilamin dan tetrasiklin, karena ion logam
membentuk kompleks dengan obat. Dalam kesepakatan, diamati bahwa antasida dan
fluorokuinolon harus diberikan setidaknya terpisah 2 jam atau lebih.[17,18] Cholestyramine
dan colestipol mengikat asam empedu dan mencegah penyerapannya di saluran pencernaan,
[19] tetapi mereka juga dapat mengikat obat lain, terutama obat asam (misalnya, warfarin,
asetil asam salisilat, sulfonamid, fenitoin, dan furosemide). Oleh karena itu, interval antara
pemberian cholestyramine atau colestipol dan obat lain mungkin sebagai selama mungkin
(sebaiknya 4 jam).[20] Gangguan motilitas merupakan faktor ketiga yang terlibat dalam DDI
absorpsi. Obat yang mampu meningkatkan lambung transit (misalnya, metoklopramid,
cisapride atau katarsis) dapat mengurangi waktu kontak antara obat dan daerah absorpsi
mukosa menginduksi penurunan penyerapan obat (misalnya, pelepasan terkontrol) preparat
atau obat yang dilindungi entero).[21] Misalnya, metoklopramid, dapat mempercepat
lambung pengosongan, sehingga mengurangi penyerapan digoksin dan teofilin sedangkan
dapat mempercepat penyerapan alkohol, asam asetilsalisilat, asetaminofen, tetrasiklin dan
levo-dopa.[22] Akhirnya, zat besi dapat menghambat penyerapan levodopa dan metildopa.
Modulasi P-glikoprotein (P-gp) intestinal
P-gp atau gp-120 untuk berat molekulnya, adalah transmembran protein yang dikodekan oleh
resistensi multi-obat manusia gen-1 milik adenosin trifosfat-mengikat superfamili kaset
(ABC), bersama dengan 41 . lainnya anggotanya dikelompokkan dalam 7 famili (A sampai
G).[23] Dilokalkan di hati, pankreas, ginjal, usus kecil dan besar, adrenal korteks, testis dan
leukosit, P-gp memainkan peran protektif mempengaruhi difusi obat trans membran sehingga
mengurangi penyerapannya atau meningkatkan ekskresinya atau membatasi distribusi
jaringan mereka (yaitu, saraf pusat). sistem, jaringan janin dan gonad).[24] P-gp mengatur
penyerapan obat di usus (ada pada permukaan luminal enterosit) dan mempromosikan
ekskresi (ada di sisi tubulus epitel) ginjal dan sisi bilier hepatosit). Oleh karena itu, pemberian
obat yang dapat merangsang untuk menghambat aktivitas P-gp, dapat menginduksi
perkembangan DDI. Penghambatan P-gp dapat secara signifikan meningkatkan
bioavailabilitas obat yang diserap dengan buruk.
Di antara interaksi yang dipelajari pada saat ini ulasan, perlu disebutkan efek terfenadine
pada pengangkutan doxorobucin serta efeknya klorpromazin dan progesteron pada
transportasi siklosporin.[26] DDI pada P-gp dapat menginduksi a efek klinis di hadapan obat-
obatan dengan terapi yang rendah indeks (misalnya, digoksin, teofilin, obat antikanker) ketika
diberikan bersama dengan makrolida (misalnya, eritromisin, roxithromycin, clarithromycin),
PPI (misalnya, omeprazole atau esomeprazole) atau obat antiaritmia (misalnya, dronaderon,
amiodaron, verapamil atau diltiazem). Banyak obat (tetapi tidak semua) yang diangkut oleh
P-gp juga dimetabolisme oleh isoform sitokrom P450 (CYP). 3A4 (misalnya, siklosporin,
obat antiepilepsi, antidepresan, fluoroquinolones, quinidine dan ranitidine), yang dapat
mengacaukan interpretasi interaksi. Oleh karena itu, pemberian bersama obat-obatan ini
dengan diketahui inhibitor P-gp di atas dijelaskan menghasilkan secara klinis DDI yang jelas.
Baru-baru ini, telah dijelaskan bahwa aripiprazole dan metabolit aktif, dehydroaripiprazole,
tetapi tidak ada risperidone, paliperidone, olanzapine dan ziprasidone adalah P-gp . yang kuat
inhibitor, in vitro, sementara in vivo pemberiannya adalah tidak mungkin menginduksi DDI
pada penghalang darah-otak, tetapi kemungkinan DDI di usus tidak dapat diabaikan. Namun,
penting untuk digarisbawahi bahwa DDI dapat juga digunakan dalam manajemen klinis.
Bahkan, Shi et al. [27] didokumentasikan bahwa sildenafil menghambat fungsi transporter
dari P-gp, menyarankan strategi yang mungkin untuk meningkatkan distribusi dan potensi
aktivitas obat antikanker.

DISTRIBUSI
Biasanya, obat diangkut melalui ikatan protein plasma dan jaringan. Dari sekian banyak
protein plasma berinteraksi dengan obat-obatan, yang paling penting adalah albumin, 1
glikoprotein asam, dan lipoprotein. Obat asam adalah biasanya terikat lebih luas pada
albumin, sedangkan basa obat biasanya terikat lebih luas ke 1 -asam glikoprotein, lipoprotein,
atau keduanya. Hanya obat yang tidak terikat tersedia untuk difusi pasif ke ekstravaskular
atau jaringan situs dan biasanya menentukan konsentrasi obat pada situs aktif dan dengan
demikian kemanjurannya. Albumin mewakili protein yang paling menonjol dalam plasma,
disintesis dalam hati dan didistribusikan dalam plasma dan ekstraseluler cairan kulit, otot dan
berbagai jaringan. cairan usus konsentrasi albumin adalah sekitar 60% dari yang dalam
plasma. Karena albumin memiliki lima situs pengikatan (yaitu, untuk warfarin,
benzodiazepin, digoksin, bilirubin, dan tomoksifen), ciri utama adalah situs I dan II.[28] Situs
I, juga dikenal sebagai situs pengikatan warfarin, terbentuk oleh saku di subdomain IIA,[29]
sementara situs II terletak di subdomain IIIA dikenal sebagai ikatan benzodiazepin lokasi.
Ibuprofen dan diazepam adalah probe obat selektif untuk situs II.[29-31] [Tabel 1] Saat
molekul bebas berinteraksi dengan molekulnya target dan dimetabolisme, molekul lain
masuk solusi untuk mencapai lokasi tindakan. derajat plasma pengikatan protein, dinyatakan
dengan rasio obat terikat konsentrasi/konsentrasi obat bebas, sangat bervariasi di antara obat-
obatan, mungkin mencapai nilai yang sangat tinggi, terutama bila lebih besar dari 0,9, jika
tidak dianggap rendah (<0,2). Obat yang memiliki kadar protein plasma yang tinggi mengikat
berpotensi lebih mungkin untuk digantikan oleh obat dengan afinitas yang lebih besar untuk
situs pengikatan yang sama. Dari sudut pandang klinis belaka, perpindahan itu bisa menjadi
terkait dengan gejala, efek samping atau toksisitas ketika obat yang dipindahkan memiliki
tingkat ikatan yang lebih tinggi dengan plasma protein (>90%), pengurangan volume
distribusi, penyempitan indeks terapeutik, dan ditandai dengan onset yang lebih cepat
efeknya Perpindahan farmakologis yang khas dapat diamati ketika warfarin dan diklofenak
diberikan bersama. Warfarin dan diklofenak memiliki afinitas yang sama terhadap albumin,
oleh karena itu pemberian diklofenak kepada pasien yang dirawat secara kronis dengan
warfarin menghasilkan perpindahan yang terakhir dari situs mengikat. Peningkatan
konsentrasi plasma bebas warfarin menyebabkan perkembangan hemoragik yang serius
reaksi.